Molekulare Pathologie: 11 11 mögliche Mechanismen, Funktion es es Genproduktes schränken o o zerstören können können Erbkrankheiten Lit.: Lit.: Strachan Strachan & & Read, Read, 2005, 2005, Mol. Mol. Humangenetik Humangenetik Scriver Scriver et et al., al., 2001, 2001, The The metabolic metabolic and and molecular molecular bases bases of of herited herited disease disease Def.: Def.: Durch Durch Mutationen Mutationen hervorgerufene hervorgerufene Änungen Änungen des des Erbgutes, Erbgutes, als als Erkrankung Erkrankung des des Organismus Organismus auswirken. auswirken. Mendelnde Mendelnde Merkmale: Merkmale: Der Der Genotyp Genotyp an an em em Locus Locus ist ist notwendig notwendig als als auch auch hreichend, hreichend, damit damit Merkmal Merkmal exprimiert exprimiert wird. wird. Solche Solche Merkmale Merkmale lassen lassen durch durch ihre ihre spezifischen spezifischen Stammbaummuster Stammbaummuster erkennen. erkennen. Etwa Etwa 6000 6000 solcher solcher Merkmale Merkmale sd sd bekannt bekannt (OMIM (OMIM Datenbank: Datenbank: www.ncbi.nlm.nih.gov/omim). www.ncbi.nlm.nih.gov/omim). Nichtmendelnde Nichtmendelnde Merkmale: Merkmale: hängen hängen u.u. u.u. zwei, zwei, drei drei o o mehreren mehreren Merkmalen Merkmalen ab; ab; evtl. evtl. durch durch äußere äußere Faktoren Faktoren beflusst beflusst > > multifaktoriell; multifaktoriell; oligogen; oligogen; multigen multigen 1
Mendelnde Vererbungsmuster Domante Domante Merkmale: Merkmale: manifestieren manifestieren heterozygoten heterozygoten Lebewesen. Lebewesen. Rezessive Rezessive Merkmale Merkmale prägen prägen hgegen hgegen em em solchen solchen Fall Fall nicht nicht aus. aus. Hemizygotie: Hemizygotie: Männer Männer sd sd für für Loci Loci auf auf X- X- Y-Chromosom Y-Chromosom hemizygot, hemizygot, wenn wenn jedem jedem Gen Gen nur nur e e Kopie Kopie vorhanden vorhanden ist. ist. Domanz Domanz o o Rezessivität Rezessivität spielen spielen ke ke Rolle. Rolle. Stammbaumsymbole: männlich weiblich Geschlecht unbekannt ges erkrankt Genträger Heirat unter Blutsverwandten Zwillge nicht lebensfähig Generationen werden üblicherweise mit römischen, Individuen je Generation mit arabischen Ziffern bezeichnet. Inaktivierung des X-Chromosoms Träger Träger rezessiven rezessiven X-gekoppelten X-gekoppelten Zuständen Zuständen zeigen zeigen oft oft Anzeichen Anzeichen wie wie betroffene betroffene Männer; Männer; Personen Personen für für domante domante X-chromosomale X-chromosomale Zustände Zustände heterozygot heterozygot sd, sd, dagegen dagegen eher eher wenige wenige o o unterschiedliche unterschiedliche Anzeichen. Anzeichen. In In somatischen somatischen Zellen Zellen erfolgt erfolgt X-Inaktivierung X-Inaktivierung sehr sehr früh früh Embryonalentwicklung, Embryonalentwicklung, mit mit entsprechen entsprechen Inaktivierung Inaktivierung allen allen Tochterzellen Tochterzellen > > Mosaikbildung. Mosaikbildung. Jede Jede Zelle Zelle exprimiert exprimiert entwe entwe das das normale normale o o mutierte mutierte Allel, Allel, nicht nicht jedoch jedoch beide. beide. Hängt Hängt Phänotyp Phänotyp em em zirkulierenden zirkulierenden Produkt Produkt ab, ab, bildet bildet e e Art Art Durchschnitt Durchschnitt heraus heraus (Bluterkrankheit). (Bluterkrankheit). Betrifft Betrifft Phänotyp Phänotyp bestimmte, bestimmte, fest fest lokalisierte lokalisierte Gruppen Gruppen Zellen, Zellen, zeigen zeigen weibliche weibliche Träger Träger Muster Muster aus aus normalen normalen anomalen anomalen Gewebebereichen Gewebebereichen (hypohidrotische (hypohidrotische Ektomaldysplasie). Ektomaldysplasie). 2
