Zweites Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften

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1 KKS Kolloquium WS 2012/2013 Zweites Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften Auswirkungen bei klinischen Prüfungen Guido Scharf Gesundheitsamt Düsseldorf Düsseldorf, 14. Januar

2 1. Einführung Auswirkungen des 2. AMGÄndG Agenda 2. Prüfer und Stellvertreter des Prüfers 3. Ausnahmen von der Probandenversicherung 4. Unbedenklichkeits- und Wirksamkeitsprüfungen 5. Pharmakovigilanz (Meldepflichten) 2

3 Einführung Auswirkungen des 2. AMGÄndG 1. Einführung Anlass der Gesetzesinitiative Entstehungsgeschichte Übersicht über die geänderten Rechtsvorschriften 3

4 Anlass der Gesetzesinitiative Das 2. AMGÄndG dient im Wesentlichen der Umsetzung zweier EU-Richtlinien: Richtlinie 2010/84/EU vom zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EU (Pharmakovigilanz-Richtlinie), Richtlinie 2011/62/EU vom (EU-Fälschungsrichtlinie). Klarstellungen und redaktionelle Änderungen im Arzneimittelgesetz mit dem Ziel der Verfahrensvereinfachung. Verschärfung der Vorschriften zur Bekämpfung des Dopings. 4

5 Entstehungsgeschichte Referentenentwurf Regierungsentwurf (BT-Drucksache 17/9341) Beschlussfassung im Bundestag Zustimmung des Bundesrates Ausgabe im Bundesgesetzblatt (BGBl. I S. 2192) Veröffentlichung im Bundesgesetzblatt Datum des Inkrafttretens (einige Artikel treten zu einem späteren Zeitpunkt in Kraft) 5

6 Auswirkungen des 2. AMGÄndG Übersicht der geänderten Rechtsvorschriften Arzneimittelgesetz Transplantationsgesetz Apothekengesetz Betäubungsmittelgesetz Heilmittelwerbegesetz Bezeichnungsverordnung (Aufhebung) Betriebsverordnung für Arzneimittelgroßhandelsbetriebe GCP-Verordnung AMG-Anzeigeverordnung Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung Medizinproduktegesetz weitere: DIMDI-Arzneimittelverordnung, SGB IV, SGB V 6

7 2. Prüfer und Stellvertreter des Prüfers Prüfer und Stellvertreter des Prüfers Neue Prüferdefinition Aufgaben des Prüfers Stellvertreter des Prüfers Bewertung durch die Ethik-Kommission 7

8 Neue Prüferdefinition ( 4 Abs. 25 AMG) Prüfer ist in der Regel ein für die Durchführung der klinischen Prüfung bei Menschen in einer Prüfstelle verantwortlicher Arzt [ ]. Wird eine klinische Prüfung in einer Prüfstelle von mehreren Prüfern vorgenommen, so ist der verantwortliche Leiter der Gruppe der Hauptprüfer einer Gruppe von Personen durchgeführt, so ist der Prüfer der für die Durchführung verantwortliche Leiter dieser Gruppe. Wird eine Prüfung in mehreren Prüfstellen durchgeführt, wird vom Sponsor ein Prüfer als Leiter der klinischen Prüfung benannt. 8

9 Personal der Prüfstelle AMG (alte Fassung) AMG (ab ) Hauptprüfer Prüfer Prüfer weiteres Personal der Prüfstelle (wurde im AMG alter Fassung nicht erwähnt) Mitglied(er) der Prüfgruppe Mitglied(er) der Prüfgruppe 9

10 Aufgaben des Prüfers ( 40 Abs. 1a AMG) 40 Abs. 1a AMG: Der Prüfer bestimmt angemessen qualifizierte Mitglieder der Prüfgruppe. Er hat sie anzuleiten und zu überwachen sowie ihnen die für ihre Tätigkeit im Rahmen der Durchführung der klinischen Prüfung erforderlichen Informationen, insbesondere den Prüfplan und die Prüferinformation, zur Verfügung zu stellen. Der Prüfer hat mindestens einen Stellvertreter mit vergleichbarer Qualifikation zu benennen. 10

