Transfusionmedizinische Begleitung der Stammzelltransplantation Nina Worel Univ. Klinik f. Blutgruppenserologie and Transfusionsmedizin AKH Wien Medizinische Universität Wien
Transfusionsmedizin und Transplantation Transplantation Versorgung mit Blutkomponenten Prä-, peri- und post-transplant Bearbeitung von Transplantaten Plasma-, Erythrozytendepletion Therapeutische Apheresen Erythrozytenaustausch Plasmaaustausch, Immunadsorption Extrakorporale Photopherese
Transplantation
Altersverteilung allogene SZT 1995 bis 2005 (n=1362) myeloablativ dosisreduziert >70y 60-69y 60-69y 50-59y 50-59y 40-49y 40-49y 30-39y 30-39y 20-29y 20-29y <20y <20y 300 250 200 150 100 50 0 50 100 150 Quelle: ASCTR
Allogene Transplantationen in A 2006 verwandt unverwandt Summe KM PBSZ KM PBSZ KM+PBSZ Kinder 8 (67%) 4 (33%) 7 (50%) 7 (50%) 26 Erwachsene 3 (5%) 53 (95%) 3 (5%) 61 (95%) 120 Summe 11 57 10 68 146 Quelle: ASCTR
Stammzellquelle Knochenmark späteres Engraftment mehr Blutprodukte nötig geringere Inzidenz an GvHD bei Verwandtenspendern Periphere Blutstammzellen rascheres Engraftment weniger Blutprodukte nötig höhere Inzidenz an chronischer GvHD Plazentarestblut verzögertes Engraftment mehr Blutprodukte nötig geringere Inzidenz an GvHD
Transfusionsmedizin und Transplantation Prä-transplant Periode Planen, Ressourcen aufbauen Peri-transplant Periode Ressourcen nützen, Komplikationen beachten Post-transplant Periode Komplikationen bewältigen!! Kommunikation wichtig!!
Prä-transplant Periode Transfusionsanamnese? Irreguläre Antikörper (Spender/Empfänger)? Refraktär auf PLT-Transfusionen? vor TX: Familienspenden vermeiden Leukozyten-reduzierte Blutkomponenten verwenden (HLA Immunisierung ) zelluläre Blutkomponenten bestrahlen (25-30 Gy)
Peri-transplant Periode Stammzellquelle? Autologe oder allogene Transplantation? Verwandtenspender oder URD? Manipulation der Stammzellen? Konditionierung (myeloablative, dosisreduziert)? AB0-match? Infektionen (bakt., fungal, viral) und Antibiotika? beeinflussen Engraftment und Bedarf an Blutprodukten
Blutgruppenungleiche SZT Major AB0-mm (25%) Isoaggl. gegen Spender RBC Minor AB0-mm (25%) Isoaggl. gegen Empfänger RBC Bidirektional AB0-mm (3-5%) Isoaggl. gegen Spender + Empfänger RBC
Versorgung mit Erythrozyten BG Empfänger BG Spender Inkompatibilität ab Konditionierung ab Verschwinden der Empfänger-Isoaggl.* 0 A major 0 A B major 0 B AB major 0 AB A 0 minor 0 - B biditektional 0 B AB major 0 AB B 0 minor 0 - A bidirektional 0 A AB major 0 AB AB 0 minor 0 - A minor A - B minor B - Empfehlungen AKH *Nur relevant bei major AB0-mm
CMV: spezifischer Riskofaktor in der SZT Prävalenz je nach Alter 40-90% intrazellulär Monozyten/Makrophagen TT-CMV Infektion nach KM-/ PBSZT nach Organtransplantation immungeschwächte Patienten nach CHT/Strahlentherapie CMV Infektion/Reaktivierung, CMV Disease
CMV: spezifischer Riskofaktor in der SZT Prävention: CMV seronegative Spender Leukozytenfiltration (Reduktion von 3-log) Leukozytendepletion vergleichbar mit Filtration CMV seroneg. Spender > Leukozytenfiltraton Garret Blood 2003 Alternative: Pathogeninaktivierung
