12. AMG-Novelle: Sollten wir jubeln? KKS Düsseldorf,

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1 12. AMG-Novelle: Sollten wir jubeln? KKS Düsseldorf,

2 Gesetze: Systematik Bindungskraft hard law: Arzneimittelgesetz soft law: Notes for Guidance (EU) EU-Recht Richtlinie ist automatisch Gesetz Direktive muss von Mitgliedern umgesetzt werden Empfehlungen wie Obergutachten Deutsches Recht bisher : 11. AMG-Novelle Strafrecht Berufsrecht

3 Überblick Historie Wesentliche Veränderungen Europäisches und Internationales Umfeld Konsequenzen für klinische Prüfungen in Deutschland

4 12. AMG-Novelle Vorwiegend erforderlich durch EG-Direktive zur klinischen Prüfungen vom Noch nicht verabschiedet, da kontrovers zwischen Bundestag und Bundesrat diskutiert Frühestens in Kraft ab 1. August 2004, wahrscheinlich aber erst ab 1. September 2004 oder später (Danke, Bundesrat!)

5 Unterschiede in den Bereichen 11. AMG-Novelle Leiter Klinische Prüfung mit juristischer Verantwortung Vorlageverfahren bei Bundesoberbehörde (BOB) Keine Fristen für Bundesoberbehörde oder Ethik- Kommission (EK) Volles Beratungsrecht nach Berufsrecht /Dienstrecht für lokale EK 12. AMG-Novelle Leiter Klinische Prüfung nur noch zur Feststellung der zuständigen EK Genehmigung durch BOB notwendig 30/60 Tage Frist für BOB bzw. EK Federführende EK entscheidet im Benehmen mit anderen EKs EK und BOB - Entscheidungen werden justiziabel Europaweite Regelungen für Anmeldung der Prüfung, Nebenwirkungen, Inspektionen, usw.

6 Definitionen (1): Klinische Prüfung Klinische Prüfung bei Menschen ist jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen.

7 Defitionen (2): Sponsor Sponsor ist eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung beim Menschen übernimmt.

8 Definitionen (3): Prüfer Prüfer ist ein für die Durchführung der klinischen Prüfung bei Menschen in einer Prüfstelle verantwortlicher Arzt oder eine andere Person, deren Beruf auf Grund seiner wissenschaftlichen Anforderungen und der seine Ausübung voraussetzenden Erfahrung in der Patientenbetreuung für die Durchführung von Forschungen am Menschen qualifiziert. Wird eine Prüfung in einer Prüfstelle von mehreren Prüfern vorgenommen, s ist der verantwortliche Leiter der Gruppe der Hauptprüfer. Wird eine Prüfung in mehreren Prüfstellen durchgeführt, wird vom Sponsor ein Prüfer als Leiter der klinischen Prüfung benannt.

9 Wesentliche Veränderungen (1) Definition der klinischen Prüfung Abgrenzung von Beobachtungsstudie (AWB) Einschluss Therapie-Optimierungsstudien Neuaufnahme Sponsor Pharmazeutischer Hersteller oder andere natürliche oder juristische Person Residenzpflicht in EU

10 Wesentliche Veränderungen (2) LKP mit neuer Funktion nur noch als Prüfarzt (Ausnahmen sind begründet möglich) Ort regelt Ethik-Kommission (EK)-Zuständigkeit aber sonstige Verantwortung beim Sponsor Ein Votum der Ethik-Kommission Zustandekommen unklar, geplant Einholen von Kommentaren schafft andere EKs nicht ab (Länderrecht)

11 Wesentliche Veränderungen (3) Umfassende Prüfung, 60 Tage Frist bei EK, außer bei monozentrischen Prüfungen (30 Tage) Honorare (aber nicht gesamter Vertrag) Eignung Prüfarzt / Prüfzentrum: weitere 30 (!) Tage bei Nachmeldung

12 Wesentliche Veränderungen (4) Genehmigung durch BOB, 30 Tage Frist (wenn nicht Liste A, Biologicals, Gentherapie, usw ) Paralleleinreichung mit EK eingehende pharmazeutisch-analytische Prüfung (IMPD) kein Überstimmen der EK möglich, aber Gang zum Verwaltungsgericht

