Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel Eine Zusammenstellung der pathophysiologischen, pathobiochemischen, pathologischen und klinischen Grundlagen im Bereich Endokrinologie für das 3. und 4. Studienjahr der Medizin an der Universität Zürich Autoren: Prof. G.A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Darstellung und Programmierung: Dr. med. N. Lüthi Basierend auf der MEGRU-Lernumgebung Endokrinologie: www.megru.unizh.ch/j3/module/endokrinologie/ Dieses Skript wurde direkt aus der WWW-Lernumgebung generiert und dient als ergänzende Informationsquelle und kann respektive will die e-learning-umgebung keinesfalls ersetzen. Links zu PatientInnen-Dossiers, Animationen, MC-Fragen usw. sind nicht mehr aktiv.
Infos zu diesem Kapitel Lernziele, geschätzter Zeitaufwand, Dossiers und MC- Fragen zum Kapitel Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel Lernziele: Nach Durcharbeiten dieses Kapitels......kennen die Studierenden den prinzipiellen strukturellen Aufbau der Lipoproteine und die Funktion der Hauptklassen (Chylomikronen, VLDL, LDL und HDL)....beschreiben die Studierenden die 3 Transportwege der Lipoproteine und deren Bedeutung für den Lipoproteinstoffwechsel....kennen die Studierenden die wichtigsten primären und sekundären Hyperlipidämien und die Prinzipien der Therapie....kennen die Studierenden die pathophysiologischen Auswirkungen einer Hyperlipidämie beim Entstehen einer Atherosklerose. Erwähnt im "Swiss Catalogue of Learning Objectives for Undergraduate Medical Training" sind Hyperlipidämie Level 2 Dyslipidämie Level 2 Seite 2 von 17
Physiologische Grundlagen Seite 3 von 17
Lipide- und Lipoproteine Struktur und Aufbau der Lipoproteine da Lipide hydrophob sind, werden sie zusammen mit bestimmten Proteinen (Apolipoproteine) transportiert: o freie Fettsäuren (FFS) binden an Albumin (sog. Lipalbumin) o die restlichen Serumlipide werden als Lipoproteinkomplexe transportiert Lipoproteine sind sphärische Komplexe, die einen Kern aus hydrophoben Lipiden (Triglyzeride, Cholesterin- Ester) und eine Hülle (monolayer) aus amphophilen Lipiden (Phospholipide, freies Cholesterin) enthalten in der Hülle sind ausserdem verschiedene Apolipoproteine verankert (durch nicht-kovalente Bindungen), welche für die hydrophilen Eigenschaften und für die Stoffwechselregulation (Bindung an Rezeptoren, Enzyme etc.) wichtig sind die Lipoproteine werden aufgrund ihrer Dichte in 5 Hauptklassen eingeteilt, die sich in ihrer Apolipoprotein- und Lipidzusammensetzung unterscheiden: o High-density lipoprotein (HDL) o Low-density lipoprotein (LDL) o Intermediate-density lipoprotein (IDL) o Very low-density lipoprotein (VLDL) o Chylomikronen Eigenschaften der Lipoproteine Chylomikronen VLDL IDL LDL HDL Dichte <0.95 <1.006 1.006-1.019 1.019-1.063 1.063-1.21 Grösse [ø in nm] 100-1000 30-70 27 22 8 Elektrophorese keine Wanderung Prä-b b b a Haupt-Apoproteine B-48, C, E, A-I, A-II, A-IV B-100 C, E B-100 wenig C und E B-100 A-I, A-II C, D, E Zusammensetzung 1 1-2 10 20 25 50 Protein Cholesterin 3-4 15 35 50 20 Phospholipide 5 18 20 20 25 Triglyzeride 90 57 25 5 5 Halbwertszeit 2-4 h 2-4 h 3 d Tage Synthese Darm Darm, Leber VLDL-Katabolismus VLDL-Katabolismus Darm, Leber Hauptfunktion Transport der exogenen Triglyzeride (1): Angaben in Prozent Transp. der endogenen Triglyzeride von Leber zu den extrahepatischen Geweben Seite 4 von 17 Cholesterintransport zu den extrahepatischen Geweben reverser Transport des Cholesterins von extrahepatischen Geweben zur Leber
