Menopause Praemenopausale Probleme und Therapien

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1 Menopause 2015 Praemenopausale Probleme und Therapien Frau Dr. med. Jacqueline Stutz, Fachaerztin Gynäkologie, Schwerpunkt Reproduktionsmedizin und gyn. Endokrinologie Frau Dr. med. Magdalena Schaub, Fachaerztin Allg. Medizin

2 Definition Perimenopause: Gering erhöhte FSH Spiegel Estradiol ( E2 ) Spiegel normal bis erhöht Progesteron tief ( Werte können fluktuieren ) Menopause : FSH- Spiegel konstant erhöht E2/ Progesteron konstant erniedrigt keine Blutung während eines Zeitraums von 12 Monaten

3 Hormonelle Veränderungen Prae-Peri-Postmenopause

4 Serumkonzentrationen FSH, LH, E2, Progesteron

5 Schwankungen der Serumkonzentrationen ( Prä-, Peri- und Postmenopause)

6 Kurzfristige klimakterische Symptome vegetative Störungen (VMS) Hitzewallungen, Schweissausbrüche, Herzklopfen, Schlafstörungen Muskel- und Gelenkschmerzen Libidoverlust, Scheidentrockenheit Harnwegssymptome, meist Dranginkontinenz bei Praedisposition: depressive Verstärkung Panikattacken, Angststörung

7 Langfristige klimakterische Symptome Osteoporose Herzgefässkrankheiten ev. kognitive Beeinträchtigung

8 Klinik und Differentialdiagnose VMS plötzlich auftretend, vorallem nachts 3 4 Jhre vor der Menopause Menopause Rating Scale Labor: FSH, E2, FSH > 40 IU/l bei Messung im Abstand von einigen Wochen Oestrogenmangel bei E2 < 30 pg/ml (110 pmol/l) Abklärung: arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, maligne Erkrankungen

9 Menopause Rating Scale

10 Auslöser und Verstärkung oestrogenbedingter Hitzewallungen Stress Kaffee, warme Getränke Alkohol Nikotin Adipositas

11 Hormontherapie ( MHT: menopausale Hormontherapie) Substanzklassen Oestrogene: Oestradiol E2, Oestron E1 und Oestriol E3 Gestagene: Bei intaktem Uterus muessen Oestrogene mit Gestagenen zur Endometriumprotektion kombiniert Androgene: Im Moment als transdermales Pflaster nicht mehr verfügbar, vorallem bei Libidoreduktion bei bilateraler Ovarektomie einsetzbar Dihydrotestosteroncreme und Deydroepiandroston (DHA) oral im off-label use einsetzbar

12 Oestrogendosierungen von Wolff M., Stute P.: gynäkologische Endokrinologie u Reproduktionsmedizin, Praxisbuch 2013

13 Tibolon: Ist ein selctive tissue estrogenic activity regulator, aktive Metaboliten haben eine unterschiedliche Affinität an die Oestrogen-, Progesteron- und Androgenrezeptoren. Dosis: per os 2.5 mg

14 Antioestrogene SERM: bewirken eine Konformationsänderung des Rezeptors mit folglich veränderter Transkription östrogenabhängiger Gene, das Ergebnis ist zt ein oestrogener zt ein antiöestrogener Effekt. zbsp Tamoxifen ( Mammakarzinom ) Raloxifen ( Osteoporose, Osteopenie, Mammakarzinompraevention ) SERM sind weltweit für verschiedene Indikationen Zugelassen. Eine Erfolg versprechende Strategie ist die Kombination von SERM mit Oestrogenen bei intaktem Uterus und Hitzewallungen, Gestagen könnte gespart werden, da SERM die Endomtriumprotektion gewährleistet.

15 Indikation für eine Hormontherapie Vasomotorische Beschwerden (VMS) ( systemisch ) Osteoporose ( systemisch ) und VMS Vulvovaginale Atrophie ( lokal ) Vorzeitige Menopause ( natürlich / iatrogen ), wenn keine Kontraindikationen vorliegen bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters. Birkhäuser M.: Praeventionskonzepte und aktuelle Therapieempfehlungen in der Peri- Postmenopause (2. vollständig ueberarbeitete Auflage UNI-MED Verlag Bremen 2013) de Villiers et al Global Consensus Statement on menopausal hormone therapy and preventive Strategies for midlife health, Climacteric

16 In welchem Zeitraum welche Therapie? Perimenopause: Bei C. Luteuminsuffizienz entsteht ein Progesteronmangel vor einem Oestrogendefizit E2 Spiegel noch hoch, Progesteronspiegel niedrig Therapie: mikronisiertes Progesteron mg täglich oral über Tage sequenziell