Y-chromosomaler Erbgang K K bekanntes bekanntes menschliches menschliches Merkmal, Merkmal, außer außer Männlichkeit Männlichkeit selbst, selbst, zeigt zeigt den den unten unten gezeigten gezeigten Y- Y- chromosomalen chromosomalen Erbgang. Erbgang. Da Da normale normale Frauen Frauen ke ke Y-gekoppelten Y-gekoppelten Gene Gene besitzen, besitzen, muss muss jedes jedes ser ser Gene Gene entwe entwe nichtessentielle nichtessentielle o o männerspezifische männerspezifische Funktionen Funktionen coren. coren. Allerdgs: Allerdgs: Es Es gibt gibt Gene Gene mit mit er er funktionellen funktionellen Kopie Kopie sowohl sowohl auf auf dem dem X- X- als als auch auch auf auf dem dem Y-Chromosom. Y-Chromosom. I II III 1 2 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Nur Männer erkranken Erkrankte Männer haben immer en kranken Vater Alle Söhne es kranken Vaters erkranken Autosomal Autosomal domanter domanter Erbgang: Erbgang: md. md. Elternteil Elternteil erkrankten erkrankten Person Person ist ist ebenfalls ebenfalls erkrankt, erkrankt, beide beide Geschlechter Geschlechter betroffen, betroffen, wird wird beiden beiden Elternteilen Elternteilen übertragen, übertragen, ist ist Elternteil Elternteil erkrankt erkrankt er er ges, ges, hat hat das das Kd Kd Risiko Risiko 50%, 50%, ebenfalls ebenfalls zu zu erkranken erkranken (bei (bei Heterozygotie Heterozygotie Eltern). Eltern). 3
Autosomal Autosomal rezessiver rezessiver Erbgang: Erbgang: Erkrankte Erkrankte haben haben im im Regelfall Regelfall gese gese Eltern, Eltern, Eltern Eltern sd sd normalerweise normalerweise symptomfreie symptomfreie Überträger, Überträger, Erkrankung Erkrankung tritt tritt bei bei blutsverwandten blutsverwandten Eltern Eltern häufiger häufiger auf, auf, beide beide Geschlechter Geschlechter betroffen, betroffen, nach nach Geburt Geburt es es erkrankten erkrankten Kdes Kdes trägt trägt jedes jedes weitere weitere Risiko Risiko 25% 25% (unter (unter oben oben genannter genannter Voraussetzung). Voraussetzung). X-gekoppelter X-gekoppelter rezessiver rezessiver Erbgang: Erbgang: fast fast nur nur Männer Männer erkranken; erkranken; haben haben Regel Regel gese gese Eltern; Eltern; normalerweise normalerweise ist ist Mutter Mutter symptomfreie symptomfreie Überträger; Überträger; kann kann aber aber betroffene betroffene männliche männliche Verwandte Verwandte haben, haben, Frauen Frauen können können erkranken, erkranken, falls falls Vater Vater betroffen betroffen Mutter Mutter Überträger, Überträger, o o aufgr aufgr er er nichtzufälligen nichtzufälligen X-Inaktivierung. X-Inaktivierung. 4
X-gekoppelter X-gekoppelter domanter domanter Erbgang: Erbgang: beide beide Geschlechter Geschlechter betroffen, betroffen, Frauen Frauen häufiger häufiger als als Männer; Männer; bei bei Frauen Frauen verlaufen verlaufen Erkrankungen Erkrankungen leichter leichter zeigen zeigen e e größere größere Variabilität Variabilität Symptome; Symptome; falls falls Muttere Muttere erkrankt, erkrankt, haben haben Nachkommen Nachkommen 50%iges 50%iges Erkrankungsrisiko; Erkrankungsrisiko; falls falls Vater Vater betroffen, betroffen, erkranken erkranken alle alle Töchter, Töchter, nicht nicht aber aber Söhne. Söhne. Erkrankungen mit X-chromosomaler Vererbung Duchenne Muskeldystrophie Hämophilie (A B) Fragile X Syndrom X-chromosomale Immunschwächen Farbenbldheit 5
Mitochondriale Mitochondriale Vererbung: Vererbung: Mutationen Mutationen mitochondrialen mitochondrialen DNA DNA sd sd bedeutende bedeutende Ursache Ursache genetisch genetisch bedgter bedgter Erkrankungen Erkrankungen (www.mitomap.org). (www.mitomap.org). Gründe Gründe sd sd e e wahrschlich wahrschlich fehleranfälligere fehleranfälligere DNA- DNA- Replikation Replikation höhere höhere Anzahl Anzahl an an Replikationen Replikationen Wichtige Wichtige Eigenschaften: Eigenschaften: es es erfolgt erfolgt e e matrileare matrileare Vererbung Vererbung (ke (ke Mitos Mitos vom vom Spermium Spermium Zygote) Zygote) trifft trifft auf auf Heteroplasmie Heteroplasmie ( ( er er Zellen Zellen fden fden gese gese mutierte mutierte Genompopulationen Genompopulationen den den entsprechenden entsprechenden Mitos). Mitos). Schwierigkeiten bei Interpretation Stammbäumen 1. 1. Kle Familien mit wenigen Betroffenen 2. 2. Atypische Vererbung 3. 3. Neumutationen 4. 4. Abweichungen Locus- Syndrom - Hypothese 5. 5. Late-onset Erkrankung 6. 6. Mosaike (Keimbahn- o somatische Mosaike) 7. 7. Erkrankung wird nicht monogen sonn polygen vererbt // o ist ist multifaktoriell bedgt 6
