Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. Sudhop. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. Sudhop

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1 Einführung in Planung und Durchführung Klinischer Prüfungen PD Dr. med. Thomas Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie Direktor: Prof. Dr. med. G. Hartmann Gemeinsame Ringvorlesung SS 2009 Bundesinstituts für Arzneimittel (BfArM) und Institut für Klinische Chemie und Pharmakologie, Universitätsklinikum Bonn - Klinische Prüfung von Arzneimittel Termin: Dienstags, 17:00 18:00 Uhr s.t. Kurt-Georg-Kiesinger-Allee Bonn

2 Themen 1. Einführung in Planung und Durchführung klinischer Prüfungen I /, T. ( ) - Gesetzliche Grundlagen: einschlägige Verordnungen, Richtlinien und sonstige Regelungen - Definitionen, Rolle des Sponsor, Rolle des Prüfers 2. Einführung in Planung und Durchführung klinischer Prüfungen II / Racké, K. ( ) - Patientenaufklärung, Einverständniserklärung - Aufgaben und Arbeitsweise der Ethik-en, Datenschutz 3. Pharmakologische Grundlagen / Stahl, E. ( ) - Phasen der präklinischen und klinischen Arzneimittelentwicklung - Grundlagen der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik; relevante Charakteristika, Translation und Modell & Simulation - Toxikologie und Sicherheitspharmakologie; Grundlagen, Besonderheiten und Interpretation - Pharmakogenetik und genomik; vom Biomarker bis zur individuellen Medizin - integrierte Betrachtung; effektive sichere Dosis 4. Einführung in Planung und Durchführung klinischer Prüfungen III /, T.; Steffen, C. ( ) - Biometrische Grundlagen; Fallzahlschätzung, Fragestellungen und Zielgrößen, - Studiendesign und Grundlagen der Auswertung 4 Themen 5. Durchführung klinischer Prüfungen I / v. Mallinckrodt-Pape, K. ( ) - Prüfplanerstellung: Bedeutung und Rechtslage - konkrete Hilfe: die GCP-Leitlinie ICH E6 (R1), häufige Mängel, nachträgliche Änderungen 6. Genehmigung klinischer Prüfungen durch das BfArM I / Schulte, A.; Wiesner L. ( ) - Umfang des Präklinischen Teils: Pharmakologie und Toxikologie, relevante präklinische Guidelines, Dokumentation der Methoden, Ergebnisse, Bewertung - Welche präklinischen Studien vor welcher klinischen Prüfung - Spezialfälle (Einschluss von Kindern bzw. Frauen), Integrierte Nutzen-Risiko-Bewertung (Präklinik und Klinik) 7. Genehmigung klinischer Prüfungen durch das BfArM II / Kruber, S.; Reins, D. ( ) - Formalpharmazeutische Aspekte, das Qualitätsdossier (IMPD): Wirkstoff, Produkt - nachträgliche Änderungen 8. Genehmigung klinischer Prüfungen durch das BfArM III / Theile-Ochel, S.; Preußer, H. ( ) - Formale und inhaltliche Prüfung aus Klinischer Sicht, - Beurteilung von Wirksamkeit und Sicherheit - relevante Leitlinien, häufigste Mängel 5 Themen 9. Arzneimittelsicherheit im Rahmen klinischer AM-Prüfungen / Fischer, T.; Stange, H. ( ) - Grundlagen der Pharmakovigilanz in klinischen Prüfungen - Nebenwirkungsmeldungen (SUSARs) - Jahresberichte (ASRs) - EudraVigilance Datenbank 10. Durchführung klinischer Prüfungen II / Kurpanek, K.; Schwarz, G. ( ) - GCP /Inspektionen - Datenerhebung und verarbeitung, Berichterstellung 11. Praktische Durchführung klinischer Prüfungen IV / Hartmann, G.; Coch, C. ( ) - Vorstellung einer Betteneinheit für klinische Phase I Studien 12. Praktische Durchführung klinischer Prüfungen V / Coch, C.; Hartmann, G. ( ) - Besonderheiten bei Biologicals und Immunologicals 13. Durchführung klinischer Prüfungen III / Mettke, K.; Witte B. ( ) - Qualitätsmanagement und Projektmanagement in der klinischen Prüfung: - ICH/GCP, Arbeiten nach SOPs, Monitoring und Auditing 6 2