17 Menopause Oestrogenspiegel tief Therapie: kombinierte Oestrogen Progesterontherapie bei intaktem Uterus peri postmenopausal: kontinuierliche Oestrogensubstitution- Progesteronzusatz sequenziell ( meist keine Zwischenblutungen ) 1 2 Jhre später oder wenn keine Blutung mehr kontinuierlich kombinierte Oestrogen- Progesterontherapie

18 Tibolon: 2.5mg täglich oral ( zwei Jhre in der Menopause) Oestrogenmonotherapie: ist nur bei hysterektomierten Frauen indiziert Applikationsmöglichkeiten: vaginal: Dosierungen tief, sodass bei intaktem Uterus keine Gestagengabe notwendig transdermal: geringe Metabolisierung des Oestradiols in der Haut, nur geringe Tagesdosen notwendig oral: bei Hautempfindlichkeit

19 Nutzen einer Hormontherapie Vasomotorische Symptome (VMS) Werden durch Oestrogen-oder Oestrogen-Gestagenth reduziert, Tibolon reduziert postmenopausale VMS signifikant

20 Urogenitales System Vaginale Oestrogenmonotherapie verbessert die Inzidenz rezidivierender HWI und die vaginaler Atrophie Managment of symptomatic vulvovaginal atrophy 2013, the North American Menopause Society. Menopause 2013 Tibolon verbessert die urogenitale Atrophie.

21 Vulvovaginale Atrophie Nimmt im zunehmenden zeitlichen Abstand zur Menopause stetig zu, sehr verbreitetes Problem Chronisches Problem, vorallem bei sexuell aktiven Frauen, erhebliche Beeintraechtigung der Lebensqualität Ergebnisse von Studien zeigen, dass trotz Häufigkeit des Problems von Frauen keine Hilfe gesucht wird; irrationale Aengste bestehen wegen lokaler Hormontherapie; von Aerzten wird das Problem nicht angesprochen. J Sex Med 2013;10:1790-9(35), Climacteric 2014; (39)

22 Lebensqualität Steigerung der Lebensqualität aufgrund von Symptomreduktion, Schlafverbesserung. Sexualität Tibolon verbessert das sexuelle Wohlbefinden. Affekt Oestrogene wirken bei perimenopausalen Frauen, nicht aber bei postmenopausalen Frauen antidepressiv.

23 Metabolismus Eine Oestrogen- oder Oestrogen-Gestagenth. ist mit einem geringeren Risiko für Diabetes mellitus Typ2 verbunden. Eine Hormontherapie ist mit einem geringeren Gewichts-,Fettmasse-und/oder Abdominalfettakkumulation verbunden. Margolis et at. WHI Investigaters Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women, results from the WHI Initiative, Diametologica 2004, 47,

24 Gelenke Oestrogene bewirken einen positiven Effekt auf die Gelenke, die Produktion der Gelenkflüssigkeit wird aufrechterhalten. Knochen Eine Oestrogen- oder Oestrogen-Gestagen-Therapie verhindert den postmenopausalen Knochenverlust sowie Hüft-und vertebrale Frakturen. Tibolon reduziert signifikant vertebrale und nicht vertebrale Frakturen bei Frauen mit Osteoporose. Raloxifen hat keine Wirkung auf nichtvertebrale Frakturen. Risikoberechnung des 10-Jahres- Frakturrisiko: FRAX Cauley et al, WHI Investigaters Effects of estrogen plus progestin on risk fracture and bone mineral density, the WHI randomized trial JAMA

25 Risiken einer Hormontherapie Venöse Thromboembolie (VTE) Eine Hormontherapie erhöht das VTE-Risiko und ist ein Multiplikationsfaktor für andere VTE- Risikofaktoren wie Alter, hoher BMI, Thrombophilie. Risiko ist alters- und dosisabhängig, wie auch von der Gabe des Gestagens. transdermale Oestrogene zeigen bisher keinen Risikoanstieg. Olié et al. Hormone therapy and recurrence of thromboembolism among postmenopausal women Menopause 2011; 18:

26 Status nach thromboembolischen Ereignissen (VTE) Risiko fuer VTE: ist dosisabhängig und nimmt mit dem Alter zu. klinisch relevant: Kumulation von Risikofaktoren transdermal angewendet: niedrigstes Risiko. Nach VTE ist MHT kontraindiziert.

27 Venoese Thromboembolien: Einfluss des Oestrogenapplikationsweges

28 Risiken einer Hormontherapie Koronare Herzkrankheit Praeklinische Studien unterstützen den praeventiven Effekt von Oestrogenen auf die Arterioskleroseentwicklung und die Reduktion von koronaren Ereignissen. Der fehlende Nachweis eines Benefits bzw. der Anstieg des koronaren Risikos in der WHI-Studie ist wahrscheinlich auf einen späten Hormontherapiestart bei älteren Frauen zurückzuführen. Rossouw et al. Writing group for the WHI Investigaters Risks and benefits of ostrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the WHI randomized control trial JAMA 2002, 288,

29 Niedrigdosierte Oestrogenmonotherapie in der frühen Menopause bei klimakterischen Beschwerden eingesetzt ohne Risikofaktoren zeigt kein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Auszug aus KEEPS Studie, Arterial imaging outcomes and cardiovascular risk factors in recently menopausal women: a randomized trial Ann Intern Med (4) Risikoberechnung: Tibolon erhöht das KHK-Risko nicht.