11 Aufgaben des Prüfers ( 40 Abs. 1a AMG) Verantwortliche Leitung der Prüfgruppe (wie bisher), Auswahl angemessen qualifizierter Mitglieder der Prüfgruppe, Anleitung und Überwachung der Prüfgruppe, Information der Prüfgruppe (insbesondere über den Prüfplan und die Prüferinformation), Benennung (mindestens) eines Stellvertreters mit vergleichbarer Qualifikation. eindeutige Zuweisung der Verantwortung! (vgl. Art. 2 lit. f Satz 2 der Richtlinie 2001/20/EG: Der Prüfer ist für die Durchführung der klinischen Prüfung in einer Prüfstelle verantwortlich. Wird eine Prüfung in einer Prüfstelle von einem Team vorgenommen, so ist der Prüfer der verantwortliche Leiter des Teams [ ]. 11

12 Stellvertreter: vergleichbare Qualifikation Der Begriff vergleichbare Qualifikation wird im AMG nicht näher definiert, daher sind unterschiedliche Auslegungen möglich. Mögliche Ansätze sind: gleicher Facharztabschluss wie der Prüfer, ggf. spezielle Erfahrung in der zu prüfenden Indikation, ggf. spezielle Erfahrung mit der Patientenpopulation (z. B. in pädiatrischen Studien). Die Bewertung fällt in den Zuständigkeitsbereich der Ethik-Kommissionen. 12

13 Stellvertreter des Prüfers Der Stellvertreter des Prüfers muss von der Ethik-Kommission zustimmend bewertet werden ( 7 Abs. 3a GCP-V), ist gegenüber der zuständigen Behörde namentlich zu benennen ( 67 Abs. 1 Satz 6 AMG), kann auch aus einer anderen Einrichtung kommen (Begründung zu Artikel 1 Nr. 36 des Zweiten Gesetzes zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften). Wer eine klinische Prüfung durchführt, ohne einen Stellvertreter benannt zu haben, handelt ordnungswidrig ( 97 Abs. 2 Nr. 9a AMG). 13

14 Stellvertreter des Prüfers Übergangsvorschriften zu den Vorschriften bezüglich des Stellvertreters fehlen, so dass die Anforderungen mit Inkrafttreten der Gesetzesänderung anzuwenden sind. Umsetzung bei klinischen Prüfungen, die vor dem begonnen wurden: Stellvertreter sind vom Prüfer am zu benennen. Sind Zweitprüfer mit zustimmender EK-Bewertung in der Prüfstelle tätig, kann der Stellvertreter durch ein entsprechendes Update des Delegation logs benannt werden. Die Stellvertreter sind zwar anzeigepflichtig, in NRW wird aber auf eine nachträgliche Anzeige des Stellvertreters bei laufenden Studien verzichtet. 14

15 7 Abs. 3 GCP-V Der zuständigen Ethik-Kommission ist ferner vorzulegen: [ ] 6. Lebensläufe oder andere geeignete Qualifikationsnachweise der Prüfer, 6a. Angaben zur Qualifikation der Mitglieder der Prüfgruppe sowie über ihre Erfahrungen mit der Durchführung klinischer Prüfungen, 7. Angaben zu möglichen wirtschaftlichen und anderen Interessen der Prüfer im Zusammenhang mit den Prüfpräparaten, [ ] Auswirkungen des 2. AMGÄndG EK: Qualifikation des Prüfers / Stellvertreters 7 Abs. 3a GCP-V Die nach den Absätzen 2 und 3 erforderlichen Angaben oder vorzulegenden Unterlagen für die Prüfer sind entsprechend für ihre Stellvertreter beizufügen und vorzulegen. 15

16 7 Abs. 3 GCP-V Der zuständigen Ethik-Kommission ist ferner vorzulegen: [ ] 8. Angaben zur Eignung der Prüfstelle, insbesondere zur Angemessenheit der dort vorhandenen Mittel und Einrichtungen sowie des zur Durchführung der klinischen Prüfung zur Verfügung stehenden Personals und zu Erfahrungen in der Durchführung ähnlicher klinischer Prüfungen, [ ] Auswirkungen des 2. AMGÄndG EK: Eignung der Prüfstelle 16

17 Bewertung durch die Ethik-Kommission Die Ethik-Kommissionen bewerten die Prüfer und Stellvertreter anhand von Einzelnachweisen (Lebenslauf, GCP-Schulungszertifikate, tabellarische Aufstellung der Erfahrungen in der Durchführung klinischer Prüfungen). Eine personenbezogene Bewertung ärztlicher Mitglieder der Prüfgruppe entfällt nunmehr. Nach alter Fassung des AMG bedurften diese als Prüfer noch einer zustimmenden Bewertung durch die Ethik-Kommission. Die Qualifikationsanforderungen an die Mitglieder der Prüfgruppe werden nicht herabgesetzt, lediglich der Einzelnachweis entfällt. 17

