NEJM 376;25 June 22, Journal Club

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1 NEJM 376;25 June 22, 2017 Journal Club

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3 Hintergrund: Herstellung Influenza-Impfstoff Vermehrung von ausgewählten Virusstämmen in Hühner-Eiern Komplexer Aufreinigungsund Inaktivierungsprozess inaktivierter Impfstoff arbeitsintensiv und zeitaufwendig (6 Monate) Komplizierte Aufreinigung, enthält Formaldehyd, Antibiotika, nicht anwendbar bei Eiweiss-Allergie 1 Ei pro Impfstoff (Engpass bei Pandemien) Verminderte Wirksamkeit aufgrund Mutationen (HA)

4 Alternative: Herstellung eines Influenza-Impfstoffes mittels rekombinanten Hämagglutinin (HA) Proteinen aus Zellkulturen (genetisch identisch mit spez. Influenza-Stämmen; Vektor: Baculovirus) + Produktion innert 6-8 Wochen + ohne Zusatz von Formaldehyd, Antibiotika bzw. Hühnereiweiss + ggf. Steigerung der Immunogenität durch additive Stoffe

5 Studienziel/Hypothese Vergleich: Rekombinanter Influenza-Impfstoff (RIV4) vs. Inaktivierter Influenza-Impfstoff (IIV4) Hypothese: Gleiche Wirksamkeit (= Verhinderung einer Influenza/» influenza-like illness») non-inferiority des rekombinanten Impfstoffes

6 Methoden Randomisierte, doppelblinde, aktivkontrollierte Phase 3-4 Studie Einschluss: 50 Jahre und älter Influenza-Saison 2014/2015 (Okt 14-Mai 15)* Keine akute Erkrankung Keine Kontraindikation zur Impfung, keine Immunsuppression * Wirksamkeit der Influenza-Impfung in diesem Jahr tiefer als üblich aufgrund von «antigenic mismatch» von prädominantem Subtyp A/H3N2 gegenüber Impfstamm

7 Impfung Einmalige Verabreichung von RIV4 (Flublok Quadrivalent) 45ug rekombinantes HA/strain180ug Protein/Dosis oder IIV4 (Flurarix Quadrivalent) 15ug HA/strain 60ug Protein/Dosis

8 Statistik Primärer Endpunkt: RT-PCR bestätigte «Influenzalike illness» Vergleich der Influenza «attack rates» in beiden Gruppen: relative Impf-Wirksamkeit (RIV4:IIV49) Non-inferiority: untere Grenze des 95% Konfidenz- Intervalles (CI) > -20% Superiority (vorausschauend festgelegt): untere Grenze des 95% Konfidenz-Intervalles (CI) > 9%

9 Daten-Erfassung: Wirksamkeit 2xwöchentlicher Telefon-Rapport von Symptomen («interactive voice-response system»): respiratorisch: Halsschmerzen, Husten, Sputum, Giemen, Atemnot systemisch: Fieber, Schüttelfrost, Fatigue, Kopfschmerzen, Myalgie Influenza-like illness (mind. je 1 Symptom): Diagnostik innert 72h nach Symptombeginn Nasopharyngeal-Abstrich: 5-fach PCR (Influenza A, B, Subtypen H1 -saisonal und pandemisch- und H3) Kultur falls PCR-positiv

10 Daten-Erfassung: Safety Erfassung von lokalen und systemischen Nebenwirkungen/Immunreaktionen (strukt. Fragebogen) bis 7 Tage nach der Impfung Bericht von allgmeinen Nebenwirkungen bis 28 Tage nach der Impfung

11 8963 Teilnehmer 8672 (96.8%) safety Analysen 8604 (95.7%) per-protocol 8855 (98.8%) intention-to-treat

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13 Resultate: Influenza-like illness Nasopharyngeal-Abstrich in 809 = 18.7%(RIV4) bzw. 822 = 18.9% (IIV4) 220 (111 bzw. 109) kein Abstrich trotz Symptome Ausschluss in der per protocol Analyse Positiv: 234/1631 Abstrichen = 14.3% (181 A/H3N2, 47 B, 6 andere): RIV4: 96/4303 = 2.2% IIV4: 138/4301 = 3.3% RIV4 Gruppe: 30% tiefere Wahrscheinlichkeit

14 Wirksamkeit Non-inferiority (> -20%) Superiority (> 9%)

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16 Resultate: safety Adverse events: keine Unterschiede zwischen den beiden Impfungen (SAE: 3.4% in RIV4 bzw. 3.0% in IIV4; keiner mit Impfung assoziiert) Immunologische Reaktionen: IIV4 > RIV4

17 Diskussion Rekombinanter quadrivalenter Influenza- Impfstoff ist gegenüber «konventionellem» Impfstoff gleichwertig bzw. überlegen Überlegenheit hauptsächlich gegen A/H3N2 (mismatched 2014/15), kein Unterschied hinsichtlich Influenza B Mögliche Gründe: höhere Antigen-Dosis (45 vs 15ug), weniger Mutationen? («genetic fidelity»)

18 Stärken und Limitationen + gut strukturierte Studie, klare Endpunkte + wenig Studienausschlüsse - Studie von Protein Sciences Corporation durchgeführt - Keine epidemiologische Surveillance - Nur eine Saison - Patienten mit relevanten Komorbiditäten, Immunsuppression?