Unterschriftenseite. Beobachtungsplan, Version 2.0 vom 21 Oktober Biotest AG. Datum, Unterschrift. Biotest AG. Datum, Unterschrift

Transkript

1

2 Unterschriftenseite Beobachtungsplan, Biotest AG Datum, Unterschrift Biotest AG Datum, Unterschrift CRO (Advanced Medical Services GmbH (AMS) CRO Projektleiter/in Datum, Unterschrift CRO (Advanced Medical Services GmbH (AMS) Datum, Unterschrift Seite 2 von 17

3 1. Inhaltsverzeichnis 1. Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Verantwortliche Parteien Abstract Amendments und Aktualisierungen Zeitplan Studienrationale und Hintergrund Studienziele Primäres Studienziel Sekundäre Studienziele Methoden Studiendesign "Setting" Variablen Datenquellen Studienumfang Datenmanagement Datenanalyse Qualitätskontrolle Limitierung der Methoden Andere Aspekte Patientenschutz, -information und Einwilligung Unerwünschte Ereignisse / unerwünschte Arzneimittelwirkungen Definitionen Abbruchkriterien Auswertung und Publikation Referenzen Annex 1. Liste der eigenständigen Dokumente Seite 3 von 17

4 2. Abkürzungsverzeichnis AE... Adverse Event AWB... Anwendungsbeobachtung CI... Confidence Interval CRO... Contract Research Organisation ecrf... electronic Case Record Form IVIG... Intravenöses Immunoglobulin NIS... Nicht-interventionelle Studie PASS... Post-Authorisierung Sicherheits-Studie PSUR... Periodic Safety Update Report SAE... Serious Adverse Event SUE... Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis TAAE... Temporally Associated Adverse Events UE... Unerwünschtes Ereignis Seite 4 von 17

5

6 4. Abstract Titel Studienrationale und Hintergrund Studienziele Studiendesign Nicht-interventionelle prospektive Unbedenklichkeitsstudie im Rahmen der Routine-Pharmakovigilanz bei Intratect 100 g/l behandelten Patienten Die in der Zulassungsphase gewonnenen Erfahrungen insbesondere zur Verträglichkeit für alle IVIG Präparate sind limitiert. Die Durchführung dieser Studie nach Erteilung einer Zulassung dient der Überprüfung des Verträglichkeitsprofils und der Wirksamkeit auf verbreiterter Datenbasis während eines Einsatzes in der ärztlichen Routine unter Alltagsbedingungen. Primäres Studienziel ist ein zusätzlicher Erkenntnisgewinn zur Verträglichkeit durch Verbreiterung der Datenbasis unter Alltagsbedingungen. Sekundäre Studienziele sind ein Erkenntnisgewinn zur Wirksamkeit sowie die Identifikation von Risikopatienten auf Grund von Vorerkrankungen und Risikofaktoren Nicht-interventionelle, deskriptive, nationale, multizentrische, prospektive Unbedenklichkeitsstudie im Rahmen der Routine- Pharmakovigilanz Studienpopulation Patienten, die gemäß zugelassener Indikation mit Intratect 100 g/l behandelt werden. Die Gegenanzeigen und Warnhinweise der Fachinformation sind zu beachten. Weitere Ausschlusskriterien sind nicht gegeben. Ärztliche Praxen und Ambulanzen verteilt in ganz Deutschland mit Schwerpunkt in Hämatologie/Onkologie, Innere Medizin, Dermatologie, Neurologie Studienvariablen Demographie (Geschlecht, Alter, Körpergewicht, -größe, Grunderkrankung (bei sekundärem Immunglobulinmangel), Indikation) Vorbehandlung, Begleitmedikation, Begleiterkrankung, Schwangerschaft, Risikofaktoren (z.b. HIV, Tumorerkrankung, hohes Alter) Infundierte IVIG Menge Infusionsdauer Infusionsintervalle (Wochen) Start Infusionsgeschwindigkeit Maximale Infusionsgeschwindigkeit Lebensqualität (TCQM II) Globale Lebensqualität (Analogskala) Begleittherapie Verträglichkeit: Seite 6 von 17