3 Einführung in Planung und Durchführung Klinischer Prüfungen I Gesetzliche Grundlagen Einschlägige Verordnungen, Richtlinien und sonstige Regelungen Definitionen Rolle des Sponsors Rolle des Prüfers Ablauf des Genehmigungsverfahrens 7 Situation vor dem 6. August 2004 Monozentrische Prüfungen Beginn der klinischen Prüfung Vorlage AMG 8 Situation vor dem 6. August 2004 Multizentrische Prüfungen Votum der für den jeweiligen Prüfarzt Votum der für den jeweiligen zuständigen Prüfarzt Votum der für Ethik- zuständigen den jeweiligen Ethik- Prüfarzt Votum der für zuständigen den jeweiligen Votum der für Prüfarzt Ethik- den jeweiligen zuständigen Votum der für Prüfarzt Ethikzuständigen den jeweiligen Votum der für Prüfarzt Ethikzuständigen den jeweiligen Ethik- Prüfarzt zuständigen Ethik- Votum der für den Leiter der klinischen Prüfung zuständigen Ethik- Vorlage Votum der für den Leiter der klinischen Prüfung zuständigen Ethik AMG 15 MBO Beginn der klinischen Prüfung 9 3

4 Leitlinie Deklaration von Helsinki (1964, 2000) Leitlinie ICH Topic E 6 (Step 5) Note for Guidance on Good Clinical Practice CPMP/ICH/135/95 alias ICH GCP 1995 Richtlinie Richtlinie 2001/20/EG des EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 4. April 2001 über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis (GCP) bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln 2001 Gesetz Arzneimittelgesetz (AMG, 12. Novelle) Rechtsverordnung nach 42 Abs. 3 AMG GCP-Verordnung (GCP-V) Situation nach dem 6. August 2004 Monozentrische Prüfungen Zustimmende Bewertung der zuständigen Ethik- Genehmigung durch zuständige Bundesoberbehörde Beginn der klinischen Prüfung 11 Situation nach dem 6. August 2004 Multizentrische Prüfungen Zustimmende Bewertung der zuständigen Ethik- Genehmigung durch zuständige Bundesoberbehörde Beginn der klinischen Prüfung 12 4

5 Klinische Prüfung Definition 4 Abs. 23 AMG Klinische Prüfung bei Menschen ist jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, PD klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder UAW Nebenwirkungen festzustellen oder PK die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen. 13 Gesetzliche Regelungen Unmittelbar Bezug zu KP EU-Direktive 2001/20 EU-Direktive 2005/28 Arzneimittelgesetz (AMG) GCP-Verordnung (GCP-V) AMG-Anzeigenverordnung (AMG-AV) Berufsordnung der Ärzte AMG-Kostenverordnung (AMGKostV) Mittelbarer Bezug EU-Verordnung 726/2001 (Zentrales Zulassungsverfahren) EU-Verordnung 1901/2006 (Kinder-Verordnung) EU-Direktive 2001/83 AMG und GCP-Verordnung beinhalten die wichtigsten Regularien 14 Relevante AMG Bereiche 4 Abs. 14 (Herstellen), 23 (Prüfung),24 (Sponsor),25 (Prüfer) AMG Definitionen 40 AMG Allgemeine Voraussetzungen der klinischen Prüfung 41 AMG Besondere Voraussetzungen der klinischen Prüfung (Patienten) 42 AMG Verfahren bei der Ethik-, Genehmigungsverfahren bei der Bundesoberbehörde 67 Abs. 1 und 3 AMG Anzeigepflichten gegenüber Behörden 15 5