Übersicht über den Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel Komponenten der Lipoproteine Cholesterin essentieller Bestandteil von Zellmembranen und Myelinscheiden; ausserdem für die Synthese von Steroidhormonen (Gonaden, NNR) und Gallensäuren (Leber) benötigt Tagesproduktion von ca.1.2 g hauptsächlich in Leber (70%) und Dünndarm (30%) Gallensäuren wirken hemmend auf Cholesterinsynthese wird v.a. in LDL transportiert Triglyzeride Neutralfette, wichtiger Energiespeicher im Fettgewebe durch TG-Lipase (hormonsensitive Lipase) in freie Fettsäuren aufgespaltet exogene (Nahrungs-) Triglyzeride werden durch Pankreaslipase in β-monoglyzeride und freie Fettsäuren (FFS) aufgespaltet und resorbiert; in der Dünndarmepithelzelle entstehen dann wieder TG, die durch Chylomikronen weitertransportiert werden (über Ductus thoracicus in Blutbahn) endogene TG (aus Leber und Fettgewebe) werden in VLDL und IDL transportiert Freie Fettsäuren rasch verfügbare Energiespeicher (v.a. für Herz, Muskel) für Transport im Serum an Albumin gebunden Phospholipide heterogene Gruppe von Lipiden, Bausteine der Zellmembranen grösster Anteil in den HDL Seite 5 von 17
Enzyme des Lipidstoffwechsels Pankreas-Lipase spaltet Nahrungstriglyzeride zu β-monoglyzeriden und FFS Aufnahme in Dünndarmzelle (als Mizellen zusammen mit Cholesterin und Gallensäuren) aktiviert durch Gallensäuren Lipoproteinlipase gebunden an Kapillarendothel von Herz- und Skelettmuskulatur, Fettgewebe aktiviert durch Insulin benötigt ausserdem mehrere Co-Faktoren: Heparin (sog. «clearing-factor», löst LPL vom Endothel) und Apo-Protein C-II LPL spaltet FFS aus Triglyzeriden von Chylomikronen und VLDL ab Hepatische Lipase an Zelloberflächen (Leber) spaltet verbleibende TG der IDL LDL, wandelt HDL 2 in HDL 3 um ACAT intrazellulär gelegen verestert freies, überschüssiges (intrazelluläres) Cholesterin (Speicherung) LCAT verestert freies, überschüssiges (Plasma-) Cholesterin, das von HDL aufgenommen wurde CETP transferiert Cholesterinester von HDL auf VLDL und Chylomikronen, im Austausch mit Triglyzeriden Seite 6 von 17
HMG-CoA-Reduktase Schlüsselenzym der Cholesterinsynthese Aktivität durch Cholesterin und (medikamentös) durch Statine (cholesterinsenkende Medikamente) gehemmt Funktion und Wirkung der verschiedenen Lipoprotein- Klassen Chylomikronen postprandiale Lipoproteine, bestehen zu 90% aus Nahrungs-Triglyzeriden (exogene TG) Lipoproteinlipase (LPL) spaltet FFS ab Chylomikron Remnants, die in Leber aufgenommen und abgebaut werden VLDL transportieren v.a. TG aus Eigensynthese (Nüchtern-TG, endogene TG) VLDL werden in der Leber in Abhängigkeit der Aufnahme von FFS gebildet VLDL-Sekretion wird durch Faktoren gesteigert, welche die Konzentration der FFS in den Leberzellen steigern (hyperkalorische Ernährung, Typ 