Persönliche PDF-Datei für C. N. Vidinova, P. T. Gouguchkova, K. N. Vidinov

Persönliche PDF-Datei für C. N. Vidinova, P. T. Gouguchkova, K. N. Vidinov Mit den besten Grüßen vom Georg Thieme Verlag www.thieme.de Fundusautofluoreszenz bei der trockenen Form der altersbedingten Makuladegeneration Bedeutung für die Prognose DOI 10.1055/s-0032-1328636 Klin Monatsbl Augenheilkd 2013; 230: 1135 1141 Nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt. Keine kommerzielle Nutzung, keine Einstellung in Repositorien. Verlag und Copyright: 2013 by Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße 14 70469 Stuttgart ISSN 0023-2165 Nachdruck nur mit Genehmigung des Verlags

Klinische Studie 1135 Fundusautofluoreszenz bei der trockenen Form der altersbedingten Makuladegeneration Bedeutung für die Prognose Fundus Autofluorescence in Dry AMD Impact on Disease Progression Autoren C. N. Vidinova 1, P. T. Gouguchkova 2, K. N. Vidinov 3 Institute 1 Department of Ophthalmology, Military Medical Academy, Sofia, Bulgaria 2 Retina, Eye Hospital Pro Light, Sofia, Bulgaria 3 Department of Endocrine Ophthalmology, Medical University Sofia, Sofia, Bulgaria Schlüsselwörter l " altersbedingte Makuladegeneration (AMD) l " OCT l " Autofluoreszenz Retina l " Key words l " age related macular degeneration (AMD) l " OCT l " autofluorescence retina l " eingereicht 23.12.2012 akzeptiert 26.3. 2013 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0032-1328636 Online-publiziert 11.9.2013 Klin Monatsbl Augenheilkd 2013; 230: 1135 1141 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN 0023-2165 Korrespondenzadresse PD Christina Nicolaeva Vidinova, PHD Military Medical Academy, Sofia Department of Ophthalmology Khan Asparuh 27 STR. 1463 Sofia Bulgaria Tel.: ++ 359/888 38 7529 Fax: ++3 59/28 6840 11 christinavidinova@yahoo.com Zusammenfassung Hintergrund: Fundusautofluoreszenz ist eine neue Technik, welche die Verteilung von Lipofuszin am Augenhintergrund darstellt und dadurch eine Beurteilung des Zustands des RPE ermöglicht. Ziel unserer Untersuchung ist es, die diagnostischen Möglichkeiten von OCT RTvue wie auch von Autofluoreszenz in der Beurteilung der Entwicklung der trockenen AMD zu untersuchen. Material und Methoden: Es wurden in diese prospektive Studie 37 AMD-Patienten einbezogen: 22 mit trockener Form von AMD mit Drusen und 15 mit Drusen und geografischer Atrophie. Die Patienten wurden nach dem allgemeingültigen Verfahren inklusive OCT und Autofluoreszenz untersucht. In allen Fällen wurden die Programme: HD Line, Cross Line, EMM5 am OCT RTVue durgeführt. Die Autofluoreszenzuntersuchung wurde mit der Hilfe der Funduskamera Canon CX1 gemacht. Ergebnisse: Bei Patienten mit trockener AMD und Drusen fanden sich im OCT typische Anhebungen an dem Bereich der RPE. Auf den Autofluoreszenzbildern zeigten sich verschiedene Typen pathologischer Autofluoreszenz. Die konfluierende retikulare Autofluoreszenz ist mit dem Risiko einer subretinalen Neovaskularisationsmembran assoziiert. Auf den OCT-Abbildungen von Patienten mit geografischer Atrophie fand sich eine signifikante Verdünnung der Netzhaut, deren Progression mit dem EMM5-Programm beurteilt werden konnte. Wichtig für die Prognose war die Autofluoreszenz an der Grenze atrophischer/gesunder Netzhaut. Diffuse verstärkte Autofluoreszenz in diesem Bereich wurde als ein Merkmal zukünftiger Entwicklung einer geografischen Atrophie gesehen. Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass OCT in Kombination mit Autofluoreszenz die Beurteilung der Progression der trockenen AMD ermöglicht. Pathologische Autofluo- Abstract Background and Purpose: Fundus autofluorescence is a novel technique that gives us information about the RPE cells by evaluating the distribution of lipofuscin in the retina. The purpose of our study was to evaluate the diagnostic abilities of OCT, RTVue and fundus autofluorescence in predicting the progression of dry AMD. Material and Methods: In our study 37 dry AMD patients were enrolled: 22 of them with druses and 15 with developed geographic atrophy. They all underwent complete ophthalmological examinations including OCT and autofluorescence. We used the RTVue OCT programmes HD line, Cross line, EMM5 and EMM5 progression in all cases. The autofluorescence was recorded with the help of the Canon CX1 fundus camera. Results: OCT images in the AMD patients with dry AMD and large druses showed typical undulations in the RPE/choroid line and occasionally drusenoid detachment of the RPE. Autofluorescence showed different patterns. The confluent reticular autofluorescence was associated with the development of neovascular membranes. In geographic atrophy patient OCTs showed diminished retinal thickness measured with EMM5. On autofluorescence the findings at the border zone atrophic/normal retina were of particular importance. The diffuse increased autofluorescence in that area was considered to be a sign for further atrophy progression. Conclusion: Our results point out that OCT in combination with autofluorescence is important in following the progression of dry AMD. Pathological autofluorescence at the border of atrophic lesions is an important sign for disease activity. Although both OCT and autofluorescence visualise the changes in RPE, autofluorescence is of key importance in predicting the development of the disease. Vidinova CN et al. Fundusautofluoreszenz bei der Klin Monatsbl Augenheilkd 2013; 230: 1135 1141

1136 Klinische Studie reszenz an der Grenze von atrophischen Läsionen ist ein bedeutendes Merkmal der Krankheitsaktivität. Obwohl sowohl OCT als auch Autofluoreszenz wichtige Informationen über den Zustand des RPE liefern, ist die Autofluoreszenz wichtiger für die Prognose der zukünftigen Entwicklung einer RPE-Atrophie. Einleitung Altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist eine häufige Ursache für Sehbehinderung weltweit, welche die Lebensqualität der betroffenen Patienten sehr beeinträchtigt [1, 2]. Die Erkrankung betrifft häufiger Patienten über 85 Jahre (bis zu 11%), und mit dem Alter nimmt der Prozentsatz zu. Bei AMD unterscheidet man 2 Formen: die nicht exsudative trockene Form und die exsudative oder feuchte Form [1, 3 5]. Etwa 86% der Patienten leiden an der nicht exsudativen Form, die durch Drusen und geografische Atrophie des retinaelen Pigmentepithels gekennzeichnet ist [2, 6, 7]. Die feuchte Form tritt nur bei 15% der Patienten auf. Es liegt bei ihr eine choroidale Neovaskularisationsmembran (CNV) vor, die Netzhautödem, RPE-Abhebung oder Blutung und Visusminderung verursacht. In den meisten Fällen entwickelt sich die exsudative Form sehr schnell und ist mit einer schlechten Prognose assoziiert [8 10]. Gesicherte Risikofaktoren für AMD sind: Nikotinkonsum, zunehmendes Alter, genetische Prädisposition, weibliches Geschlecht (Frauen sind 2-mal häufiger betroffen), arterielle Hypertonie, Vitamin- und Karotinoidmangel, langfristige Exposition von Sonnenlicht oder Licht im blauen Wellenlängenbereich [2,6, 11]. Obwohl die Pathophysiologie der Krankheit nicht genau geklärt ist, glaubt man, dass es sich um einen multifaktoriell beeinflussten