Konzeptionelle Überlegungen zum Nachweis einer rsache-irkungs- Beziehung bei klinischen Studien Ist der Therapieerfolg bei einem Studienpatienten tatsächlich auf die Gabe eines Prüfpräparates zurückzuführen oder durch andere Faktoren bedingt? Seit Francis Bacon ist dies eine begründete Frage in der klinischen Forschung, die bis heute Bestand hat. Aber im Verlauf der jüngsten Vergangenheit hat sich die klinische Forschung zunehmend in Richtung der evidenzbasierten Medizin (EbM) weiterentwickelt, die sich nach quantitativen und somit messbaren Ergebnissen richtet. Einleitung Klinische Forschung beschäftigt sich mit der irksamkeit und Sicherheit eines Prüfpräparates, eines investigativen Produktes (IMP), das sich noch in der Entwicklung befindet. ährend der Entwicklung ist es wichtig, nachweisen zu können, dass das Prüfpräparat einen positiven Nutzen für den Patienten hat und somit als rsache für einen Therapieerfolg bestimmt werden kann. Eine Beziehung zwischen rsache und irkung wird auch als Kausalität bezeichnet (lat. causa rsache). Grundbedingung für die Bestimmung einer rsache-irkungs- Beziehung ist die Abfolge der beobachteten Ereignisse. Kausalität kann immer nur dann angenommen werden, wenn ein fester zeitlicher Zusammenhang zwischen einer rsache (z. B. die Gabe eines Medikamentes) und einer zeitlich darauf folgenden irkung (z. B. Linderung des Schmerzes) besteht. Die zeitliche Richtung in der Abfolge der Ereignisse ist demzufolge ein essentielles Kriterium für die Kausalitätsbestimmung. Dabei kann eine irkung auf zwei verschiedenen Ebenen stattfinden. Auf der einen Seite als Therapieerfolg, auf der anderen Seite als unerwünschte Nebenwirkung. Die nachfolgenden konzeptionellen Überlegungen bei klinischen Studien beziehen sich dabei auf den Nachweis eines Kausalzusammenhangs in Bezug auf den Thera- dzkf 11/12-2011 77
Kriterien für die Erkennung einer rsache-irkungs-beziehung Kriterien 1. Gibt es Beweise aus Experimenten am Menschen? 2. Besteht eine starke Assoziation zwischen rsache und irkung? 3. Ist die Assoziation konsistent von Studie zu Studie? 4. Macht der temporäre Zusammenhang Sinn? pieerfolg. Die methodische Anlage einer klinischen Studie folgt in der Regel dem Prinzip, möglichst zweifelsfrei einen messbaren Therapieerfolg nachweisen zu können. Darüber hinaus gibt es aber auch klinische Studien, die neben oder anstelle der irksamkeit andere Studienziele haben, z. B. eine gute Verträglichkeit oder auch eine leichtere Handhabung der Produkteinnahme durch den Patienten zu prüfen. Abhängig vom Studienziel sollten dabei unterschiedliche konzeptionelle Überlegungen angestellt werden, um die Evidenzstärke der rsache-irkungs- Beziehung in Bezug auf ein bestimmtes Ereignis in einer Studie darzustellen. Für eine gute konzeptionelle Planung ist es zunächst unabdingbar, die Kriterien zu kennen, die die Erkennung einer Kausalität unterstützen. eiterhin sind Kenntnisse notwendig über die wissenschaftlichen Methoden zur Bestimmung eines Kausalzusammenhangs zwischen zwei Ereignissen. Beide Bereiche bilden die Grundlage für ein wissenschaftlich begründetes Studiendesign. Da aber klinische Forschung und die mit ihr verbundene ntersuchung von rsache-irkungs-mustern nicht isoliert stattfindet, muss der Patient immer auch in seinem medizinischen Gesamtzustand betrachtet werden. Deshalb ist es für die Interpretation der gewonnenen Daten wichtig, die unterschiedlichen Beziehungen zwischen rsache und irkung zu kennen, um wissenschaftlich korrekte Aussagen zum Studienergebnis treffen zu können. Kriterien zur Erkennung einer Kausalität Resultate mit konsistenter Kausalität* ++++ + bis ++++ (abhängig vom Studiendesign) +++ ++ 5. Gibt es einen Dose-Response-Gradienten? ++ 6. Macht die Assoziation auf Basis der Epidemiologie Sinn? 7. Macht die Assoziation auf Basis der Biologie Sinn? 8. Ist die Assoziation spezifisch? + 9. Ist die Assoziation analog zu bereits bewiesenen kausalen Assoziationen? Tabelle 