Versorgung mit Thrombozyten Blutungsprophylaxe: 20 G/l Apherese-TK > Pool-TK Leukozyten-depletierte TK Bestrahlung mit 25-30 Gy CMV negative Produkte oder Pathogeninaktivierung Gurkan BMT 2007
Thrombozyten Refraktärzustand Wenn Transfusion von 2 unabhängigen (AB0-kompatiblen) TK mit mindestens 2 x10 11 Plt. zu keinem oder nur marginalem Anstieg der Thrombozyten im preripheren Blut (CCI < 5-7 G/l) führt. Inzidenze bei prophylaktischen Transfusionen bei 25% fehlender Anstieg der Thrombozytenwerte
Thrombozyten Refraktärzustand Immunologische Ursachen HLA- (40%); HPA-Antikörper (15%) Major, minor ABO-Inkompatibilität Nicht-Immunologische Ursachen (50%) Splenomegalie Fieber, Infektionen Antibiotika, Amphotericin B, ATG Disseminierte intravasale Gerinnung VOD, GvHD
Thrombozyten Refraktärzustand: Logistik AK-Suche (PRA, HPA) HLA typisierte Spender HPA typisierte Spender SZ-Spender als TK-Spender? Crossmatch neg. Spender (LCT)? Frische AB0-idente TK, ev. HLA- bzw. HPA gematched (LCT)
Stammzellmanipulation Volumenreduktion (kleiner Empfänger) Erythrozytendepletion (major AB0-Inkompatibilität) Plasmadepletion (minor AB0-Inkompatibilität) CD34- Selektion, B- oder T-Zelldepletion Kryopreservation und Lagerung (meist autolog) Verlust an Stammzellen, verzögertes Engraftment möglich
AB0-mismatch : eine klinische Herausforderung Hämolyse während TX: Verspätet: Isoagglutinine des Empfängers (major) Isoagglutinine im Transplantat (minor) rasche Isoagglutinin-Produktion der Spenderlymphozyten (minor)
AB0-mismatch : eine klinische Herausforderung Hämolyse während TX: Verspätet: Isoagglutinine des Empfängers (major) Isoagglutinine im Transplantat (minor) rasche Isoagglutinin-Produktion der Spenderlymphozyten (minor) verzögertes RBC Engraftment / Pure Red Cell Aplasie persistierende Isoagglutinine des Empfängers (major)
Manipulation bei major AB0-mm Knochenmark: 20-30% Hkt (ca 500ml RBC) PBSZ: 2-15% Hkt (10-30ml RBC) CAVE: Hämolyse während Transplantation Prophylaxe: 1. kontrollierte Fehltransfusion mit RBC der Spenderblutgruppe (um Isoagglutinine zu adsorbieren) 2. Plasmaaustausch um Isoagglutinine vor TX zu entfernen 3. Erythrozytendepletion aus den KM
Erythrozytendepletion mit der Cobe Spectra vor nach Rec. % med. range med. range median Volumen (ml) 1403 770-1598 82 62-128 5.9 Hkt % 24.5 17.5 34.4 6.6 3.4 23.4 -- RBC ml 344 19.5 530 5.4 2.6 18.7 1.6 WBC x 10 9 13.3 3.5 31.2 4.2 1.4 12.7 32.3 CD34 % 0.51 0.18 1.67 1.5 0.45 5.8 74.5 CD34 x 10 6 70.5 8.15 244.4 62.2 8.47 219.5 76.7
Transplant-assozierte Komplikationen Hämolyse nach minor AB0-Inkompatibilität TA-Thrombotische Mikroangiopathie (TAM) Pure Red Cell Aplasie (PRCA) Graft-versus-host Erkrankung (GvHD) ESFH 2005
Hämolyse bei minor AB0-Inkompatibilität Hämatokrit % 35 25 15 Red Cell Exchange (RE) day 35 (MOF) 1800 Patient 2 Patient 3 1400 1000 600 LDH U/L 200 0 10 20 30 Worel et al. Transfusion 2002 Tage nach allogener RIC-SZT
Hämolyse nach minor AB0-inkomp. SZT Risiko: Dosisreduzierte SZT ohne MTX Myeloablative SZT ohne MTX Labor: Hb Abfall >2 g/dl, LDH Anstieg >50%, Bilirubin >100% in 24 Std. Gleichzeitig Empfänger-RBC und Spender-Isoagglutinine vorhanden Erythrozytenaustausch: therapeutisch / prophylaktisch