Alterungsprozess handelt [2, 12 14]. Im Zusammenhang mit der Behandlung ist es wichtig, den Verlauf beider Formen der AMD prognostizieren können. Eine Möglichkeit ist die Fundusautofluoreszenztechnik, die den Zustand des RPE beurteilt lässt. Das retinale Pigmentepithel (RPE) ist wichtig sowohl für die Versorgung der lichtempfindlichen Zellen (Photorezeptoren) der Netzhaut als auch für die Entsorgung von Abbauprodukten [15 18]. Diese werden zum größten Teil in den Zellen des RPE in kleinste Bestandteile zerlegt und über die Aderhaut abgebaut. In den Zellen des RPE sammeln sich im Laufe des Lebens Restprodukte als Einlagerungen (Lipofuszin). Lipofuszin wird als ein Pigment der Alterung und Abnutzung angesehen; dessen Präsenz in den Zellen nimmt also mit dem Alter zu. In älteren RPE-Zellen finden sich zahlreiche Lipofuszin-Granula häufig neben der Zellmembran (l " Abb. 1). Lipofuszin entsteht besonders dann, wenn krankhafte Prozesse zu degenerativen Veränderungen der Netzhaut führen [19 21]. Eine vermehrte Ansammlung von Lipofuszin ist daher ein Hinweis auf einen krankhaften Prozess. Wenn in diesem krankhaften Prozess eine oder mehrere Zellen des RPE absterben, dann fehlt Lipofuszin und das wiederum ist ein Hinweis auf den Verlust von RPE-Zellen [22 24]. Die Kenntnis über die Verteilung von Lipofuszin am Augenhintergrund ist daher hilfreich für die Beurteilung des Zustands des RPE. Lipofuszin zeigt das Phänomen der Autofluoreszenz, und die Verteilung von Lipofuszin ist seit einigen Jahren mithilfe von Fundusautofluoreszenzaufnahmen darstellbar. Autofluoreszenz beschreibt ein Phänomen, bei dem bei Beleuchtung eines Objekts mit Licht einer bestimmten Wellenlänge das Licht einer anderen Wellenlänge von diesem Objekt abgestrahlt wird [22, 25]. Damit am Augenhintergrund das abgestrahlte Licht ungestört aufgenommen werden kann, wird mit einer speziellen Filtertechnik die Wellenlänge des eingestrahlten Lichtes auf den notwendigen Bereich begrenzt und über einen 2. Filter nur der Wellenlängenbereich des abgestrahlten Lichtes mithilfe einer Kamera aufgezeicht. Erfreulicherweise sind für die Darstellung der Autofluoreszenz des Augenhintergrunds dieselben Filter für das einfallende wie auch das abgestrahlte Licht erforderlich wie bei der Fluoreszeinangiografie. Allerdings kann nicht mit jeder für Fluoreszeinangiografie geeigneten Kamera die Fundusautofluoreszenz gleich gut untersucht werden [15, 19, 26]. Die Bewertung von Autofluoreszenzbildern ist sehr wichtig für die Diagnosestellung. In letzter Zeit ist diese Methode von großer Bedeutung bei AMD-Patienten, nicht nur für die Behandlung, sondern auch für die Prognose der zukünftigen Entwicklung der Krankheit. Ziel unserer Untersuchung ist es, die diagnostischen Möglichkeiten sowohl von OCT RTvue als auch von Autofluoreszenz in Bezug auf die Entwicklung der trockenen AMD zu untersuchen. Material und Methoden Es wurden in diese prospektive Studie 37 AMD-Patienten einbezogen. Bei 22 Patienten bestand eine trockene Form von AMD mit Drusen und bei 15 Patienten Drusen und geografische Atrophie. Die Patienten wurden nach dem üblichen Standard inklusive OCT und Autofluoreszenz untersucht. Wir haben OCT RTvue benutzt, und in allen Fällen wurden die Programme HD Line, Cross Line, EMM5 eingesetzt. Das RTVue OCT ist ein Gerät der neuesten Generation basierend auf Fourier-Spektral-Domain- Technologie. Es vereint ausgereifte Hardware mit wichtigen Softwareanalysefunktionen und verfügt über eine Auflösung von 5 mm. Diese Auflösung erlaubt es, die Schichten der Netzhaut Abb. 1 Elektronmikroskopische (EM-) Abbildung der RPE-Zelle. Viele Lipofuszin-Granula (L) als Merkmal der Alterungsprozesse finden sich im Zellzytoplasma. Vidinova CN et al. Fundusautofluoreszenz bei der Klin Monatsbl Augenheilkd 2013; 230: 1135 1141