1 [1] : Kriterien für die Erkennung einer rsache-irkungs-beziehung ++ + + Die von David Sackett 1985 aufgestellten Kriterien zur Bewertung einer rsache-irkungs-beziehung folgen einer hierarchischen Staffelung in absteigender Reihenfolge ihrer Bedeutung (siehe Tabelle 1). Exemplarisch werden nachfolgend kurz die Kriterien mit der stärksten Aussagekraft erläutert (Kriterien 1-4 aus Tabelle 1). Die stärkste Assoziation einer rsache-irkungs- Beziehung liefert das Experiment am Menschen (1). Dies gilt heute als Standardkriterium. Ein präklinisches Produktprofil ist dabei essentiell für die erste Anwendung am Menschen. Eine ausschließlich präklinische Entwicklung reicht aber niemals aus, um Aussagen zur irksamkeit und Sicherheit beim Menschen zu treffen. m eine starke Assoziation zwischen rsache und irkung nachweisen zu können, ist das Studiendesign entscheidend. So wäre eine reine Beobachtungsstudie mit einem blutdrucksenkenden Prüfpräparat nicht ausreichend, um signifikante Ergebnisse zu erhalten. Besser geeignet wäre eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Studie mit einer Placebogruppe und einer Behandlungsgruppe (2). Eine Assoziation sollte darüber hinaus in anderen Studien reproduzierbar sein, also von anderen Personen unter anderen mständen zu einem anderen Zeitpunkt wieder beobachtet werden können (3). Allerdings ist es nicht immer einfach, eine zeitliche Reihenfolge von rsache und irkung aufgrund ihrer Komplexität zu definieren. In der Theorie folgt im zeitlichen Ablauf die irkung auf die rsache. In der Praxis ist dies gegebenenfalls schwierig zu unterscheiden. So kann beispielsweise in manchen Fällen nicht eindeutig festgestellt werden, ob ein hoher Blutdruck seine rsache in einer nicht entdeckten Nierenfunktionsstörung hat oder ob die Einnahme eines blutdrucksenkenden Prüfpräparates die Entstehung der Nierenfunktionsstörung zumindest begünstigt hat (4). Anhand der im Folgenden beschriebenen Methoden können diese Kriterien im klinischen Forschungsalltag umgesetzt werden. Methoden zur Bestimmung eines Kausalzusammenhangs Paradigmenlehre Grundlage der heutigen Methodenlehre sind historisch gewachsene Ansätze (Paradigmen) zur Analyse von rsache-irkungs-beziehungen. Seit etwa dem 17. Jahrhundert formulierten Philosophen und Methodiker Ansätze für Methoden, die auf einen Kausalzusammenhang schließen lassen. Die nachfolgend genannten vier Paradigmen sind zeitlich nacheinander entwickelt worden und ergänzen sich jeweils durch weitere Spezifizierungen: 17. Jahrhundert: Das Paradigma des Experiments von Francis Bacon 18. Jahrhundert: Das Paradigma der wiederholten Beobachtung von David Hume 19. Jahrhundert: Das Paradigma der Vergleichskontrolle von John Stewart Mill 20. Jahrhundert: Das Paradigma der Randomisation von Ronald Fisher 78 dzkf 11/12-2011
Klasse Erläuterung Methodischer Ansatz und Evidenzstärke Ia Ib lla IIb lll IV ein systematischer Review auf der Basis methodisch hochwertiger kontrollierter, randomisierter Studien (RCTs) ein ausreichend großer, methodisch hochwertiger RCT eine hochwertige Studie ohne Randomisation hochwertige Studie eines anderen Typs quasi-experimenteller Studien mehr als eine methodisch hochwertige nichtexperimentelle Studie Meinungen und Überzeugungen von angesehenen Autoritäten (aus klinischer Erfahrung); Expertenkommissionen; beschreibende Studien Tabelle 2: Darstellung der Evidenzklassen laut AHCPR Laut Francis Bacon kann ein Kausalzusammenhang im Rahmen eines Experiments festgestellt werden. Das eingreifende Handeln des issenschaftlers wird dabei zur rsache. Nach David Hume können rsache-irkungs-beziehungen nur durch häufig wiederholte Beobachtungen im Experiment erkannt werden, da ein Kausalzusammenhang bei einem Einzelfall nicht aussagekräftig genug ist. Nach Hume besteht bei einem Einzelfall auch die Gefahr, dass durch nicht berücksichtigte Faktoren eine eigentlich nicht vorhandene Beziehung zwischen rsache und irkung angenommen werden