18 Bewertung der Prüfgruppe durch die EK Erwartungen der Ethik-Kommissionen: Festlegung von Auswahlkriterien für die Mitglieder der Prüfgruppe. Definition aufgabenspezifischer Anforderungen (z. B. Festlegung der erforderlichen beruflichen Qualifikation oder eines besonderen Trainings für bestimmte Aufgaben). Festlegung eines Verfahrens zur Anleitung der Mitglieder der Prüfgruppe (studienspezifische Einweisung). Beschreibung des Verfahrens zur Überwachung der Prüfgruppe. Nachweise über die Leitungsbefugnis des Prüfers. Die Anforderungen der Ethik-Kommissionen sind noch nicht bundesweit harmonisiert. 18

19 Prüfung im Rahmen von GCP-Inspektionen Dokumente, die zur Überprüfung der Qualifikation der Prüfgruppe bei einer GCP-Inspektion vorgelegt werden sollten: Lebensläufe für sämtliche Mitglieder der Prüfgruppe, Dokumentation der Erfahrungen der Mitglieder der Prüfgruppe in der Durchführung klinischer Prüfungen, Schulungszertifikate (GCP-Training, studienspezifisches Training), aussagekräftiges, detailliertes Delegation log, schriftliche Dokumentation über die studienspezifische Einweisung der Prüfgruppe (Prüfplan, Amendments, Prüferinformation, etc.), schriftliche Verfahrensanweisung zur Regelung des Vertretungsfalls, [ ]. 19

20 Umsetzung bei den Ethik-Kommissionen Problem: Fehlende Übergangsvorschriften für klinische Prüfungen, die vor dem zustimmend bewertet wurden. Mögliche Fallkonstellationen: Erstantrag ab dem : Bewertung nach den neuen Vorschriften Einreichung vor dem , Bewertung durch die Ethik-Kommission erfolgt nach diesem Datum: Bewertung nach den neuen Vorschriften Bewertung durch die Ethik-Kommission erfolgte vor dem , nachträgliche Änderungen in der Prüfgruppe: in bestimmten Fällen Neubewertung erforderlich. 20

21 Umsetzung bei den Ethik-Kommissionen Änderungen in klinischen Prüfungen, die vor dem zustimmend bewertet wurden (nach Hinweisen des Bundesministeriums für Gesundheit): Nachmeldung einer neuen Prüfstelle: Bewertung nach den neuen Vorschriften. Wechsel des bisherigen Hauptprüfers oder einzigen Prüfers: Bewertung nach den neuen Vorschriften. Personelle Änderungen in der Prüfgruppe: alleinige Verantwortung des Prüfers, keine Konsequenzen. Ausnahme: wesentliche Änderung der Prüfgruppe. Nachträgliche Änderungen, die nicht Prüfer/Prüfstelle betreffen: keine materielle Rechtsänderung, wie bisher. Unterbrechung und Wiederaufnahme der klinischen Prüfung: keine materielle Rechtsänderung, wie bisher. 21

22 Nachträgliche Änderungen nach 10 GCP-V 10 Abs. 1 GCP-V: Änderungen einer von der zuständigen Bundesoberbehörde genehmigten oder von der zuständigen Ethik-Kommission zustimmend bewerteten klinischen Prüfung, die geeignet sind, [ ] 3. die Art der Leitung oder Durchführung der Studie wesentlich zu verändern, [ ] darf der Sponsor nur vornehmen, wenn diese Änderungen von der zuständigen Ethik-Kommission zustimmend bewertet wurden, soweit sie die Angaben und Unterlagen nach 7 Absatz 2, 3 oder 3a betreffen, und wenn sie von der zuständigen Bundesoberbehörde genehmigt wurden, soweit sie die Angaben und Unterlagen nach 7 Abs. 2 oder 4 betreffen. 22

23 Wesentliche Änderungen der Prüfgruppe Empfehlung des Arbeitskreises der Medizinischen Ethik- Kommissionen vom : Sponsor muss prüfen, ob durch die anstehenden personellen Änderungen das Qualifikations- und Erfahrungsniveau der Prüfgruppe wesentlich verändert wird. Beispiele für wesentliche Änderungen, die eine Neubewertung erforderlich machen: Wechsel des Hautprüfers oder des vormaligen einzigen Prüfers. Wesentliche Abnahme der Anzahl der Prüfer, die vor dem zustimmend bewertet wurden (Reduktion in einer Größenordnung von 50%). Vorgesehene neue ärztliche Mitglieder haben keine vergleichbare Qualifikation wie die vor dem zustimmend bewerteten Prüfer (in Bezug auf die ärztliche Erfahrung in der zu prüfenden Indikation sowie Kenntnisse über regulatorische Vorgaben nach GCP). 23