6 Guidelines und Bekanntmachungen ICH-Guidelines International Conference of Harmonisation ICH Guideline zu GCP (ICH-GCP) Internationale Ethische Guidelines Deklaration von Helsinki EU-Guidelines Teilweise identisch zu ICH-Guidelines ENTR/CT Guidance-Texte ENTR/CT1 zur Antragstellung bei den Behörden ENTR/CT2 zur Antragstellung bei den Ethik-en ENTR/CT3 zur Meldung von Nebenwirkungen aus klinischen Prüfungen Eudralex - Volume 10 Nationale Bekanntmachungen 3. Bekanntmachung zur Klinischen Prüfung 5. Bekanntmachung zur Anzeige von Nebenwirkungen Musterberufsordnung der Bundesärztekammer (1) Ärztinnen und Ärzte müssen sich vor der Durchführung biomedizinischer Forschung am Menschen - ausgenommen bei ausschließlich epidemiologischen Forschungsvorhaben - durch eine bei der Ärztekammer oder bei einer Medizinischen Fakultät gebildeten Ethik- über die mit ihrem Vorhaben verbundenen berufsethischen und berufsrechtlichen Fragen beraten lassen. Dasselbe gilt vor der Durchführung gesetzlich zugelassener Forschung mit vitalen menschlichen Gameten und lebendem embryonalen Gewebe. (2) Zum Zwecke der wissenschaftlichen Forschung und Lehre dürfen der Schweigepflicht unterliegende Tatsachen und Befunde grundsätzlich nur soweit offenbart werden, als dabei die Anonymität der Patientin oder des Patienten gesichert ist oder diese oder dieser ausdrücklich zustimmt. (3) In Publikationen von Forschungsergebnissen sind die Beziehungen der Ärztin oder des Arztes zum Auftraggeber und dessen Interessen offenzulegen. (4) Ärztinnen und Ärzte beachten bei der Forschung am Menschen die in der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes niedergelegten ethischen Grundsätze für die medizinische Forschung am Menschen. MBO-Ä 1997 / Stand 11/2006 /St Pflicht sich durch EK beraten zu lassen Schweigepflicht / Anonymisierung Offenlegung von Beziehungen zu Sponsoren / Interessenkonflikte Beachtung der Deklaration von Helsinki 17 GXP Gute Arbeitspraxis Leitlinien zu Qualitätsansprüchen an Klinische Prüfungen und Arzneimittel GMP: Good Manufacturing Practice GCP: Good Clinical Practise GLP: Good Laboratory Practise 18 6

7 Gute Klinische Praxis (GCP) Die gute klinische Praxis umfasst einen Katalog international anerkannter ethischer und wissenschaftlicher Qualitätsanforderungen, die bei der Planung, Durchführung und Aufzeichnung klinischer Prüfungen an Menschen sowie der Berichterstattung über diese Prüfungen eingehalten werden müssen. Die Einhaltung dieser Praxis gewährleistet, dass die Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen der Teilnehmer an klinischen Prüfungen geschützt werden und dass die Ergebnisse der klinischen Prüfungen glaubwürdig sind. Artikel 2 der EU-Richtlinie 2001/20 19 Arzneimittelentwicklung Präklinische Prüfung Zellmodelle Tiermodelle Phase I Klinische Prüfung Phase II Phase III Phase IV Zulassung 20 Phase I Human Pharmacology Erste Anwendung am Menschen Normalerweise Probanden Ev. Patienten (z.b. Zytostatika) Sicherheit und Verträglichkeit Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Metabolisierung und Interaktionen Erste Dosis-/Wirkungsbeziehungen, wenn möglich 21 7

8 Phase II Therapeutic Exploratory Untersuchung zur Indikation symptomtragenden Probanden Patienten Dosis-/Wirkungsbeziehungen Wirkung Dosisabschätzung für Folgestudien Dosis Datenerhebung zur Planung von Bestätigungsstudien Design Endpunkte Methodik 22 Phase III Therapeutic Confirmatory Wirksamkeitsnachweis Beweis der Effizienz Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil Datengrundlage zur Abschätzung der Nutzen/Risikoabwägung zur Zulassung Zulassung bei BfArM, PEI, EMEA, FDA 23 Arzneimittelentwicklung und Klinische Prüfung Lifecycle eines Arzneimittels Zulassung Phase I Phase II Phase III Phase IV / Phase IIIb Patienten in kommerziellen Klinischen Prüfungen Patienten in nicht-kommerziellen Klinischen Prüfungen 24 8

9 Beteiligte an einer Klinischen Prüfung Ethik- Ethik- Behörden Behörden und und BOB BOB Sponsor Auftragsforschungsinstitute (CRO) Prüfeinrichtungen Prüfeinrichtungen / Prüfer Prüfer 25 Voraussetzungen zur Durchführung Vorhandensein eines Sponsors mit Sitz in der EU (ggf. gesetzlichen Vertreter) Leitung durch einen verantwortlichen Prüfer Abschluss einer Versicherung nach 40 AMG Zustimmende Bewertung durch zuständige Ethik- Genehmigung durch zuständige Bundesoberbehörde Anzeige bei den zuständigen Behörden 26 Sponsor Sponsor ist eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung bei Menschen übernimmt 4 Abs. 24 AMG 27 9