kann. John Stewart Mill ergänzte das Paradigma von Hume durch eine Kontrollgruppe, um eine mögliche rsache- irkungs-beziehung durch den Vergleich der Behandlungsgruppe mit der Kontrollgruppe zu erhärten. m weitestgehend sicherzustellen, dass bestimmte Patientenmerkmale gleichverteilt in der Behandlungsbzw. Kontrollgruppe auftreten, ergänzte Ronald Fisher die bisherigen Paradigmen um die Notwendigkeit der Zufallszuteilung (Randomisierung). Angewendet in der Planung einer klinischen Prüfung resultiert aus den Paradigmen eine Studie ( Paradigma des Experiments, Bacon) an einer Behandlungsgruppe ( Paradigma der wiederholten Beobachtung, Hume) mit einer Vergleichsgruppe ( Das Paradigma der Vergleichskontrolle, Mill) bei zufälliger Zuordnung ( Paradigma der Randomisierung, Fisher). Dies ist heute der Goldstandard für eine irksamkeitsbeurteilung, in Form einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT randomised controlled trial). Des eiteren kam in den fünfziger Jahren, hauptsächlich ausgelöst durch die Cornell Conference on Therapy und durch die Arbeiten von Henry K. Beecher [ ], das Paradigma der Verblindung [3] hinzu. m eine statistisch signifikante rsache-irkungs- Beziehung darstellen zu können, bedarf es heutzutage neben den bisher genannten Paradigmen und der Verblindung noch einer repräsentativen Fallzahl. Eine in einer klinischen Studie unter den genannten Bedingungen festgestellte rsache-irkungs-beziehung kann dann in der Medizin als evident betrachtet werden. In der klinischen Forschung gibt es verschiedene Typen klinischer Studien, die entsprechend ihrer Beweiskraft in Evidenzklassen eingeteilt sind. Evidenz (lat. Evidentia) beschreibt in der mgangssprache die Offenkundigkeit bzw. völlige Klarheit eines Sachverhalts, d.h., dass dieser Sachverhalt nicht weiter hinterfragt werden muss. Evidenz spielt in der Evidenzbasierten Medizin (EbM) eine maßgebliche Rolle. Die S-amerikanische Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR) [4] hat in Bezug auf die Aussagekraft klinischer Studien die Studientypen in Evidenzklassen eingeteilt. Auf der gestuften Skala steht die Klasse Ia für die höchste Beweiskraft und die Klasse IV für die niedrigste. Systematische Reviews (engl. systematic reviews) sind Bewertungen aller Studien, die vorher festgelegten Einschlusskriterien (Design der Studie, Studienpopulation, Interventionsart etc.) genügen und durch deren vollständige Erfassung Verzerrungen (Bias) vermieden werden sollen [5]. erden die Ergebnisse mehrerer Studien, die die gleiche Fragestellung bearbeiten, im Rahmen eines Systematischen Reviews zusammengefasst, dann ist deren Aussagekraft am höchsten. Eine RCT wird der Evidenzklasse Ib zugeordnet (siehe Tabelle 2). Sie erfüllt die oben genannten Paradigmen und ist ebenfalls sehr gut geeignet, valide rsache-irkungs- Beziehungen darzustellen. Bei einer Studie ohne Randomisierung (Klasse IIa) kann die Beziehung zwischen rsache und irkung durch Verzerrungen (Bias) verfälscht werden. Erfolgt keine Randomisierung, kann es zum Selection Bias kommen. Hierbei besteht die Gefahr, dass rsache-irkungs-beziehungen dadurch beeinflusst werden können, dass die Zuteilung zu den Behandlungsgruppen nicht zufällig erfolgte, sondern durch bestimmte Eigenschaften der Teilnehmer beeinflusst wurde. Quasi-experimentelle Studien sind der Evidenzklasse IIb und nicht-experimentelle Studien der Klasse II zuzuordnen. An unterster Stelle der Skala stehen die Meinungen, Überzeugungen und Erfahrungen von Personen aus klinischer Erfahrung und/oder Expertenkommissionen. Deren Validität bezüglich einer rsache-irkungs- Beziehung ist eingeschränkt, da sich die rteile nicht auf systematisch erhobene Daten stützen. Ebenen der Beziehung zwischen rsache und irkung als Grundlage einer wissenschaftlich korrekten Aussage Für die genaue Interpretation der erhobenen Daten müssen alle Möglichkeiten einer rsache-irkungs-beziehung bekannt sein, damit die rsache einer irkung erklärbar und nachvollziehbar ist. m diese Möglichkeiten verständlicher zu machen, hat Cutler 1985 verschiedene Modelle [6] zur Visualisierung entwickelt, die nachfolgend grafisch dargestellt und beispielhaft textlich erläutert sind. dzkf 11/12-2011 79