24 Übersicht Prüfer und Mitglieder der Prüfgruppe altes Recht neues Recht Hauptprüfer Prüfer Leiter der Gruppe wählt aus, leitet an, informiert, überwacht benennt Stellvertreter ein oder mehrere weitere Prüfer Mitglieder der Prüfgruppe dokumentiert Auswahlkriterien Leitungskonzept 24

25 Bewertung durch die Ethik-Kommission altes Recht neues Recht Hauptprüfer Prüfer Leiter der Gruppe wählt aus, leitet an, informiert, überwacht benennt Stellvertreter ein oder mehrere weitere Prüfer Mitglieder der Prüfgruppe dokumentiert Auswahlkriterien Leitungskonzept 25

26 3. Ausnahme von der Probandenversicherung Ausnahme von der Probandenversicherung Voraussetzungen für den Wegfall der Probandenversicherung Beispiele zum Begriff geringe Risiken Prüfung durch die Ethik-Kommissionen 26

27 Ausnahme von der Probandenversicherung 40 Abs. 1b AMG: Einer Versicherung nach Absatz 1 Satz 3 Nummer 8 bedarf es nicht bei klinischen Prüfungen mit zugelassenen Arzneimitteln, wenn die Anwendung gemäß den in der Zulassung festgelegten Angaben erfolgt und Risiken und Belastungen durch zusätzliche Untersuchungen oder durch den Therapievergleich gering sind und soweit eine anderweitige Versicherung für Prüfer und Sponsor besteht. Hintergrund: Kostenersparnis für Sponsoren bei risikoarmen, therapiebegleitenden oder therapievergleichenden klinischen Prüfungen. 27

28 Ausnahme von der Probandenversicherung Voraussetzungen für den Wegfall der Probandenversicherung: Prüfarzneimittel ist zugelassen und wird in der zugelassenen Indikation geprüft, geringe Risiken und Belastungen durch zusätzliche Untersuchungen, anderweitige Versicherung für Prüfer und Sponsor: Berufshaftpflichtversicherung des Prüfers, Deckungsvorsorge (Produkthaftpflichtversicherung) des pharmazeutischen Unternehmers ( 94 AMG), Gefährdungshaftung des pharmazeutischen Unternehmers ( 84 AMG). Problem: Sponsor ist nicht unbedingt identisch mit dem PU. 28

29 Ausnahme von der Probandenversicherung Beispiele für geringe Risiken und Belastungen: (gemäß Gesetzesbegründung im Regierungsentwurf, BT-Drs, 17/9341) Therapiebegleitende Interventionen oder ergänzende diagnostische Maßnahmen, die nicht über praxisübliche Maßnahmen hinausgehen, z. B. eine oder mehrere zusätzliche Blutabnahmen EEG- oder EKG-Messungen, Gewinnung von Abstrichen. Gemäß Gesetzesbegründung soll die vorgesehene Befreiung von der Versicherungspflicht etwa ein Drittel der in Deutschland durchgeführten klinischen Prüfungen betreffen. 29

30 Prüfung durch die Ethik-Kommission 7 Abs. 3 GCP-V: Der zuständigen Ethik-Kommission ist ferner vorzulegen: [ ] 13. Nachweis einer Versicherung nach 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 8 und Abs. 3 des Arzneimittelgesetzes oder in Fällen des 40 Absatz 1b des Arzneimittelgesetzes der Nachweis des Bestehens einer anderweitigen Versicherung für Prüfer und Sponsor, 30

31 4. Unbedenklichkeits- und Wirksamkeitsprüfungen Unbedenklichkeits- und Wirksamkeitsprüfungen Definition von Unbedenklichkeitsprüfungen PASS und PAES Voraussetzungen für eigenverantwortliche und angeordnete nichtinterventionelle PASS Anzeigepflichten bei Anwendungsbeobachtungen 31

32 Unbedenklichkeitsprüfungen: Definition 4 Abs. 34 AMG: Definition Unbedenklichkeitsprüfung Eine Unbedenklichkeitsprüfung bei einem Arzneimittel, das zur Anwendung bei Menschen bestimmt ist, ist jede Prüfung zu einem zugelassenen Arzneimittel, die durchgeführt wird, um ein Sicherheitsrisiko zu ermitteln, zu beschreiben oder zu quantifizieren, das Sicherheitsprofil eines Arzneimittels zu bestätigen oder die Effizienz von Risikomanagement-Maßnahmen zu messen. 32