2-Diabetes, Ethanolaufnahme, Östrogene) Lipoproteinlipase (LPL) spaltet FFS ab IDL Aufnahme in Leber (via Apo-E- Rezeptor) oder Abspaltung von restlichen TG durch hepatische Lipase (HL) LDL LDL Hauptträger des Plasmacholesterins klinisch sehr wichtige Lipidfraktion: LDL spielen entscheidende Rolle in der Atherogenese LDL entstehen aus den IDL erhöhte LDL-Werte können durch erhöhte VLDL-Produktion, durch verminderte Aufnahme von IDL in die Leber, oder durch verminderte Aufnahme von LDL (in Leber oder peripheren Zellen) bedingt sein HDL transportieren Cholesterin aus den Zellen (z.b. Endothelzellen) zurück in die Leber und in andere Lipoproteine (reverse cholesterol transport) werden in Leber und im Dünndarm synthetisiert Seite 7 von 17
Synopsis des Lipid- und Lipoproteinstoffwechsels Der Lipoproteinstoffwechsel kann in 3 Bereiche gegliedert werden, die aber in engem Zusammenhang stehen: o 1 exogener Transportweg der intestinal resorbierten Lipide (Chylomikronen) o 2 endogener Transportweg der hepatischen Lipide (VLDL, LDL) o 3 reverser Cholesterintransport von nicht-hepatischen Zellen zur Leber (HDL) Seite 8 von 17
Lipidstoffwechselstörungen Seite 9 von 17
Lipoproteine und Atherosklerose Pathogenese der Atherosklerose bei der «Response to injury»-hypothese steht an erster Stelle ein Endothelzellschaden bzw. -dysfunktion, verursacht durch erhöhte Konzentration von oxidiertem LDL (Gewebeschaden durch freie Radikale) und die übrigen Risikofaktoren der Atherosklerose (Hypertonie, Rauchen, Hyperglykämie, prokoagulatorische Faktoren etc.) in der Folge lagern sich Monozyten- und Thrombozyten an das geschädigte Endothel an und treten durch in die Intima Frühstadium einer Atherosklerose der Abdominal- Aorta. Seite 10 von 17
Schwere Atherosklerose der Aorta abdominalis. Angiogramm der Oberschenkelarterien bei schwerer Atherosklerose: der Blutfluss rechts im Bild ist unterbrochen, die Konturen der Arteria femoralis mit schwerer Atherosklerose sind sehr unregelmässig und es bestehen Stenosen. Monozyten und glatte Muskelzellen wandern in die Intima ein und nehmen dort Lipide - z.t. mittels spezieller Mechanismen (scavenger-receptor) - auf es entstehen Schaumzellen (foam-cells) morphologisch «fatty-streak» verschiedenste Wachstumsfaktoren (von Endothelzellen, Monozyten u.a. produziert) stimulieren die Proliferation von glatten Muskelzellen sowie die Synthese von extrazellulärer Matrix (Kollagen, Proteoglykane) fibröse Plaque Seite 11 von 17
Mikroskopische Übersicht einer relativ frühen, sogenannten 3 bis 4 weichen Plaque mit eben beginnender Überwachsung durch kollagenes Bindegewebe. Im Zentrum Makrophagen, die teilweise zugrunde gegangen sind und Cholesterin. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages. Aufbruch einer Plaque in der Intima einer Koronararterie mit Cholesterin im Lumen und Thrombosebildung. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages. Schwere Koronarsklerose: deutliche Einengung des Arterienlumens, (welches sich bis knapp zur Lamina elastica interna erstrecken sollte), wegen einer deutlichen Verdickung und Fibrosierung der Intima (sog. kritische Plaque). Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages. in der Plaque: nekrotischer Untergang der Schaumzellen Freisetzung von Lipiden und Cholesterin Ca ++ -Einlagerung Cholesterinkristalle im Endstadium ist schliesslich auch die Media betroffen mit Zerstörung der m. elastica interna Verlust der elastischen Eigenschaften ohne LDL gibt es keine Atherosklerose; je höher die LDL-Konzentration, desto grösser die Wahrscheinlichkeit, dass eine Atherosklerose bzw. Arteriosklerose sich entwickelt oder fortschreitet HDL fördern den Abtransport von Cholesterin aus dem Gewebe; je höher das HDL desto geringer ist das Risiko für eine atherosklerotische Erkrankung (z.b. KHK) Seite 12 von 17
Pathogenese der Atherosklerose Rolle des LDL-Cholesterins bei der Entstehung atherosklerotischer Plaques Seite 13 von 17
Hyperlipidämien/Dyslipidämien Hyperlipidämien/Dyslipidämien: Störung des Lipid- und Lipoprotein-Stoffwechsels mit abnorm erhöhten bzw. abnorm verteilten Lipid- und Lipoprotein-Fraktionen im Plasma Gliederung: Primäre Hyperlipidämien; sekundäre Hyperlipidämien Einteilung in Hypercholesterinämien, Hypertriglyzeridämien und gemischte Hyperlipidämien (Cholesterin und TG erhöht) Primäre und sekundäre Hyperlipidämien Primäre Hyperlipidämien Sekundäre Hyperlipidämien Primäre Hypercholesterinämie Sekundäre Hypercholesterinämie Polygene Hypercholesterinämie Familiäre Hypercholesterinämie o heterozygote Form homozygote Form o Primäre gemischte Hyperlipidämien Familiäre kombinierte Hyperlipidämie Remnant-disease (Hyperlipidämie Typ III, broad-βdisease) Primäre Hypertriglyzeridämien Familiäre Hypertriglyzeridämie Familiärer Lipoproteinlipase-Mangel Familiärer Apoprotein-CII-Mangel Cholestase (Gallengangsverschluss) Nephrotisches Syndrom Hypothyreose Menopause Diabetes mellitus (gemischt) Sekundäre Hypertriglyzeridämie Diabetes mellitus Typ 2*/1 (häufig gemischt) Äthylabusus Kontrazeptive Östrogene Glukokortikoide medikamentös (Proteasehemmer bei HIV-Erkrankung) *) geht meist mit erniedrigtem HDL-Cholesterin einher Primäre Hypolipoproteinämien Hypoalphalipoproteinämie o Tangier disease o Fish eye disease Abetalipoproteinämie Seite 14 von 17
Ursachen der Hyperlipidämien/Dyslipidämien Sekundäre Hypercholesterinämien Cholestase durch Gallengangsverschluss Cholesterinsynthese im Dünndarm gesteigert wegen Wegfall der Sekretionshemmung durch die Gallensäuren Nephrotisches Syndrom Hypalbuminämie ( onkotischer Druck) geht einher mit Hypercholesterinämie bzw. erhöhten LDL-Konzentrationen (ev. «kompensatorische» Erhöhung) Hypothyreose LDL erhöht, verminderter Katabolismus verminderte Anzahl von LDL-Rezeptoren verminderte Ausscheidung von Gallensäuren und Cholesterin Menopause Östrogenmangel LDL-Anstieg, Abfall des HDL ( Anstieg des Risikos für Atherosklerose nach Menopause) Sekundäre Hypertriglyzeridämien Typ 1-Diabetes mellitus bei schlecht eingestellten Patienten (mangelnde Insulinsubstitution): Lipolyse FFS-Aufnahme in Leber VLDL-Produktion, VLDL-Abbau ( LPL-Aktivität bei Insulinmangel) häufig liegen gemischte Hyperlipidämien vor (leicht erhöhtes Cholesterin und TG) Typ 2-Diabetes mellitus Adipositas, Überernährung, Hyperglykämie FFS VLDL-Produktion; Insulinresistenz LPL-Aktivität VLDL-Abbau ) Anstieg der TG und Abfall von HDL (Dyslipidämie) Zusammensetzung von VLDL und LDL ist abnorm («small dense LDL»): hohe atherogene Potenz Alkoholüberkonsum (>30g/d) Alkohol hemmt die Fettsäureoxidation in der Leber; es werden mehr Fette synthetisiert (lokal Fettleber) und abgegeben (VLDL-Anstieg) häufig Hypertriglyzeridämie (meist bei Pat. mit zusätzlicher genetischer Hyperlipidämie) Mässiger Alkoholkonsum ( Seite 15 von 17