30 Koronare Herzkrankeit, St. nach Myokardinfarkt Trotz Senkung des LDL-Cholesterins und einem Anstieg des HDL-Cholesterins führen wahrscheinlich lokale pathologische Veränderungen an der Gefässwand zu einer ungünstigen Wirkung auf das kardiovaskuläre Risiko. nach einem Myokardinfarkt kein Start einer MHT.

31 Vorbestehende arterielle Hypertonie Start mit einer MHT erst wenn die Hypertonie gut eingestellt ist. Bei Hypertonikerinnen darf eine MHT nur begonnen werden, wenn noch kein sekundärer Gefässschaden vorliegt. transdermale Gabe als Gel oder Pflaster ist der oralen Einnahme vorzuziehen.

32 Apoplex Eine orale Oestrogen-oder Oestrogen-Gestagen- Therapie erhöht das Apoplexierisiko bei gesunden postmenopausalen Frauen. Es steigt mit zunehmendem Alter unter MHT. Circulation ,2425,34, Effects of conjuagated equine estrogen on stroke in the Womens Health Initiative Niedrig dosierte transdermale Präparate (< 50 µg) erhöhen das Risiko nicht. Risiko für ischämische CVI: Framingham stroke risk score Tibolon erhöht das Apoplexrisiko bei älteren, nicht aber bei jüngeren Frauen.

33 Diabetes mellitus, metabolisches Syndrom Gabe von Oestrogenen senkt die Insulinresistenz und verbessert die Insulinsensitivität. Eine MHT vermindert die Inzidenz bis zu 40% von neu auftretendem Diabetes mellitus. Margolis et al. WHI Investigaters, Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women Diabetologica 2004;47: Bei bekanntem Diabetes mellitus steigt unter MHT das Risiko von ischämischen Herzkrankheiten signifikant an, keine Anwendung von MHT. BMJ ; 426 Relation between hormone replacement therapy and ischaemic heart disease in women

34 Brust Eine Oestrogentherapie < 5 Jahren Dauer reduziert ev. das Mammkarzinomrisiko, sofern die Therapie in der späten Menopause begonnen wird. (cave: zusätzliche Risikofaktoren für Mammaca keine Risikosenkung, Bsp. Adipositas 2.5 fach erhöhtes Risiko ).

35 Wird die Therapie in der frühen Menopause gestartet und dauert > 5 Jhre ist das Risiko im weiteren Verlauf gering steigend unter (Oestrogen/Gestagenth), die meisten Studien zeigen reduziertes Mortalitätsrisiko. Für mikronisiertes Progesteron und Dydrogesteron zeigt sich geringeres Risiko. Tibolon und Raloxifen reduzieren das Mammakarzinomrisiko.

36 Endometrium Eine Oestrogen-Gestagentherapie erhöht das Karzinomrisiko nicht. Tibolon induziert keine Endometriumhyperplasie und kein Karzinom. Vaginales Oestradiol ( µg 2/Woche) stimuliert das Endometrium nicht. Die endometriale Sicherheit bei alleiniger Oestrogengabe durch Einlage einer Gestagen freisetzenden Intrauterinspirale ist gewährleistet.

37 Gallenblase Eine Oestrogen/ Oestrogen-Gestagentherapie erhöht das Risiko einer Gallenblasenerkrankung. Bei transdermaler oder niedrig dosierter oraler Oestrogenth. ist das Risiko niedriger.

38 Demenz Daten zeigen, dass eine 10-jährige MHT in der Peri-oder frühen Menopause gestartet das Alzheimer-Demenzrisiko reduziert. Hormone therapy and Alzheimer disease dementia: New findings from the Cache Study county study Neurology

39 Osteoporose Zwischen 50 und 59 Jhr ist eine MHT bei Frauen mit niedrigem Risiko zum Schutz vor osteoporotischen Frakturen wirksam. de Villiers et al. Global consensus statement on menopausal hormone therapy Climacteric 2013,16:203-4 Bisher nur mit zusätzlichen Oestrogenmangelsymptomen (VMS) verabreicht. Allgemeine Osteoposroseprävention: Körperliche Aktivität Ausreichend Vit D ( IE/tgl): Serumspiegel ohne Risiko 50 nmol/l, mit Risiko 75 nmol/l) Kalzium mg/tgl, wenn möglich alimentär gedeckt

