Kritische Gesichtspunkte zu Umbrella Protokollen und Adaptiven Designs aus der Sicht der Genehmigungsbehörde

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1 Kritische Gesichtspunkte zu Umbrella Protokollen und Adaptiven Designs aus der Sicht der Genehmigungsbehörde Heiko Preußer, BfArM Sachgebietsleiter Klinik Fachgebiet Klinische Prüfung

2 Historischer Überblick Erste Einreichungen integrierter Protokolle ca (± 1 Jahr) Bestehend aus mehreren Studienteilen mit unterschiedlichen Fragestellungen Der Einreichung als getrennte Studien würde regulatorisch und/oder wissenschaftlich nichts entgegenstehen Kein Beurteilungsstandard vorhanden Führte regelmäßig zu Einwänden

3 Einwand: Die eingereichte Studie besteht aus zwei Teilstudien mit unterschiedlichen primären und sekundären Zielen. Wir betrachten Phase 1 und Phase 2 als zwei getrennte Studien. Die Einreichung in der vorliegenden Form umgeht die Risikobewertung im Anschluss an die Dosiseskalation durch die Bundesoberbehörde und die zuständige Ethikkommission.

4 Gesetzliche Grundlage (AMG) 40 Allgemeine Voraussetzungen der klinischen Prüfung (1) Die klinische Prüfung eines Arzneimittels darf bei Menschen nur durchgeführt werden, wenn und solange 2. die vorhersehbaren Risiken und Nachteile gegenüber dem Nutzen für die Person, bei der sie durchgeführt werden soll (betroffene Person), und der voraussichtlichen Bedeutung des Arzneimittels für die Heilkunde ärztlich vertretbar sind

5 Konsequenzen Nutzen-Risiko-Bewertung ist nicht für die gesamte Studie möglich Es existieren keine speziellen Regularien für integrierte Protokolle/adaptive Designs (keine Teilgenehmigung ) Bei strenger Auslegung von 40 AMG müssten integrierte Protokolle meistens/häufig versagt werden Wie können die bestehenden Gesetze/regulatorischen Bestimmungen für die Genehmigung integrierter Protokolle genutzt werden?

6 Abgrenzungen Die Grenze zwischen normalen und integrierten Protokollen ist unscharf Ebenso ist der Übergang vom akzeptablen Studiendesign zum inakzeptablen fließend

7 Abgrenzungen Die Studiendesigns integrierter Protokolle bewegen sich in einem weiten Spektrum mit unscharfen Grenzen Auch die regulatorischen Entscheidungen müssen ein weites Spektrum von Möglichkeiten abdecken können Die regulatorische Entscheidung muss immer eine sorgfältig abgewogene, an das konkrete Studiendesign und bereits vorhandene Daten angepasste Einzelfallentscheidung sein Integriertes Protokoll bei einer Substanz in fortgeschrittener klinischer Entwicklung. Teil 1 generiert relevante klinische Daten für Teil 2. FIH single dose + multiple dose. Teil 1 generiert erstmalig klinische Daten.

8 Beispiel für Grenzbereich: Dosiseskalation, multiple dose Klassisches 6+2 Design MTD wurde erreicht, höchste Kohorte soll weitere Probanden rekrutieren, um die Sicherheit der ermittelten Dosis zu untermauern Wird die Studie durch den Unterschied in der letzten Kohorte zum integrierten Protokoll?

9 Wann beginnt das integrierte Protokoll? Änderung von: Probandenanzahl? Behandlungsdauer? Zusätzliche Untersuchungen? Neue Fragestellungen? proof of concept? PD, Einschluss von Patienten Wechsel der Phase

10 Grenze überschritten? FIH single dose im Gesunden, multiple Dose im Gesunden, SD Patient, MD Patient Keine angemessene Beurteilung der späteren Studienteile zum Zeitpunkt der Einreichung möglich. Paralleler Einschluss von Probanden und Patienten Fehlende klinische Daten, die den Patienteneinschluss rechtfertigen würden Zu früher Beginn der multiple Dose, intermittierende Kohorten Keine ausreichenden Sicherheitsabstände zwischen SD und MD Kohorten Zwei Studien mit konfirmatorischer Fragestellung in einem Protokoll

11 Entscheidungsspektrum der BOB: Genehmigung Zwischenbericht an bestimmten decision points (z.b. nach jeder Kohorte, nach Erreichen der MTD) Sicherheitsbericht nach 13 (6) GCP-V Genehmigungspflichtige Änderungsanzeige nach dem ersten Studienteil, z.b. zur Festlegung der Startdosis in Phase 2 Modifikationen des Studiendesigns, z.b. Ausschluss einzelner Studienarme/-teile Versagung

12 Schlussfolgerungen: Integrierte Protokolle/adaptive Designs stellen hohe Anforderungen an die regulatorische und wissenschaftliche Bewertung Ziel der Bundesoberbehörde ist die Genehmigung klinischer Prüfungen in Deutschland (keine Versagungsbehörde ) Dabei müssen die Vorgaben von AMG und GCP-V, sowie die Grundsätze der guten klinischen Praxis jederzeit eingehalten werden

13 Schlussfolgerungen: Interessen von Sponsor und BOB stehen zum Teil im Widerspruch Sponsor: Hohe Flexibilität, schnelle Entscheidungen BOB: Klare, präzise Vorgaben im Protokoll Gewährleistung unabhängiger Kontrolle Flexibilität <> Präzision Je präziser die Entscheidungsalgorithmen ( decision points ), desto unwahrscheinlicher sind Einwände/Auflagen Die Durchführung von Umbrella-Studien/integrierten Protokollen ist grundsätzlich unter Ausnutzung des regulatorischen Handlungsspielraums möglich

14 Trends, Beobachtungen, offene Fragen Integrierte Protokolle nehmen an Häufigkeit zu Schwerpunkt bleibt die sehr frühe klinische Entwicklung (SD, MD in Probanden) Sponsoren zeigen eine deutliche Tendenz zu immer mehr, immer früher, immer schneller Komplexität der Fragestellungen steigt ( personalized medicine ) Studien sollen erst durch Amendments zum integrierten Protokoll gemacht werden (Teil 2 wird nach Genehmigung nachgeliefert)

15 Trends, Beobachtungen, offene Fragen Sind integrierte Protokolle/adaptive Designs wissenschaftlich sinnvoll? Erhöht die steigende Komplexität die Fehlerhäufigkeit (protocol deviation)? Sicherheit? Häufigkeit von Amendments? Häufigkeit von Studienabbrüchen? Lassen sich Zeit und Geld sparen? Verkürzte Genehmigungszeiten bei BOB und EK? Verkürzung firmeninterner Genehmigungsprozesse? Reduzierte Flexibilität?

16 Alternative Einreichung klinischer Prüfungen im Rahmen eines Entwicklungsprogramms 9 GCP-Verordnung (3) Betrifft der Antrag eine klinische Prüfung der Phase I, die als Teil eines mehrere klinische Prüfungen umfassenden Entwicklungsprogramms auf einer durch die zuständige Bundesoberbehörde genehmigten klinischen Prüfung desselben Entwicklungsprogramms aufbaut, verkürzt sich die jeweils geltende Frist auf 14 Tage, sofern dem Antrag die Angaben nach 7 Abs. 4 Nr. 1 Buchstabe a und b des bereits genehmigten Antrags unverändert zu Grunde liegen. Diese Fristverkürzung gilt nicht bei klinischen Prüfungen der in Absatz 4 genannten Arzneimittel.

17 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!