Abweichungen Locus- Syndrom - Hypothese Locus Heterogenität: Mutationen verschiedenen Loci führen zu zu identischen Phänotypen allelische Heterogenität: unterschiedliche Mutationen demselben Gen führen zu zu demselben Phänotypen Klische Heterogentität: Mutationen demselben Gen führen zu zu klisch unterschiedlichen Phänotypen Mosaike Chimären 7
Das Spektrum humaner Erkrankungen: Der Efluss Umweltfaktoren warm Saurer ph Wert kalt 8
Hardy-Wberg-Gesetz beschreibt Häufigkeit bestimmter Genotypen Abhängigkeit Allelfrequenzen p q Allelfrequenzen: Bei nur zwei Allelen nerhalb er Population gilt: p+q=1 (100%) Bei mehreren Allelen nerhalb er Population gilt für Allele p q: p+q<1 Genotypenfrequenzen: Vorliegen des Allels p 2x an em Locus: pp=p 2 Vorliegen Allel p Allel q an sem Locus: pq+qp=2pq Vorliegen des Allels q 2x an sem Locus:qq=q 2 Bei nur zwei Allelen nerhalb er Population gilt für möglichen Genotypen: p 2 +2pq+q 2 =1 (100 %) Bei monogenetischen Erbkrankheiten gibt es pro Locus 2 Möglichkeiten: krankes (=veränetes Allel) o geses (=unveräntes Allel) Eschränkungen des Hardy-Wberg-Gesetzes: 1. Bei Selektion (nicht random-verteilung) es Allels (z.b. Sichelzellanämie) 2. Bei Inzuchtstammbäumen steigt Wahrschlichkeit Homozygotie für Allel Hardy-Wberg-Gesetz Genotypenhäufigkeiten für en autosomalen Locus: p 2 +2pq+q 2 =1 Genotypenhäufigkeiten für en X-chromosomalen Locus: 1. Für Frauen: p 2 +2pq+q 2 =1 2. Für Männer: p+q=1 1. Rechenbeispiele: Ee autosomal-rezessive Erkrankung hat e Häufigkeit 1:10000 Wie hoch ist Genträgerfrequenz Bevölkerung? Veräntes Allel: q Unveräntes Allel: p kranke Individuen haben auf beiden Allelen q: q 2 =1/10000 q=1/100 Möglichkeiten für Allele: p+q=1 p=1-1/100=99/100 Genträger haben pq o qp: 2pq 2pq=2 x 1/100 x 99/100~1/50 2. E Elternteil es betroffenen Kdes heiratet wie- wie hoch ist Wahrschlichkeit, daß weiteres Kd betroffen ist? Elternteil mit betroffenem Kd ist Genträger: 1 Wahrschlichkeit, daß neue Ehepartner ebenfalls Genträger ist: 1/50 9
Genetic diseases to know Tay-Sachs disease: sgle gene, autosomal recessive, early lethal, no homozygotes reproduce, carriers have normal phenotype Sickle cell anemia: sgle gene, autosomal recessive, condition can be treated, carriers may have symptoms ( sickle cell trait ) Cystic fibrosis: sgle gene, autosomal recessive, life can be prolonged, carriers have normal phenotype Phenylketonuria (PKU): sgle gene, autosomal recessive, can be diagnosed at birth, t can treat, carriers have normal phenotype Huntgton s disease: sgle gene, autosomal domant, onset late life (so patients likely to reproduce prior to diagnosis), no carriers Heart disease, high blood pressure: multiple genes, no simple pattern of heritance, genes crease susceptibility Leber s hereditary neuropathy: mitochondrial, relatively late onset, herited from mother only Menschliche Gene mit nicht unterbrochenen corenden Sequenzen 10
Größe Exongehalt menschlicher Gene Der Exongehalt ist als prozentualer Anteil an gesamten Genlänge angegeben. 11
Vorläufige Systematisierung Funktionen 26383 protcorenden Genen des Menschen Äußerer Kreis: nach Gene Ontology Cosortium; nerer Kreis: nach Panther System Celera Die Die Kartierung Identifizierung Krankheitsgenen A: A: Wie Wie man man menschliches menschliches Gen Gen identifiziert identifiziert 12
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Fkartierung es Krankheitsgens (Autozygotiekartierung) Die Die Marker Marker AFMa052yb5 AFMa052yb5 D2S158 D2S158 sd sd bei bei Erkrankten Erkrankten homozygot, homozygot, nicht nicht aber aber bei bei Nichterkrankten. Nichterkrankten. Das Das gesuchte gesuchte Gen Gen sollte sollte irgendwo irgendwo zwischen zwischen den den beiden beiden Markern Markern liegen, liegen, se se flankieren. flankieren. Vorgehensweisen bei Gentherapie 14
Gentherapeutische Verfahren im im Veruchsstadium (Stand (Stand 12/2002) 12/2002) Gentherapie X-gekoppelten schweren Immunschwäche (X-SCID) 15
Stammzellen Stammzellen als als potentiell potentiell unbegrenzte unbegrenzte Ressource Ressource zur zur Regeneration Regeneration Geweben Geweben Organen, Organen, mit mit zusätzlichen zusätzlichen Option Option genetischen genetischen Veränung Veränung 16