Klinische Studie 1137 Abb. 2 Fundus eines Patienten mit Drusen (a) und OCT-Abbildung HD-Line (b). Viele weiche Drusen als konfluierende Anhebungen in der RPE-Linie sind dargestellt. deutlicher abzubilden und differenziert zu untersuchen. Zwei normative Datenbanken unterstützen die Diagnose und Verlaufskontrolle der Retinabefunde. Diese Technik erlaubt eine schnellere und bewegungsartefaktfreiere Messung der Netzhaut. Damit wird eine Blockdarstellung der Netzhaut am hinteren Pol ermöglicht und nach Abschluss der Messung eine Analyse der Netzhaut mit dem EMM5-Programm in verschiedenen Schichten ermöglicht. Die Autofluoreszenz erlaubt eine Darstellung der Verteilung von Lipofuszin im RPE. Andere Substanzen als Lipofuszin können ebenfalls Autofluoreszenz zeigen, jedoch wird durch die Wahl der Aufnahmefilter im Wesentlichen die Fundusautofluoreszenz durch Lipofuszin dokumentiert. Die Autofluoreszenzuntersuchung wurde mithilfe der Funduskamera Canon CX1 gemacht. Eine gleichmäßige Verteilung geringer Lipofuszinmengen am Fundus als Hintergrundleuchten bei der Fundusautofluoreszenz- (FAF-)Untersuchung ist ein normales Zeichen für gesunde und aktive RPE-Zellen. Die Untersuchungen wurden alle 6 Monate innerhalb von einem Jahr wiederholt. Die statistische Analyse wurde mit dem SPSS-System durchgeführt. Ergebnisse Bei Patienten mit trockener AMD und Drusen fanden sich im OCT typische Anhebungen am Bereich des RPE. Diese Anhebungen im RPE entsprechen dem Bereich der Ablagerungen von extrazellulärem Material unterhalb der Netzhaut (l " Abb. 2). Klinisch wie auch im OCT haben wir verschiedene Typen von Drusen unterschieden: harte, weiche und noduläre Drusen. Die harten Drusen (unter 63 µm Durchmesser) haben im OCT typische Charakteristika. Sie stellen sich als gut abgegrenzte Anhebungen mit Abstand voneinander dar. Die weichen Drusen sind im Gegenteil auf OCT- Aufnahmen als konfluierende Anhebungen im Bereich der RPE- Linie sichtbar. Bei unseren Patienten haben wir meistens weiche Drusen gefunden. Auf den Autofluoreszenzbildern zeigten sich verschiedene Typen pathologischer Autofluoreszenz. Bei einigen fanden wir keine pathologische Autofluoreszenz. In den meisten Fällen zeigte sich eine verstärkte Autofluoreszenz, die sich mit den Drusen korrelieren ließ. Diese konnte eine fokal, linear oder diffus verstärkte Autofluoreszenz sein. Bei 22% der Patienten hatten wir keine Autofluoreszenz in Drusenarealen und auch keine Entwicklung der AMD in der Nachbeobachtungszeit. Bei 27% der Patienten wurde eine fokale Autofluoreszenz nachgewiesen und bei 18% eine lineare. Die Patienten mit diffuser Autofluoreszenz liegen über 31% und zeigten eine größere Entwicklung einer geografischen Atrophie. Bei 1 Patienten mit konfluierender retikulärer Autofluoreszenz wurde im OCT eine RPE-Abhebung in diesem Bereich gefunden, die mit einem Übergang zur exudativen AMD korreliert (l " Abb. 3). In der 2. Gruppe wurden 15 Patienten mit Drusen und geografischer Atrophie eingeschlossen. Auf den OCT-Bildern fanden sich eine signifikante Verdünnung der RPE-Linie und verstärkte hyperreflektive Schatten der choroidalen Blutgefäße. Mit dem EMM5-Programm ist eine Analyse der Netzhaut in verschiedenen Schichten möglich. Das Programm kann auch die Entwicklung von Atrophie bewerten (l " Abb. 4 a, b). Im Bereich der Atrophie findet