10 Prüfer Prüfer ist in der Regel ein für die Durchführung der klinischen Prüfung bei Menschen in einer Prüfstelle verantwortlicher Arzt oder in begründeten Ausnahmefällen eine andere Person, deren Beruf auf Grund seiner wissenschaftlichen Anforderungen und der seine Ausübung voraussetzenden Erfahrungen in der Patientenbetreuung für die Durchführung von Forschungen am Menschen qualifiziert. Wird eine Prüfung in einer Prüfstelle von mehreren Prüfern vorgenommen, so ist der verantwortliche Leiter der Gruppe der Hauptprüfer. 4 Abs. 25 AMG 28 Prüfer / Hauptprüfer / LKP Monozentrisch Bei einer Gruppe mit mehren Prüfern: Verantwortlicher Leiter der Gruppe ist der Hauptprüfer Multizentrisch Der Sponsor wählt aus der Gruppe der Prüfer einen Leiter der klinischen Prüfung (LKP) 29 Wer leitet eine Klinische Prüfung? Bei monozentrischen Prüfungen mit einem Prüfer: Der Prüfer Bei monozentrischen Prüfungen mit mehreren Prüfern: Der Hauptprüfer Bei multizentrischen Prüfungen: Der Leiter der Klinischen Prüfung (vom Sponsor benannt) Der jeweilige Leiter einer klinischen Prüfung muss über eine mindestens zweijährige Erfahrung in der klinischen Prüfung von Arzneimitteln nachweisen können 30 10

11 Ethik- Richtlinie 2001/20: Nur ein Ethikvotum pro Mitgliedsstaat In DE: Zuständig sind die nach Landesrecht gebildeten EKs: Ärztekammern oder Medizinische Fakultäten 31 Ethik- vs. BOB Ethik- Beurteilung der Prüfung mit Schwerpunkten Studiendurchführung und Belange des Patienten/Probanden Aufklärung Datenschutz Finanzierung Bundesoberbehörde Beurteilung der Prüfung mit Schwerpunkten Studiendurchführung und Prüfpräparat Pharmazeutische Eigenschaften 32 Ethik-en Zuständige Ethik- Verantwortlich für die zustimmende Bewertung einer klinischen Prüfung Benötigen die Stellungnahme der beteiligten EKs Verfahrensführend Kommunikation mit dem Sponsor sollte nur über die zuständige Ethik- erfolgen Zuständigkeit ergibt sich durch den Sitz des Leiters der klinischen Prüfung Beteiligte Ethik-en Verantwortlich für die Geeignetheit von Prüfern und Prüfstellen Arbeiten der zuständigen Ethik- zu (Benehmensverfahren) Berufsrechtliche Beratungspflicht für Ärtze damit abgegolten 33 11

12 Benehmensverfahren der EKs Zentrum A1 Zentrum A2 Zentrum A3 Zentrum A4 EK1 EK1 EK2 beteiligt Zentrum B EK2 EK3 zuständig LKP Zentrum C1 Zentrum C2 EK3 34 Beteiligte Behörden Bundesoberbehörden (BOB) BfArM und PEI Direkt dem BMG unterstellt Genehmigungsbehörden des AMG Klinischen Prüfung Genehmigung Sicherheitsüberwachung Ergebnismitteilung Kommunikation mit der EU Inspektionen Behörden (Landesbehörden) Multiple (ZLG) Den Ländern unterstellt Überwachungsbehörden des AMG Klinische Prüfungen Anzeige (Anfang / Ende) Inspektionen 35 Zuständigkeit der BOB ( 77 AMG) Paul-Ehrlich-Institut Sera Impfstoffe Blutzubereitungen, Knochenmarkzubereitungen Gewebezubereitungen Allergene Gentransfer-Arzneimittel Somatische Zelltherapeutika Xenogene Zelltherapeutika gentechnisch hergestellte Blutbestandteile Für alle Arzneimittel, außer das PEI ist zuständig 15% 85% 36 12