33 PASS und PAES Post Authorization Safety Study (PASS) Richtlinie 2001/83/EG, Art. 1 Abs. 15: Eine pharmaepidemiologische Studie oder klinische Prüfung gemäß den Bestimmungen der Zulassung mit dem Ziel, eine Gesundheitsgefahr im Zusammenhang mit einem zugelassenen Arzneimittel festzustellen oder quantitativ zu beschreiben. Definition im Arzneimittelgesetz, 4 Abs. 34 Post Authorization Efficacy Study (PAES) Wirksamkeitsprüfungen, die gemäß 28 Abs. 3a und 3b AMG als Zulassungsauflage von der zuständigen Bundesoberbehörde angeordnet werden können. PASS und PAES können sowohl klinische Prüfungen als auch nichtinterventionelle Studien sein. 33

34 Voraussetzungen für eigenverantwortliche PASS 63 f AMG: Allgemeine Voraussetzungen für nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfungen, die vom Inhaber der Zulassung auf eigene Veranlassung durchgeführt werden: Anzeige bei der zuständigen Bundesoberbehörde, BOB kann Protokoll und Fortschrittsberichte anfordern, Übermittlung des Abschlussberichtes innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Datenerfassung, Anzeige bei der Kassenärztlichen Bundesvereinigung, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen und dem Verband der Privaten Krankenversicherung, PASS darf keine Anwendungsförderung darstellen, keine unangemessene Vergütung, keine Anreize für eine bevorzugte Verschreibung. 34

35 Voraussetzungen für angeordnete PASS 63 g AMG: Besondere Voraussetzungen für nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfungen, die von der zuständigen Bundesoberbehörde angeordnet werden: Vorlage des Entwurfs des Prüfungsprotokolls bei der zuständigen Bundesoberbehörde, wenn die Prüfung nur im Inland durchgeführt wird, bzw. dem bei der EMA angesiedelten Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) bei Prüfung in mehreren EU-Staaten. Beginn der PASS erst nach Genehmigung durch BOB bzw. PRAC. 35

36 Anzeigepflichten bei Anwendungsbeobachtungen 67 Abs. 6 AMG (neu gefasst) Wer Untersuchungen durchführt, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln, hat dies der zuständigen Bundesoberbehörde, der Kassenärztlichen Bundesvereinigung, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen und dem Verband der Privaten Krankenversicherung unverzüglich anzuzeigen. Dabei sind Ort, Zeit, Ziel und Beobachtungsplan der Anwendungsbeobachtung anzugeben sowie gegenüber der Kassenärztlichen Bundesvereinigung und dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen die beteiligten Ärzte namentlich mit Angabe der lebenslangen Arztnummer zu benennen. [ ] Dies gilt nicht für Unbedenklichkeitsstudien nach 63f. 36

37 5. Pharmakovigilanz (Meldepflichten) Pharmakovigilanz (Meldepflichten) Erleichterungen bei der Meldung von SUSARs 37

38 Pharmakovigilanz Zur Umsetzung der EU-Pharmakovigilanz-Richtlinie wurde der Zehnte Abschnitt des AMG ( 62 bis 63j) vollständig neu gefasst. Der 10. Abschnitt des AMG richtet sich an Zulassungsinhaber und findet keine Anwendung auf Arzneimittel, die im Rahmen einer klinischen Prüfung als Prüfpräparate eingesetzt werden ( 63j Abs. 1 AMG). Infolge der Ausnahme für klinische Prüfungen mussten die Meldeverpflichtungen des Sponsors für SUSARs (Suspected Unexpected Serious Adverse Events) in 13 Abs. 2 und Abs. 3 der GCP-Verordnung angepasst werden. 38

39 Neuregelung von SUSAR-Meldungen Folgeänderung in 13 Abs. 2 und Abs. 3 GCP-V: Der Sponsor hat Verdachtsfälle von unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (SUSARs) nur bei Prüfpräparaten zu melden, die in dieser oder einer anderen klinischen Prüfung des Sponsors verwendet und denselben Wirkstoff enthalten. Die Meldeverpflichtung für SUSARs gilt für sämtliche klinischen Prüfungen des Sponsors mit demselben Wirkstoff weltweit. Meldungen von SUSARs aus beliebigen Informationsquellen entfallen nunmehr. 39

40 Ich bedanke mich herzlich für Ihre Aufmerksamkeit und freue mich auf die Diskussion! Bei offen gebliebenen Fragen dürfen Sie mich jederzeit gerne kontaktieren: (0211)