führt bei Individuen ohne Veranlagung zu Hyperlipidämie zu einem diskreten Anstieg des HDL-Cholesterins Mässiger Alkoholgenuss vermindert das Risiko für Atherosklerose («French Paradox») Therapie der Hyperlipidämien/Dyslipidämien Ernährungsumstellung Cholesterinsenkung: verminderte Zufuhr von Fetten (v.a. gesättigte Fette); verminderte Zufuhr von Nahrungscholesterin Triglyzeridsenkung: weniger Fett, weniger Zucker, weniger Alkohol Ernährungsumstellung ist eine sehr wirksame Massnahme zur TG-Senkung; der Cholesterinspiegel wird durch Ernährungsumstellung aber nur wenig beeinflusst (max. 20% Senkung) zur Senkung eines erhöhten Cholesterinspiegels ist deshalb praktisch immer der Einsatz eines lipidsenkenden Medikamentes notwendig Medikamentöse Therapie HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine) Hemmung der Cholesterinsynthese intrazelluläre Cholesterindepletion vermehrte Aktivität der LDL-Rezeptoren Cholesterinaufnahme erhöht Senkung des LDL-Cholesterins Fibrate Wirkmechanismus nur teilweise geklärt (vorwiegend aber Aktivierung der LPL) Senkung der Triglyzeride und Steigerung des HDL-Cholesterins Cholestyramin Harz (Ionenaustauscher), das im Darm Gallensalze bindet und Gallensäureausscheidung hemmt ( verminderte Lipidresorption) Senkung des LDL-Cholesterins Seite 16 von 17
Infos zu diesem Kapitel... 2 Lernziele, geschätzter Zeitaufwand, Dossiers und MC-Fragen zum Kapitel Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel... 2 Physiologische Grundlagen... 3 Lipide- und Lipoproteine... 4 Struktur und Aufbau der Lipoproteine... 4 Eigenschaften der Lipoproteine... 4 Übersicht über den Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel... 5 Komponenten der Lipoproteine... 5 Cholesterin... 5 Triglyzeride... 5 Freie Fettsäuren... 5 Phospholipide... 5 Enzyme des Lipidstoffwechsels... 6 Pankreas-Lipase... 6 Lipoproteinlipase... 6 Hepatische Lipase... 6 ACAT... 6 LCAT... 6 CETP... 6 HMG-CoA-Reduktase... 7 Funktion und Wirkung der verschiedenen Lipoprotein-Klassen... 7 Chylomikronen... 7 VLDL... 7 LDL...7 HDL...7 Synopsis des Lipid- und Lipoproteinstoffwechsels... 8 Lipidstoffwechselstörungen... 9 Lipoproteine und Atherosklerose... 10 Pathogenese der Atherosklerose... 10 Pathogenese der Atherosklerose... 13 Rolle des LDL-Cholesterins bei der Entstehung atherosklerotischer Plaques... 13 Hyperlipidämien/Dyslipidämien... 14 Hyperlipidämien/Dyslipidämien:... 14 Primäre und sekundäre Hyperlipidämien... 14 Ursachen der Hyperlipidämien/Dyslipidämien... 15 Sekundäre Hypercholesterinämien... 15 Sekundäre Hypertriglyzeridämien... 15 Therapie der Hyperlipidämien/Dyslipidämien... 16 Ernährungsumstellung... 16 Medikamentöse Therapie... 16 Seite 17 von 17