7 Adverse Events/Unerwünschte Ereignisse (AE/UE) mit Kausalitätsbewertung durch den Prüfarzt und Dokumentation des Zeitpunkts nach Beginn der Infusion. Kategorisiert nach Temporally associated/zeitlich zusammenhängende AE (TAAE=alle AE/UE <72 h nach Beginn der Infusion): AE/UE während der Infusion AE/UE während oder innerhalb der ersten Stunde nach der Infusion AE/UE während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion AE/UE während oder innerhalb der ersten 72 Stunden nach der Infusion Datenbasis Fallzahl Datenanalyse Zeitplan Wirksamkeit stratifiziert nach Indikation und Vorbehandlung: (1) Primärem Immunglobulinmangel (2) Sekundärem Immunglobulinmangel (3) IVIG-vorbehandelt oder nicht vorbehandelt: Immunglobulinspiegel vor der Infusion (sofern routinemäßig erfasst) Infektionshäufigkeit nach Schweregrad, Krankenhaustage Therapieerfolg nach Einschätzung des Arztes Die Daten werden mittels ecrf erhoben. Die CRO stellt durch Plausibilitätschecks und automatische Eingabeüberprüfung der Pflichtfelder im ecrf die Datenqualität sicher. Fehlende Daten werden nicht ersetzt. Ein auswertbarer Patient ist ein mit Intratect 100 g/l behandelter Patient mit mindestens einem danach berichteten Wert zu Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit. Erfahrungen mit einer vergleichbaren Beobachtungsstudie mit Intratect (5%) zeigen, dass ca Einzelapplikationen bei 1000 Patienten eine hinreichende Basis bilden, um in klinischen Studien gewonnene Aussagen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit sinnvoll zu ergänzen und zu überprüfen. Die statistischen Auswertungen erfolgt mittels des Programm SAS 8.2 oder einer höhere Version. Die quantitativen Variablen werden durch Anzahl der Werte, Mittelwert, Median, Standardabweichung, wo angebracht Konfidenzintervall, Minimum und Maximum beschrieben. Die qualitativen Variablen werden mit Hilfe absoluter (n) und relativer (%) Häufigkeiten dargestellt. Die Studie soll in der ersten Jahreshälfte 2013 beginnen und ist für mindestens 3 Jahre oder bis zum Erreichen der geplanten Fallzahl konzipiert. Für den Fall, dass weniger als 75% der Seite 7 von 17

8 geplanten Datensätze zum Zeitpunkt von 3 Jahren vorhanden sind, ist ein biometrischer Zwischenbericht auf der Basis der dann verfügbaren Datensätze vorgesehen. Seite 8 von 17

9 5. Amendments und Aktualisierungen Erweiterung der NIS zur Bestimmung der Lebensqualität (TCQM II und globalen Lebensqualität) in Abhängigkeit einer Immunglobulin Vorbehandlung sowie eine detailliertere Erhebung der Begleittherapie. 6. Zeitplan Die NIS soll in der ersten Jahreshälfte 2013 beginnen und ist für 3 Jahre konzipiert. Der finale Studienbericht sollte somit bis Juni 2017 vorliegen. Sollte das Rekrutierungsverhalten es erfordern, kann sie auch bis zum Erreichen der geplanten Patientenzahl über 3 Jahre hinaus fortgesetzt werden. Für den Fall, dass weniger als 75% der geplanten Datensätze zum Zeitpunkt von 3 Jahren vorhanden sind, ist ein biometrischer Zwischenbericht auf der Basis der dann verfügbaren Datensätze vorgesehen. Hinsichtlich des Verlaufs der Beobachtungs-Studie sind keine separaten Berichte geplant 7. Studienrationale und Hintergrund Es handelt sich bei dieser Studie um eine Nicht-interventionelle Studie (NIS). Der Beobachtungsplan wurde entsprechend der aktuellen Empfehlung der EMEA zu Post-Authorisierungs Sicherheits-Studie (PASS) erstellt [1]. Die Zulassung eines IVIGs erfolgt auf der Basis kontrollierter Studien zur Feststellung der Wirksamkeit und Verträglichkeit. In den Begriff "Unbedenklichkeit" fließen sowohl Verträglichkeit als auch Wirksamkeit ein. Klinische Studien umfassen für alle diese Präparate allerdings nur vergleichsweise kleine Patientenpopulationen, welche zudem noch strengen Selektionsbedingungen (Ein-/Ausschlusskriterien) unterworfen sind. Es gibt keine Sicherheitsbedenken für die Anwendung von Intratect 100 g/l welche die Durchführung eine Auflagen bedingten PASS erfordern. Jedoch sind insbesondere Erkenntnisse zur allgemeinen Verträglichkeit aus klinischen Studien zwar hinreichend aber letztendlich doch begrenzt. Die freiwillige Dokumentation weiterer Erkenntnisse im Rahmen der Routine-Pharmakovigilanz durch standardisierte Beobachtung der Anwendung in der ärztlichen Routine ist daher grundsätzlich wünschenswert, einerseits zur Signalgenerierung, andererseits aber auch um breitere Basis für die Einordnung von Signalen aus spontanen Quellen zu schaffen. So können Erfahrungen in speziellen Risikogruppen mit schwerer Grunderkrankung (z.b. HIV, Tumorerkrankung), Begleiterkrankungen und z.b. individuellen thromboembolischen Risiken oder Diabetes erst in einer solchen umfangreichen NIS dokumentiert werden. Gleichzeitig zur Verträglichkeit werden im Rahmen einer NIS auch Erkenntnisse zur Variabilität der ärztlichen Verordnungspraxis und zur Wirksamkeit generiert. Seite 9 von 17