13 40 AMG (1) Allgemeine Voraussetzungen der klinischen Prüfung Zustimmende Bewertung der zuständigen EK und Genehmigung der BOB Sponsor/Vertreter in EU/Vertragsstaaten Positive Nutzen-/Risikoabwägung Anforderung an die betroffene Person Anforderung an Aufklärung und Einwilligung Eignung der Prüfeinrichtung, Qualifikation der Prüfer Vorherige Durchführung einer pharmakologischtoxikologischen Prüfung Information des Prüfers über die Ergebnisse durch einen verantwortlichen Wissenschaftler Für medizinische Versorgung muss ein Arzt (ZA) verantwortlich sein AMG (2) Allgemeine Voraussetzungen der klinischen Prüfung Aufklärung durch Arzt (ZA) schriftliche Unterlagen, Rücktrittsrecht, Datenschutz Versicherung haftungsunabhängig, Sitz des Versicherers, risikoadaptierter Gesamtumfang, Einzelleistung bei Tod oder dauerhafter Erwerbsunfähigkeit: Prüfung an Minderjährigen Aufklärung, Einbeziehung des Willens des Betroffenen, gesetzlicher Vertreter, möglichst wenig Belastungen und Risiken Einrichtung einer Kontaktstelle für betroffene Personen und gesetzliche Vertreter bei der BOB AMG Besondere Voraussetzungen der klinischen Prüfung Volljähriger Patient Individualnutzen oder Gruppennutzen Verzögerte Einwilligung in Notfallsituationen Minderjähriger Patient Keine gesunden minderjährigen Probanden Individualnutzen oder Gruppennutzen Minimal Risk Minimal Burden Volljähriger nichteinwilligungsfähiger Patient NUR Individualnutzen - KEIN Gruppennutzen! Forschung muss sich auf einen lebensbedrohlichen oder sehr geschwächten klinischen Zustand beziehen, in dem sich die betroffene Person befindet Geringe Belastung, Belastungsgrad muss im PP definiert sein und vom Prüfer ständig überwacht werden 39 13

14 42 AMG Verfahren bei der EK, Genehmigungsverfahren bei der BOB Art und Umfang der vom Sponsor vorzulegenden Unterlagen Fristen für Bestätigung, Mängelbehebung, Bearbeitung Implizite Genehmigung bei Fristablauf durch BOB außer bei xenogenen Zelltherapeutika Gegenseitige Unterrichtung von EK und BOB Regelung zu Aufgaben und Verantwortungsbereichen von Sponsor und Prüfer durch Rechtsverordnung (GCP- Verordnung) 40 Versicherung AMG (und teilweise MPG) erlauben die Klinische Prüfung nur, wenn... für den Fall, daß bei der Durchführung der klinischen Prüfung ein Mensch getötet oder der Körper oder die Gesundheit eines Menschen verletzt wird, eine Versicherung... besteht, die auch Leistungen gewährt, wenn kein anderer für den Schaden haftet. Für die Versicherung gilt: Ihr Umfang muss in einem angemessenen Verhältnis zu den mit der klinischen Prüfung verbundenen Risiken stehen und auf der Grundlage der Risikoabschätzung so festgelegt werden, dass für jeden Fall des Todes oder der dauernden Erwerbsunfähigkeit einer von der klinischen Prüfung betroffenen Person mindestens Euro zur Verfügung stehen. Soweit aus der Versicherung geleistet wird, erlischt ein Anspruch auf Schadensersatz.. 41 GCP-Verordnung (Rechtsverordnung gemäß 42 Abs. 3 AMG) Allgemeine Vorschriften Zweck, Anwendungsbereich, Begriffsbestimmung (vgl. 2001/20/EG) Anforderungen an Prüfpräparate Herstellung und Einfuhr, Kennzeichnung, Entblindung im Notfall Genehmigung durch BOB und Bewertung durch EK Art und Umfang der Unterlagen für BOB und EK Fristen für Bestätigung, Mängelbehebung, Bearbeitung und Mitwirkung (EK) EK-Verfahren bei multizentrischen Prüfungen (federführende und beteiligte EK) Nachträgliche Änderungen Dokumentations- und Mitteilungspflichten, Datenbanken, Inspektionen des Prüfers, des Sponsors, der BOB Handhabung von SUSARs (suspected unexpected serious adverse reactions, Verdachtsfall auf unerwartete schwerwiegende NW) EudraCT, Eurdravigilanz-Datenbank 42 14