40 Praktisches Vorgehen Pruefen der Indikation zugelassene Indikationen: vasomotorische Symptome, urogenitale Beschwerden, vaginale Atrophie Körperliche Untersuchung: BD,Gewicht,BMI Krebsvorsorgeuntersuchungen ( Pap, Mx, ev Colonoskopie) ev Labordiagnostik: Nüchtern-BZ, Lipidstatus, Haemostase

41 Start Menopausale Hormontherapie (MHT) soll im window of opportunity, bis max. 10 Jhre postmenopausal bzw. bis zum 60. Lebensjahr, begonnen werden ( Aktuelle Empfehlung der internationalen Menopausengesellschaft 2014 ) Salpeter et al, Bayesian meta-analysis of hormone therapy and mortality in younger postmenopausal women Am J Med 2009; 122:

42 Kontraindikationen absolut (!) Ungeklärte vaginale Blutung, Mammakarzinom, Endometriumkarzinom, oestrogenabhängige Tumoren, bestehende thromboembolische Erkrankungen, akute tiefe Venenthrombose, St. nach zerebrovaskulärem Insult, St. nach Myokardinfarkt < 12 Mte,instabile Angina pectoris,instabile Hypertonie, Diabetes mellitus Typ 2 mit diabetischer Angiopathie. relativ ( Anwendung transdermal) Akute Leberekrankung, Cholestase, Hypertonie, erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien, Darmerkrankung, M.Crohn, metabolisches Syndrom, Adipositas, Uterus myomatosus, Endometriose, Migräne,Nikotin.

43 Start und Verlaufskontrolle der Hormontherapie Anwendung: systemisch: oral oder transdermal oder lokal (vaginal ) Bei intaktem Uterus: Gestagentest: -Test positiv: EPT-Start am Ende der Entzugsblutung -Test negativ: EPT-Start sofort Information über mögliche Nebenwirkungen Therapiebeginn mit der niedrigsten wirksamen Dosis nach sechs Wochen Ueberprüfung der Wirkung. Dosiserhöhung bei unzureichender Wirkung in kleinen Schritten

44 Alternativ-und Komplementärmedizin Es gibt wenige randomisierte Studien, die die Wirksamkeit von Yamswurzel, Hopfen, Nachtkerzenoel, Johanniskraut auf klimakterische Beschwerden untersucht haben. Davon zeigt einzig Hopfen einen Einfluss auf menopausale Beschwerden.

45 Traubensilberkerze Inkonsistente Datenlage bei leichten vasomotorischen Symptomen anwendbar Phytooestrogene ( Soja, Rotklee, Leinsamen ) Inkonsistente Datenlage bei leichten vasomotorischen Symptomen anwendbar

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47 Nicht hormonale Pharmakotherapie Mögliche Medikamente: Antidepressiva, Antikonvulsiva Antidepressiva: SSRI: Paroxetin mg/tgl Fluoxetin 20 mg/tgl Citalopram 20 mg/tgl SNRI: Venlafaxin mg/tgl Dosisabhängige NW : Muedigkeit, Mundtrockenheit Cave: Einsatz bei Mammakarzinom, mögliche Hemmung des Cytochrom2D6 Isoenzym, Interaktion mit Tamoxifen Venlafaxin: geringster Einfluss.

48 Wie lange dauern Hitzewallungen? Praevalenz mittelschwerer bis schwerer Hitzewallungen nimmt mit jedem praemenopausalen Jahr zu, Gipfel zwei Jahre nach der definitiven Menopause erreicht. mittlere Dauer 4.6 Jhre ein Drittel der Frauen hatte zehn Jahre nach der Menopause weiterhin Hitzewallungen Uebergewicht ist ein erhöhter Risikofaktor Risk of longterm hot flashes after natural menopause:evidence from the Penn ovarian aging study cohort Menopause 2014 Sep 21,(9), Wichtig: sorgfältige und sehr individuelle Nutzen-Risiko- Abwägung

49 Individuelle Nutzen-Risiko-Analyse altersbedingtes Basisrisiko für schwerwiegende Erkrankungen Intensität der menopausalen Symptome Menopausenalter Art der Menopause ( natürlich/iatrogen/früh/ rechtzeitig/spät ) Kontraindikationen für Hormontherapie Vor- und Nachteile einer Hormontherapie

50 Take-Home Message Eine MHT ist die wirksamste Massnahme zur Behandlung des klimakterischen Syndroms. Innerhalb des günstigen Fensters überwiegt bei der Behandlung des klimakterischen Syndroms der Nutzen einer MHT klar den Risiken, bei Beachtung der möglichen Kontraindikationen. Die Dosierung sollte so niedrig wie möglich gewählt werden, wenn möglich transdermal.

51 Herzlichen Dank für die Aufmerksamkeit