man ein Areal mit verringerter Autofluoreszenz, die mit dem Untergang der RPE-Zellen korrespondiert. Wichtig für die Entwicklung einer Atrophie war die Autofluoreszenz an der Grenze atrophischer/gesunder Netzhaut. Wir haben verschiedene Typen von Autofluoreszenz in diesem Bereich beobachtet. Einige Patienten hatten keine Autofluoreszenz an der Grenze und auch keine Vergrößerung der Atrophie in der Nachbeobachtungszeit. Bei den meisten Patienten konnten wir einen stark autofluoreszierenden Rand erkennen, der sich im Beobachtungzeitraum vergrößerte (l " Abb. 5). Bei 3 Patienten fanden wir eine diffuse verstärkte Autofluoreszenz nicht nur am Rand, sondern auch in der umliegenden Zone. Diese zeigten die größte Veränderung der Atrophiezone im zeitlichen Verlauf (l " Abb. 6). Nach den Autofluoreszenzmodellen im Grenzbereich wurden damit folgende Typen beobachtet: Patienten ohne Autofluoreszenz an der Grenze, mit fokaler Autofluoreszenz, mit Autofluoreszenz nur am Rand der Atrophie und Patienten mit diffuser Autofluoreszenz am Rand und angrenzend. Der letzte Typ ist mit dem Vidinova CN et al. Fundusautofluoreszenz bei der Klin Monatsbl Augenheilkd 2013; 230: 1135 1141

1138 Klinische Studie Abb. 3 Auf der Autofluoreszenzaufnahme sind konfluierende Drusen dargestellt, die eine verstärkte Autofluoreszenz zeigen (a). Im OCT ist eine flache Abhebung des RPE erkennbar (b). größten Risiko einer zukünftigen Entwicklung einer geografischen Atrophie verbunden. Das ist auch in l " Abb. 7 sichtbar. Die Patienten mit Autofluoreszenz nur am Rand oder mit diffuser Autofluoreszenz zeigten eine größere Entwicklung der Atrophie im Vergleich zu denen, die keine oder fokale Autofluoreszenz hatten (l " Abb. 7). Dies wurde auch statistisch überprüft. Die Patienten mit diffuser Autofluoreszenz oder nur am Rand hatten bei einem Konfidenzintervall von 99% ein 2-mal größeres Risiko, eine Atrophie zu entwickeln (l " Abb. 8). Diskussion Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass das OCT in der Kombination mit Autofluoreszenz die Beurteilung der Progression trockener AMD ermöglicht. Während der letzten Jahre stellte sich heraus, dass degenerative wie auch entzündliche Veränderungen im RPE eine wichtige Rolle bei der trockenen AMD spielen. Die Altersveränderungen in Abb. 4 OCT-Bilder einer geografischen Atrophie (HD-Line a; 3D Makula b) zeigen eine signifikante Verdünnung der Netzhaut. In der EMM5-Untersuchung (c) findet man eine Vergrößerung von atrophischen Arealen im Zeitraum von 1 Jahr. der Makula beginnen mit der Ansammlung von pathologischem Débris, der Drusen, im Bereich der Bruch-Membran [27 30]. Diese Ansammlungen aktivieren die Entzündungskaskade, und es kommt zu Ablagerungen von Lipofuszin-Granula in den RPE-Zellen. Die Fundusautofluoreszenz erlaubt eine Darstellung der Verteilung von Lipofuszin im RPE. Da diese Zellen eine wichtige Rolle in der Entwicklung von Atrophie einer trockenen AMD spielen, ist die Kenntnis über ihren Zustand sehr wichtig für die Prognose. Die normalen und gesunden RPE-Zellen zeigen eine gleichmäßige Verteilung geringer Lipofuszin-Mengen und ein gleichmäßiges Hintergrundleuchten bei der FAF-Untersuchung [4, 22, 31]. Weit fortgeschrittene degenerative Prozesse führen zu einem Untergang des RPE und einer Atrophie. Auf den Autofluoreszenzbildern sieht man dunkle Areale aufgrund des fehlenden Lipofuszins. Aktive degenerative Prozesse sind an einer verstärkten Autofluoreszenz aufgrund der verstärkten Lipofuszin-Ansammlung erkennbar. Darüber hinaus ist die Autofluoreszenz am Rand degenerativer Läsionen ein wichtiges Merkmal zukünftiger Vergrößerung der Atrophie [4, 32,33]. In unserer Studie haben wir 3 Ty- Vidinova CN et al. Fundusautofluoreszenz bei der Klin Monatsbl Augenheilkd 2013; 230: 1135 1141