10 Um die Sensibilität der Risiko-Signalerkennung zu erhöhen, werden im Rahmen dieser NIS alle unerwünschten "Ereignisse" unabhängig von der festgestellten Kausalität erfasst. 8. Studienziele 8.1. Primäres Studienziel Bestätigung der bekannten Verträglichkeit und Sicherheit durch Dokumentation und Auswertung von Daten unter Alltagsbedingungen. Adverse Events/unerwünschte Ereignisse (AE/UE) mit Kausalitätsbewertung durch den Prüfarzt und Dokumentation des Zeitpunkts nach Beginn der Infusion. Kategorisiert nach: Temporally associated/zeitlich zusammenhängende AE/UE (TAAE; alle AE <72 h Nach der Infusion: AE/UE während der Infusion AE/UE während oder innerhalb der ersten Stunde nach der Infusion AE/UE während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion AE/UE während oder innerhalb der ersten 72 Stunden nach der Infusion Dokumentation der Start Infusionsgeschwindigkeit und maximalen Infusionsgeschwindigkeit, Infusionsdauer sowie der Infusionsintervalle (in Wochen) Sekundäre Studienziele Wirksamkeit stratifiziert nach Indikation. Substitutionstherapie bei: (1) Primärem Immunglobulinmangel (2) Sekundärem Immunglobulinmangel (3) IVIG-vorbehandelt oder nicht vorbehandelt Therapieerfolg anhand individuell erfasster klinischer Parameter und Dokumentation der ärztlicher Einschätzung von Veränderungen des Gesundheitszustandes. Es erfolgt eine Kategorisierung nach: Besserung der klinischen Symptome Sehr gut, gut, mäßig, unbefriedigend Reduktion des Verbrauchs an anderen Medikamenten Deutlich, leicht, nein Häufigkeit von interkurrenten Infektionen Keine, eine, zwei, >= drei Seite 10 von 17

11 Häufigkeit von antibiotikapflichtigen Infektionen Keine, eine, zwei, >= drei Häufigkeit schwerer bakterieller Infektionen mit Krankenhauseinweisung Keine, eine, zwei, >= drei Wenn vorhanden und im Rahmen der Routine bestimmte Spiegel der Immunglobuline G, A, und M vor Infusion. Aus der Demographie: Identifikation von Risikopatienten auf Grund von Vorerkrankungen und Risikofaktoren (z.b. HIV, Tumorerkrankung, hohes Alter). Weitere Risikofaktoren sollen anhand der Ergebnisse der NIS identifiziert werden. 9. Methoden 9.1. Studiendesign Nicht-interventionelle, deskriptive, nationale, multizentrische, prospektive Beobachtungsstudie Die Erhebung der Untersuchungsparameter erfolgt im Rahmen der routinemäßigen Behandlung der Patienten mit Intratect 100 g/l. Zusätzliche Parameter, die außerhalb der Routine liegen, werden nicht erhoben. Als Messparameter werden dokumentiert: 1. Verträglichkeit: Adverse Events, mit Kausalitätsbewertung und Dokumentation des Zeitpunkts nach Beginn der Infusion, Infusionsgeschwindigkeit bei Auftreten von AE. 2. Wirksamkeit bei Substitutionsindikationen (Primärer oder Sekundärer Immunglobulinmangel): Immunglobulinspiegel vor der Infusion, Infektionshäufigkeit (auch AE). 3. Wirksamkeit bei allen Indikationen, einschliesslich Autoimmunerkrankungen: Krankenhaustage, ärztliche Einschätzung von Veränderungen des Gesundheitszustandes. Minimale und maximale Infusionsgeschwindigkeit. 4. Schwangerschaft der Patientin oder der Partnerin. Dieses Design erscheint geeignet, die primären und sekundären Studienziele zuverlässig und innerhalb der vorgesehenen Frist zu erreichen "Setting" Die Population stellt sich ohne Einschränkung aus der Patientenklientel im ambulanten Bereich zusammen. Dokumentiert werden pro Patient nach Aufklärung und Informed Consent alle nachfolgenden Applikationen mit Intratect 100 g/l. Seite 11 von 17