Prophylaktischer Erythrozytenaustausch Months after RIC-SCT Patienten (11 M / 9 F) Alter EK / Austausch Patienten mit NW Zitratreaktion Hypotonie / Übelkeit n=20 54 (34-63)* 8 (5-10)* 4 (20%) 2 2 / 2 Probability of TRM % 100 80 60 40 20 p=0.023 No prophylactic RBC exchange (n=13) prophylactic RBC exchange (n=20) * Median (range) 0 24 48 72 Schlussfolgerung Sicher durchführbar, Nebenwirkungen tolerabel Keine klinisch relevanten Hämolysen nach RIC und minor AB0-mm SZT
Thrombotische Mikroangiopathie (TAM) Inzidenz: 0.5-76% nach allogeneic SZT Pathophysiologie Endothelzellschädigung Definition Fragmentozyten erhöhte LDH Niere u/o neurol. Beeinträchtigung ohne andere Ursachen Negativer direkter und indirekter Coombs Test Therapie Plasmaaustausch, Absetzten der Calcineurininhibitoren
Schlussfolgerung TAM Patienten (7 M/4 F) Spender Onset TAM (Tag) Outcome # PE bei Survivors # PE bei n=11 8 MUD / 3 Sib 62 (9-906)* 8 / 11 alive (72%) 16 (10-27)* 10 (4-30)* * Median (range) PE ist die einzige Therapieoption neben Absetzen der Calcineurininhibitoren 72% Ansprechen in unserem Patientenkollektiv ESFH 2005
Pure Red Cell Aplasie (PRCA) Inzidenz: ca 20% nach major AB0-mm SZT Verwandtenspender > MUD Persistenz der Isoagglutinine des Empfängers Fehlen der BFU-E im KM Ausschluss von: Rezidiv RBC allo-antikörper, Hämolyse Virusinfektion? ESFH 2005
Behandlung PRCA Elimination der Isoagglutinine Plasmaaustausch, Immunadsorption Rituximab (CD20-AK) Induktion einer GvHD Absetzten der Immunusuppression, DLI Spontane Remissionen beschrieben ESFH 2005
Schlussfolgerung PRCA PE und IA sind sichere und effiziente Möglichkeiten zur Elimination residueller Isoagglutinine und haben bei allen unseren Patienten zum RBC Engraftment geführt. IA effizienter aber teurer daher vorher Versuch mit PE Auch wenn Spontanremissionen beschrieben sind ist eine frühe Behandlung (ab Tag 60) nötig um eine Transfusions-assoziierte Hämochromatose zu vermeiden. ESFH 2005
Graft-versus-Host Erkrankung 10% bis 90% akute GvHD nach SZT von einem Geschwisteroder unverwandten Spender wenig therapeutische Optionen für Patienten mit steroidrefraktärer akuter GvHD 10% bis 80% chronische GvHD, tödlich in 20-40% ESFH 2005
Photochemotherapie GvHD irradiated nucleated cells and plasma red cells & plasma UVA + 8 MOP whole blood nucleated cells & plasma
ECP vorher nach 1 bzw. 6 Zyklen Haut III Haut IV
Patienten mit akuter GvHD Transplant Related Mortality Overall Survival p<0.0001 p<0.0001 100 100 80 no CR to ECP (n=16) 80 Probability % 60 40 60 40 CR to ECP (n=28) All (n=44) 20 CR to ECP (n=28) 20 no CR to ECP (n=16) 0 24 48 72 96 0 24 48 72 96 Months after SCT Months after SCT
Schlussfolgerung: ECP bei GvHD Effektiv bei Patienten mit steroid-refraktärer akuter GvHD. Hohe Responsraten bei Haut- und Leberbeteiligung bei akuter und chronischer GvHD. Frühzeitiger Einsatz kann Responsraten erhöhen und spart Steroide ein. Langzeitergebnisse zeigen dauerhafte Resolution der GvHD. ESFH 2005
Zusammenfassung Für eine optimal transfusionmedizinische Begeitung der SZT bedarf es einer engen Kooperation und guten Kommunikation zwischen der Transplantationseinheit, der und dem Transfusionsteam.!?