13 Wesentliche Veränderungen (5) An- und Abmeldung der Prüfung bei Behörden EUDRACT Abschlussbericht jährlicher Safety-Bericht Inspektionen nehmen zu Prüfmuster Qualified Person notwendig Import und Distribution komplizierter

14 Nutzen und Risiko Verantwortung der kontinuierlichen Überprüfung beim Sponsor Ggfs. Einfluss auf Höhe der Probandenversicherung Eines von mehreren Kriterien für die Prüferlaubnis Differenzierung Eigennutzen Gruppennutzen Fremdnutzen Parameter: Ausmaß der toxikologischen Kenntnisse der Substanz Vulnerabilität der Population Schwere der zu behandelnden Erkrankung Kontrollgruppe (keine; Placebo; Standard)

15 Prüfung bei Volljährigen möglich, wenn... Die Anwendung nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft angezeigt ist, um das Leben dieser Person zu retten, ihre Gesundheit wiederherzustellen oder ihr Leiden zu erleichtern, oder sie für die Gruppe der Patienten, die an der gleichen Krankheit leidet wie diese Person, mit einem direkten Nutzen verbunden ist

16 Prüfung bei Minderjährigen möglich, wenn... Die Anwendung nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft angezeigt ist, um das Leben dieser Person zu retten, ihre Gesundheit wiederherzustellen oder ihr Leiden zu erleichtern, oder sie für die Gruppe der Patienten, die an der gleichen Krankheit leidet wie diese Person, mit einem direkten Nutzen verbunden ist UND für die betroffene Person mit einem minimalen Risiko und einer minimalen Belastung verbunden ist UND sie sich auf den klinischen Zustand bezieht ODER ihrem Wesen nach nur an Minderjährigen durchgeführt werden kann

17 Prüfung bei nicht Einsichtsfähigen möglich, wenn... Die Anwendung nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft angezeigt ist, um das Leben dieser Person zu retten, ihre Gesundheit wiederherzustellen oder ihr Leiden zu erleichtern, oder UND die Forschung sich unmittelbar auf den lebensbedrohlichen oder sehr geschwächten klinischen Zustand bezieht UND für die betroffene Person mit einem minimalen Risiko und einer minimalen Belastung verbunden ist UND sie sich auf den klinischen Zustand bezieht UND die Einwilligung durch den gesetzlichen Vertreter oder Bevollmächtigten abgegeben worden ist UND die Forschung unbedingt erforderlich sein muss

18 Votum der Ethik-Kommission (1) Sitz des LKP bestimmt die Zuständigkeit der Ethik-Kommission LKP muss selbst Prüfarzt sein (Übergangsregelung?) Evtl. EU-einheitliches Formular Einreichung bei zuständiger EK schriftlich und elektronisch sowie (1 Kopie) an die anderen lokalen EKs 10 Tage Frist auf formelle Begutachtung (kann kürzer sein) mit einmaliger Möglichkeit der Nachsendung Danach: Beginn 60 Tage Frist, explizite Information (Zustimmung oder Ablehnung) an Sponsor und BOB, mit einmaliger Möglichkeit der Rückfrage (14 Tage Beantwortungsfrist) Entscheidung im Benehmen mit den anderen vom Sponsor angegebenen EK

19 Votum der Ethik-Kommission (2) Zusätzliche Prüfärzte Meldung an EK und BOB Bewertung auf Eignung durch lokale zuständige EK (Frist: 30 Tage) Prüfplanergänzungen chemische definierte NCE: 20 Tage Biologicals: 35 Tage

20 Votum der Ethik-Kommission (3) Einzureichende Unterlagen Begleitschreiben Erläuterung der Bedeutung Risiko-Nutzen-Bewertung Prüfplan Auswahlkriterien für Patienten Prüferliste Angaben zur Eignung von Haupt- und Nebenprüfern u.a. Personen Prüferinformation Angaben zur Eignung der Prüfstelle Patienteninformation und -einwilligungserklärung

21 Votum der Ethik-Kommission (4) Einzureichende Unterlagen Regelungen zu Versicherung / Schadensersatz des Sponsors bzw. Prüfers Regelungen zur Versicherung der Prüfpersonen Finanzielle Regelungen mit Prüfer und Patient Sonstige relevante Vereinbarungen Erklärung über Einhaltung der einschlägigen wissenschaftlichen Leitlinien der EMEA