12 Geplant sind im Durchschnitt 30 Patienten in insgesamt 33 Schwerpunktpraxen oder Ambulanzen in Deutschland Variablen Verträglichkeit: UE/AE, kategorisiert: 1. TAAE (Alle/nicht-schwerwiegend/schwerwiegend) versus Gesamt AE (alle/ nicht-schwerwiegend/schwerwiegend) 2. Wie (1); kategorisiert nach dokumentierten Infusionen nach Beginn der Therapie mit Intratect 100g/l 3. Wie (1), kategorisiert nach Risikofaktoren Begleiterkrankungen: Renal, Kardiovaskulär // substratifiziert nach Hochdosis vs Substitutionstherapie // Maximale Infusionsgeschwindigkeit 4. Prozentualer Anteil von Infusionen mit TAAE, AE (zzgl. CI): Zentraler Verträglichkeitsparameter FDA (<40% zzgl. CI) 5. Prozentualer Anteil AE per Steigerungsschritt Infusionsgeschwindigkeit / Gegen Gesamt AE per Infusion (ohne CI) 6. Medical related AE (=ADR) Alle/nicht-schwerwiegend/schwerwiegend) versus Gesamt AE (total/non-serious/serious) 7. Wie (6); Kategorisiert nach dokumentierten Infusionen nach Beginn der Therapie mit Intratect 100g/l 8. Wie (6); kategorisiert nach Risikofaktoren Begleiterkrankungen: Renal, Kardiovaskulär // substratifiziert nach Hochdosis vs Substitutionstherapie // Infusionsgeschwindigkeit 9. Prozentualer Anteil Medical Related AE innerhalb TAAE 10. Prozentualer Anteil TAAE unter Medical Related AE Wirksamkeit: Infektionen (AE) Gesamt per Patient Infektionen (AE) per Behandlungszyklen: 1-3 Monate/ 4-6 Monate/ 7-9 Monate/ Monate Infektionen (SAE) Gesamt per Patient Infektionen (SAE) per Behandlungszyklen: 1-3 Monate/ 4-6 Monate/ 7-9 Monate/ Monate Lebensqualität: TSQM II Fragebogen bei Beginn der NIS und nach jeder 3. Infusion Globale Selbsteinschätzung der Lebensqualität bei Beginn der NIS und nach jeder 3. Infusion 9.4. Datenquellen Primärdatenerhebung aus ambulanter Behandlung von Patienten innerhalb des medizinisch üblichen Indikationsspektrums des IVIG Intratect 100 g/l. Seite 12 von 17