15 Validierung Phase 1 Phase 2 Ablauf des Genehmigungsverfahrens Klinischer Prüfungen Formaler Bescheid Bescheid 1 ja Genehmigung Überprüfung auf Formmängel Inhaltliche Bewertung einwandfrei? nein nein Mit Gründen versehene Einwände Einwände ausgeräumt? ja Bescheid 2 Versagung Genehmigung 43 Fristen im Genehmigungsverfahren Formale Vollständigkeitsprüfung innerhalb von 10 Tagen mit schriftlicher Bestätigung derselben oder Nachforderung fehlender Unterlagen Innerhalb von 30 Tagen nach Eingang eines ordnungsgemäßen Antrags muss der Antrag geprüft worden sein, sonst erfolgt (i.a.) implizite Genehmigung Bei mit Gründen versehenen Einwänden hat Sponsor 90 Tage Zeit Mängel einmalig auszuräumen BOB muss nach Sponsor-Antwort innerhalb von 15 Tage final entscheiden (explizit!) Formale P. Inhaltliche Bewertung 10d 30d 15d 14d 90d 44 Fristen im Genehmigungsverfahren Bei formalen Mängeln: Verfahren mit Clock-Reset Formale P. Inhaltliche Bewertung 10d 30d 15d 14d 90d Keine formalen Mängel: Verfahren ohne Clock-Reset F.P. Inhaltliche Bewertung 10d 30d 15d 90d 45 15

16 Genehmigung: Implizit / Explizit Erhebt die BOB nach Vorliegen eines ordungsgemäßen Antrages keine gegründeten Einwände innerhalb der vorgesehenen Frist, gilt die Klinische Prüfung als genehmigt (implizite Genehmigung!) Aber: Sobald im Genehmigungsverfahren begründete Einwände erhoben wurden, muss Sponsor auf explizite Genehmigung warten! ( 9 GCP-V) Explizite Genehmigungen immer erforderlich bei AM, die unter die Nummer 1 des Anhangs der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 fallen, die somatische Zelltherapeutika, xenogene Zelltherapeutika, Gentransfer- Arzneimittel sind, die genetisch veränderte Organismen enthalten oder deren Wirkstoff ein biologisches Produkt menschlichen oder tierischen Ursprungs ist oder biologische Bestandteile menschlichen oder tierischen Ursprungs enthält oder zu seiner Herstellung derartige Bestandteile erfordert 46 Nummer 1 des Anhangs der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 Arzneimittel, die mit Hilfe eines der folgenden biotechnologischen Verfahren hergestellt werden: Technologie der rekombinierten DNS; kontrollierte Expression in Prokaryonten und Eukaryonten, einschließlich transformierter Säugetierzellen, von Genen, die für biologisch aktive Proteine kodieren; Verfahren auf der Basis von Hybridomen und monoklonalen Antikörpern 47 Genehmigungsverfahren Antrags-Management Formale Prüfung Sachgebiet Klinische Pharmakologie/Klinik Sachgebiet Präklinik Sachgebiet Pharmazeut. Qualität Formale Vollständigkeit oder formale Mängel Inh. Prüfung 1 Sachgebiet Klinische Pharmakologie/Klinik Sachgebiet Präklinik Sachgebiet Pharmazeut. Qualität Genehmigung oder begründete Einwände Inh. Prüfung 2 Ggf. Klinik Ggf. Präklinik Ggf. Pharm.Qualität Finaler Bescheid EudraCT-Eintrag 48 16

17 Inhaltliche Prüfung nein Liegen Einwände vor? ja Implizites Verfahren Zwischenbescheid: Mit Gründen versehene Einwände Geänderte Unterlagen Keine geänderten Unterlagen Explizites Verfahren ja Einwände ausgeräumt? nein Finaler Bescheid: Genehmigung des Antrags Finaler Bescheid: Versagung des Antrags 49 Antrag auf nachträgliche Änderung gemäß 10 GCP-V ja Antrag ordnungsgemäß? (vollständig) nein Implizites Verfahren Finaler Bescheid: Ablehnung nein Begründete Einwände? ja Finaler Bescheid: Genehmigung Finaler Bescheid: Begründete Einwände Aufforderung zur Abänderung nach Maßgabe der BOB 50 Genehmigungsverfahren im BfArM Validierung Genehmigung Änderungsanzeigen Präklinik Qualität Klinik Präklinik Qualität Klinik Präklinik Qualität Klinik Pharmakovigilanz Inspektionen Klinik Inspektorat Klinik 51 17