22 Genehmigung durch die Bundesoberbehörde (1) Implizite Genehmigung bei chemisch definierten Substanzen, außer sie gehören zur Liste A (Pflicht zum zentralen Zulassungsverfahren; dann: explizit) Genehmigungsfrist 30 Tage (Phase I: 14 Tage; Liste A: 60 Tage; Gentherapie: 180 Tage) Widerspruch (wie bei EK): beim Verwaltungsgericht

23 Genehmigung durch die Bundesoberbehörde (2) Einzureichende Unterlagen Begleitschreiben Sponsor Prüfplan Prüferinformation Angaben zum Prüfpräparat (Herstellungserlaubnis, Einfuhrerlaubnis, Qualität der Herstellung, Toxikologie und Pharmakologie, klinische Angaben, Muster der Kennzeichnung, Ergebnisse früherer Prüfungen) Angaben zur federführenden EK Zusätzliche nach EU-Recht notwendige Unterlagen

24 Genehmigung durch die Bundesoberbehörde (3) Versagensgründe unvollständige Unterlagen Unterlagen nicht entsprechend dem Stand der Wissenschaft keine zustimmende Bewertung durch EK Sponsor hat keinen Sitz in EU-Staat Risko-Nutzen-Abwägung negativ

25 Probandenversicherung Bisher: einheitliche Summe (ca ) Künftig ( 40 /3): angemessenes Verhältnis zu Risiken UND mindestens in jedem Fall von Tod oder dauernder Erwerbsunfähigkeit (Sicherheit für Patienten: keine Obergrenze bei vielen Geschädigten)

26 Überwachung und Inspektionen (1) Überwachende Behörden BOB: Systeme, Sponsoren, Zulassungsstudien (Datenqualität) Länderbehörden: Prüfer und Prüfstellen, Herstellungsbetriebe, Sponsoren Auftraggeber: EMEA, BOB (Amtshilfe) Bei Gefahr im Verzug: Stopp der Prüfung kann sofort angeordnet werden Sponsor meldet an und ab bei Behörden (bei vorzeitigem Abbruch innerhalb von 14 Tagen)

27 Überwachung und Inspektionen (2) Pflicht Prüfer: Information Sponsor über UE und unerwartete klinischdiagnostische Befunde, die für Risiko-Nutzen-Bewertung von Bedeutung sind Information Sponsor über SAE (Tod: 7 Tage, andere: 14 Tage), ergänzende Information nach weiteren 7 / 14 Tagen Information BOB und alle EK in allen Todesfällen

28 Überwachung und Inspektionen (3) Pflicht Sponsor: Dokumentation aller UE Information SUSAR (suspected unexpected serious adverse reaction) innerhalb von 14 Tagen an EK und BOB Information Todesfälle / SUSAR mit Todesfallrisiko innerhalb von 7 Tagen an EK und BOB jährliche Liste aller SUSAR sowie Jahresbericht über Scherheit der Studienteilnehmer an BOB und EK

29 Überwachung und Inspektionen (4) Verteilung Inspektionsberichte EMEA Inspizierende BOB / Länderbehörde Sponsor (auf begründeten Antrag): EK

30 Europäisches und Internationales Umfeld GB: keine Vereinfachung, Phase I dort eher schwieriger, aber: Fristen für EK F: keine Vereinfachung, schon bisher EK für multizentrische Studien, Zweitvotum bei negativem Erstvotum der EK z.zt. im Parlament diskutiert, Verabschiedung (Dezember 2004?) E: keine Vereinfachung I: Vereinfachung durch 60-Tage-Vorschrift (erstmals in Italien : Fristen werden eingeführt...) Schön...für die USA

31 Konsequenzen für klinische Prüfungen Sorgfältige Auswahl des LKP notwendig, Back-up immer bei Sponsor Abläufe intern müssen mehr Bürokratie verkraften Noch mehr Studien in jeweils 1-3 Regionen (EK-Bereichen), danach Erweiterung Notwendigkeit, Patienten voraufzuklären um Zeit zu sparen Dialog mit EK und Behörden kontinuierlich zur schnellen Etablierung klarer Abläufe Cave Universitätskliniken

32 Zu Risiken und Nebenwirkungen fragen Sie Ihre Bundesgesundheitsministerin.