13 9.5. Studienumfang Erfahrungen mit einer vergleichbaren Beobachtungsstudie mit Intratect (5%) zeigen, dass ca Einzelapplikationen bei 1000 Patienten eine hinreichende Basis bilden, um in klinischen Studien gewonnene Aussagen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit sinnvoll zu ergänzen und zu überprüfen [2]. Da es sich um eine nicht-interventionelle, beobachtende Erhebung im Rahmen der Routine-Pharmakovigilanz handelt, ist keine Testhypothese und somit kein Signifikanzniveau für ein bestimmtes Risiko definierbar Datenmanagement Alle Daten werden in einem elektronischen Case Record Form (ecrf) erfasst. An den Zentren werden alle teilnehmenden Ärzte und Dokumentarinnen/Dokumentare intensiv in der Methodik geschult. Erst nach Ausstellung des Trainingszertifikates und auf gesonderten Antrag hin, werden die Zentren zur Dateneingabe freigeschaltet. Alle Eingaben und Änderungen können über einen «Audit trail» kontrolliert werden. Die erhobenen Daten sind im CRF dargestellt. Bei jeder Applikation können Immunglobulinspiegel dokumentiert werden sofern diese routinemäßig erhoben werden. Ferner wird die infundierte Menge, die Start Infusionsgeschwindigkeit, die maximale Infusionsgeschwindigkeit, die Chargennummer und die Infusionsdauer erhoben. Ein automatischer Algorithmus errechnet aus den Angaben die durchschnittliche Infusionsgeschwindigkeit in ml/kgkg*h. Unerwünschte Ereignisse werden bei jeder Infusion abgefragt. Im Falle des Eintrags eines "schwerwiegend" Kriteriums wird der Zulassungsinhaber per automatisch informiert. Nach der Dokumentation von jeweils 3 Applikationen erfolgt eine Zwischenbewertung, bei der die klinische Wirksamkeit z.b. mit der Angabe von Infektionsperioden-nach Schweregrad gestaffelt beurteilt werden kann, sowie eine Erfassung der Lebensqualität. Anders als in vergleichbaren Beobachtungsstudien, werden nicht nur Nebenwirkungen erfasst, sondern alle Unerwünschten Ereignisse. Die Meldefrequenz ist dadurch deutlich erhöht; die Beurteilung der Unerwünschten Ereignisse beim Zulassungsinhaber erlaubt eine Signal Detektion. Wöchentlich erhält der Zulassungsinhaber von der CRO einen Report zu den eingetragenen Unerwünschten Ereignissen (UE), Schwerwiegenden Unerwünschten Ereignissen (SUE) und daraus vom Studienarzt identifizierte Nebenwirkungsverdachtsfälle. Diese werden unmittelbar in der Datenbank des Zulassungsinhabers erfasst und den gesetzlichen Bestimmungen entsprechend gemeldet. Datenänderungen in zurückliegenden UE erfasst dieser Report ebenfalls. Ebenfalls wöchentlich erhält der Zulassungsinhaber einen Report über neu aufgenommene Zentren. Seite 13 von 17

14 So kann der Meldeverpflichtung nach AMG nachgekommen werden. Monatlich erhält der Zulassungsinhaber einen Bericht über den Fortschritt der Sudie. Er enthält Angaben zu teilnehemnden Zentren, Patientenzahlen und eingesetzten Präparatemengen Datenanalyse Für die Durchführung der statistischen Auswertungen wird das Statistik-Programm SAS 8.2 oder eine höhere Version verwendet. Fehlende Daten werden nicht ersetzt. Die quantitativen Variablen werden durch Anzahl der Werte, Mittelwert, Median, Standardabweichung, wo angebracht Konfidenzintervall, Minimum und Maximum beschrieben. Die qualitativen Variablen werden mit Hilfe absoluter (n) und relativer (%) Häufigkeiten dargestellt Qualitätskontrolle Die mit der Datenverarbeitung beauftragte CRO stellt durch Plausibilitätschecks und automatische Eingabeüberprüfung der Pflichtfelder im ecrf die Datenqualität sicher Limitierung der Methoden Limitationen zur Aussagekraft der Studie ergeben sich aus dem Studiendesign einer nicht-interventionellen Studie Andere Aspekte Allgemeine Anzeigepflicht in Deutschland Gemäß Absatz 67 des AMG besteht für nicht-interventionelle Studien gegenüber der kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV), dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen (GKV), dem Spitzenverband der privaten Krankenkassen sowie der zuständigen Bundesoberbehörde Anzeigepflichten, denen seitens der Biotest AG im Vorfeld nachgekommen wurde. Eine namentliche Nennung der Teilnehmer mit lebenslanger Arztnummer und die Verwendung eines einheitlichen Mustervertrags erfolgt. 10. Patientenschutz, -information und Einwilligung Die Patientendaten werden im Rahmen der normalen Anwendung erhoben und dokumentiert. Die Studie selbst beinhaltet keine interventionellen Aspekte, welche einen zusätzlichen Schutz bedingen könnten. Die Patienten werden darüber informiert und stimmen aktiv zu (Informed Consent"), dass ihre Behandlungsdaten pseudonymisiert in einer Datensammlung erfasst werden. Die unterschriebenen Einwilligungserklärungen verbleiben beim Behandler. Seite 14 von 17