Klinische Studie 1139 Abb. 5 Die Abbildung zeigt, wie sich die Größe der Atrophie im Lauf der Zeit verändert. In a sieht man die Anfangsgröße und in b die Größe nach 12 Monaten. Die Patienten mit diffuser Autofluoreszenz haben eine sichtbare Entwicklung der Atrophie. pen der Entwicklung von Atrophie beobachtet. Einige Patienten wurden beobachtet mit langsamem Verlauf der AMD, die keine oder fokale Autofluoreszenz am Übergang von atrophischer zu normaler Netzhaut aufwiesen. Patienten mit mittlerem Verlauf zeigten eine starke Autofluoreszenz am Übergang. Der 3. Typ waren Patienten mit diffuser Autofluoreszenz sowohl an der Randzone als auch in der angrenzenden Netzhaut. Sie zeigten die größte Entwicklung von Atrophieläsionen. Darüber hinaus können wir abschließend feststellen, dass das wichtigste Merkmal einer Progression die pathologische Autofluoreszenz an der Grenze von atrophischen Läsionen ist [4, 20, 23, 32]. Sie zeigt, ob ein aktiver degenerativer Prozess in den RPE-Zellen der Netzhaut Abb. 6 Autofluoreszenz eines Patienten mit geografischer Atrophie. Zentral fehlende Autofluoreszenz umgeben von diffuser verstärkter Autofluoreszenz nicht nur am Rand, sondern auch in der angrenzenden Zone (a) ist erkennbar. Nach 12 Monaten ist die Läsion deutlich vergrößert (b). stattfindet oder nicht. Verstärkte Autofluoreszenz, die sich mit Drusen korrelierten ließ, veränderte sich in der Nachbeobachtungszeit nur gering. Die Fundusautofluoreszenz erlaubt eine einfache Dokumentation der Struktur des RPE ohne Anwendung von Farbstoff. Dadurch ist sie leicht und risikolos wiederholbar und auch bei Kindern einsetzbar. In bestimmten Fällen zeigen sich in der FAF bereits Veränderungen, die während der Ophthalmoskopie noch unauffällig sind, sodass die FAF zur Früherkennung krankhafter Veränderungen geeignet ist. Obwohl sowohl das OCT als auch die Autofluoreszenz wichtige Informationen über den Zustand des RPE liefern, ist die Autofluoreszenz wichtiger für die Prognose der zukünftigen Entwicklung einer Atrophie. Vidinova CN et al. Fundusautofluoreszenz bei der Klin Monatsbl Augenheilkd 2013; 230: 1135 1141

1140 Klinische Studie Abb. 7 Die Abbildung vergleicht die Entwicklung von Atrophie bei verschiedenen Autofluoreszenztypen. Die Patienten mit Autofluoreszenz nur am Rand oder mit diffuser Autofluoreszenz zeigten eine größere Entwicklung der Atrophie im Vergleich mit denen, die keine oder eine fokale Autofluoreszenz hatten. Abb. 8 Die Abbildung zeigt die Tendenz für zukünftige Entwicklung gemessen durch Konfidenzintervall. Der letzte Typ mit diffuser Autofluoreszenz ist mit dem größten Risiko der zukünftigen Entwicklung einer geografischen Atrophie verbunden. In der Autofluoreszenz können so schon frühzeitige Veränderungen des RPE bei der AMD vor einer Beeinträchtigung des Sehens gefunden werden. Danksagung Die Autoren möchten sich bei der DOG für die Unterstützung und den Travel Grant 2012 herzlich bedanken Interessenkonflikt Nein Literatur 1 Bird AC, Bressler NM, Bressler SB et al. An international classification and grading system for age-related maculopathy and age related macular degeneration. The international ARM Epidemiological Study group. Surv Ophthalmol 1995; 39: 367 374 Vidinova CN et al. Fundusautofluoreszenz bei der Klin Monatsbl Augenheilkd 2013; 230: 1135 1141

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