18 Versagensgründe gem. 42 AMG bei EK und BOB EK BOB Die zustimmende Bewertung darf nur versagt werden, wenn 1. die vorgelegten Unterlagen auch nach Ablauf einer dem Sponsor gesetzten angemessenen Frist zur Ergänzung unvollständig sind, 2. die vorgelegten Unterlagen einschließlich des Prüfplans, der Prüferinformation und der Modalitäten für die Auswahl der Prüfungsteilnehmer nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen, insbesondere die klinische Prüfung ungeeignet ist, den Nachweis der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit eines Arzneimittels einschließlich einer unterschiedlichen Wirkungsweise bei Frauen und Männern zu erbringen, oder 3. die in 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 2 bis 9, Abs. 4 und 41 geregelten Anforderungen nicht erfüllt sind. Die Genehmigung darf nur versagt werden, wenn 1. die vorgelegten Unterlagen auch nach Ablauf einer dem Sponsor gesetzten angemessenen Frist zur Ergänzung unvollständig sind, 2. die vorgelegten Unterlagen, insbesondere die Angaben zum Arzneimittel und der Prüfplan einschließlich der Prüferinformation nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen, insbesondere die klinische Prüfung ungeeignet ist, den Nachweis der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit eines Arzneimittels einschließlich einer unterschiedlichen Wirkungsweise bei Frauen und Männern zu erbringen, oder 3. die in 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1, 2 und 6, bei xenogenen Zelltherapeutika auch die in Nummer 8 geregelten Anforderungen insbesondere im Hinblick auf eine Versicherung von Drittrisiken nicht erfüllt sind. 52 Versagensgründe der BOB 42 Abs. 2 AMG Unterlagen sind - auch nach Ablauf einer dem Sponsor gesetzten angemessenen Frist zur Ergänzung unvollständig Vorgelegte Unterlagen entsprechen nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse Prüfung insbesondere ungeeignet den Nachweis der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit eines AMs, einschließlich Geschlechtsunterschieden, zu erbringen Nichterfüllung der Bedingungen nach 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1, 2 und 6 (bei xenogenen Zelltherapeutika auch Nr. 8) 53 Versagungsgründe: Nichterfüllung der Bedingungen nach 40 Abs. 1 Satz 3 BOB 1. Vorhandensein eines Sponsors/Sponsorvertreters mit Sitz in der EU [Exklusiv nur für BOB] 2. vorhersehbare Risiken und Nachteile müssen gegenüber dem Nutzen für die betroffenen Personen und der voraussichtlichen Bedeutung für die Heilkunde ärztlich vertretbar sein 6. vorherige Durchführung einer dem jeweiligen Stand der wiss. Erkenntnisse entsprechende pharm./tox. Prüfung des AMs 8. Versicherung muss bei xenogenen Zelltherapeutika auch Risiken Dritter abdecken EK 2a. Falls GMO: GMO hat keine unvertretbaren schädlichen Auswirkungen auf Dritte und Umwelt 3. betroffene Person muss geeignet sein (einwilligungsfähig, aufgeklärt, eingewilligt, Datenschutzaufklärung und - einwilligung liegt vor) 4. betroffene Person ist nicht auf gerichtliche oder behördliche Anordnung in einer Anstalt untergebracht 5. Durchführung in geeigneter Einrichtung von angemessen qualif. Prüfern. LKP muss 2-jährige Erfahrung in Klin. Prüfungen haben 7. Prüfer müssen über Pharm/Tox. aufgeklärt worden sein 9. Medizinische Versorgung wird durch Arzt (oder ZA) verantwortet 54 18

19 Studienstatistik , Umsetzung der EU-Richtlinie 2001/20/EG am Vorjahre Jan Feb März April Mai Juni Juli August Studienstatistik Umsetzung der EU-Richtlinie 2001/20/EG am Sonstige Phase IV Phase III Phase II Phase I Noch Fragen? Ansprechpartnerin für organisatorische/administrative Begleitung: Dr. Sabine Steffen Personalentwicklung Z2 Tel.: (0228) Folien: und Internet des BfArM 57 19