15 Vor Studienbeginn wurde die Studie einer Ethikkommission vorgelegt. 11. Unerwünschte Ereignisse / unerwünschte Arzneimittelwirkungen Definitionen Unerwünschtes Ereignis Ein unerwünschtes Ereignis ist jedes schädliche Vorkommnis, das einem Patienten nach Verabreichung eines Arzneimittels widerfährt, unabhängig davon, ob ein kausaler Zusammenhang mit dieser Behandlung vermutet worden ist oder ob ein bestimmungsgemäßer Gebrauch vorliegt Unerwünschte Arzneimittelwirkung (Nebenwirkung) Eine Nebenwirkung ist ein unerwünschtes Ereignis, bei dem ein Zusammenhang zwischen der aufgetretenen Nebenwirkung und einem oder mehreren angewendeten Arzneimittel/n von einem Angehörigen eines Gesundheitsberufes vermutet wird, Anhaltspunkte, Hinweise oder Argumente vorliegen, die eine Beteiligung des/der Arzneimittel für das Auftreten der Nebenwirkung plausibel erscheinen lassen oder zumindest eine Beteiligung der/des angewendeten Arzneimittel/s daran angenommen wird. Es ist zu beachten, dass ein Zusammenhang auch mit Hilfsstoffen des Arzneimittels gesehen werden kann. Unerwünschte Ereignisse (z.b. interkurrente Erkrankung) werden üblicherweise im Therapiegespräch ermittelt und im Beobachtungsplan dokumentiert Der behandelnde Arzt führt für jedes dieser Ereignisse eine Kausalitätsbewertung in Bezug auf die Behandlung mit Intratect 100 g/l durch. Im Verdachtszusammenhang mit dem Präparat stehende unerwünschte Ereignisse stellen unerwünschte Arzneimittelwirkungen (=Nebenwirkungsverdachtsfälle) dar, für welche sich behördliche Anzeigepflichten durch den Zulassungsinhaber ergeben können. Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse/Serious Adverse Events (SAE) Ein unerwünschtes Ereignis ist als "schwerwiegend, einzustufen, wenn es tödlich oder lebensbedrohend ist, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich macht, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt, eine kongenitale Anomalie bzw. einen Geburtsfehler darstellt oder zu einem anderen medizinisch relevanten Gesundheitszustand führt, der ein ärztliches Eingreifen erfordert, um einen oben genannten Ausgang zu verhindern. Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse werden, sofern im ecrf Format abgebildet, automatisch an den Zulassungsinhaber weitergleitet. Im Falle einer Seite 15 von 17

16 papiergestützen Dokumentation müssen SAEs innerhalb von 24 Stunden auf Basis des "SAE" Bogens per Fax oder Scan gemeldet werden, an: Biotest AG Abteilung Arzneimittelsicherheit und Klinische Forschung/Corporate Drug Safety and Corporate Clinical Research Landsteinerstraße 3, Dreieich Telefon: 06103/ Telefax: 06103/ Der ersten Meldung sind auf Nachfrage von Biotest weitere routinemässig erhobene Daten nachzureichen. Biotest Anfragen zum Fall sind unverzüglich zu beantworten Abbruchkriterien Die Teilnahme an der NIS kann jederzeit nach Abstimmung mit dem Patienten abgebrochen werden, auch unabhängig vom Auftreten von unerwünschten Ereignissen. Der Grund sollte soweit vorhanden, im ecrf dokumentiert werden. 12. Auswertung und Publikation Die Endauswertung und etwaige Zwischenauswertungen erfolgen durch den Zulassungsinhaber/. Entsprechende Auswertungen sind gemäß Anzeigepflichten zu kommunizieren. Das Recht zur Publikation liegt bei der Biotest AG. Zusätzlich wird der Status der NIS in jedem Periodic Safety Update Report dargestellt, welcher produktbezogen während der Laufzeit der NIS erstellt wird. Die biometrische Auswertung erfolgt in Zusammenarbeit mit der CRO. Es werden nur deskriptive statistische Methoden angewendet. Alle quantitativen und abgeleiteten Daten werden unter Anwendung der üblichen deskriptiven Parameter (Probenumfang, fehlende Einträge, Mittelwert, Standardabweichung, Median, Extremwerte) beschrieben. Qualitative Daten werden beschrieben durch absolute und relative Häufigkeit. 13. Referenzen Guidance for the format and content of the protocol of non-interventional postautorisation safety studies. EMA/623947/2012. Intratect Immunglobulinsubstitution zur Infektions-Prävention und Behandlung bei primären und sekundären Immunmangelsyndromen. Beobachtungsplan, Biotest AG, Seite 16 von 17

17 Annex 1. Liste der eigenständigen Dokumente Nummer Dokument Ref Nr. Datum Titel Case Record Form (CRF) Okt 2012 Produktinformation SAE Form Einwilligungserklärung Seite 17 von 17