Fazit Ist der Therapieerfolg bei einem Studienpatienten tatsächlich auf die Gabe eines Prüfpräparates zurückzuführen oder durch andere Faktoren bedingt? Seit Bacon ist dies eine begründete Frage in der klinischen Forschung, die bis heute Bestand hat. Aber im Verlauf der jüngsten Vergangenheit hat sich die klinische Forschung zuneh- mend in Richtung der evidenzbasierten Medizin (EbM) weiter entwickelt. Die EbM richtet sich ausschließlich nach quantitativ und somit messbaren Ergebnissen. Daher hat sich als heutiger Goldstandard in der klinischen Forschung die RCT etabliert, begründet durch die stärkste Nachweisbarkeit einer rsache-irkungs-beziehung. Das Ergebnis eines Einzelfalls gilt als nicht aussagekräftig genug, womit Individualität im Gegensatz zur anth- Grafik 1 1 2 1 2 Grafik 2 1 2 Grafik 3 1 2 Grafik 4 1 2 Zwei verschiedene rsachen (1 und 2) können zwei irkungen (1 und 2) hervorrufen, die entweder in Verbindung zueinander stehen oder nicht. Somit ist zum Beispiel hoher Blutdruck die rsache für Arteriosklerose und Übergewicht für Diabetes mellitus, wobei Diabetes mellitus wiederum Einfluss auf die Entstehung und den Verlauf einer Arteriosklerose haben kann. Zwei unterschiedliche rsachen können dieselbe irkung haben. Zum Beispiel können sowohl hoher Blutdruck wie auch eine Gerinnungsstörung für eine Arteriosklerose verantwortlich sein. Eine rsache kann zwei unterschiedliche irkungen hervorrufen. Daher ist es möglich, dass ein hoher Blutdruck zum einen eine Arteriosklerose verursachen kann und zum anderen eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion zur Folge haben kann. Ebenso ist es auch möglich, dass zwei zusammenhängende rsachen die gleiche irkung bedingen. Demnach kann hoher Blutdruck in Verbindung mit einer bestehenden Arteriosklerose einen Herzinfarkt verursachen. Grafik 7 Grafik 8 Grafik 9 1 3 2 Eine rsache erzielt eine irkung über zwei potentielle Nebeneffekte. Arteriosklerose kann demnach zu einer Verstopfung der Arterien führen. Zum einen kann dies durch Ablagerungen im Gehirn oder in den Herzkranzgefäßen geschehen. Eine rsache kann einen bestimmten Effekt hervorrufen, wobei auch durchaus noch andere irkungen eintreten können. Ein hoher Blutdruck kann daher zu Arteriosklerose führen, aber genauso gut könnte er verantwortlich für eine Veränderung der Netzhautgefäße der Augen sein. Eine rsache könnte eine bestimmte irkung hervorrufen, wobei noch weitere rsachen denkbar wären. Arteriosklerose könnte einen Herzinfarkt begünstigen, wobei dies auch durch eine angeborene Herzklappenfunktionsstörung möglich wäre. Grafik 5 Grafik 6 1 1 2 2 Im Gegensatz dazu können zwei zusammenhängende rsachen zwei völlig verschiedene irkungen hervorrufen. Ein hoher Blutdruck und Arteriosklerose können sowohl die rsachen für einen Herzinfarkt sein, aber auch für eine Funktionsbeeinträchtigung der Nieren. Grafik 10 Eine rsache könnte zu einem erhöhten Risiko einer irkung führen, allerdings verursacht diese rsache nicht immer die irkung, sondern diese könnte auch von einer anderen rsache verursacht werden. Übergewicht könnte somit ein begünstigender Faktor für einen hohen Blutdruck sein, allerdings könnte dieser ebenso gut durch Stress verursacht werden. 1 Zudem kann eine rsache zu einer irkung führen, die wiederum die rsache für eine weitere irkung sein kann. Ein hoher Blutdruck führt zu Arteriosklerose, welche einen akuten Herzinfarkt zur Folge haben kann. Grafik 11 Abschließend können zwei Effekte gleichzeitig auftreten, ohne dass genau festzustellen ist, welcher die rsache und welcher die irkung ist. Daher ist nicht immer gesagt, dass ein hoher Blutdruck zu Arteriosklerose führt, denn es ist durchaus denkbar, dass die Arteriosklerose unerkannt blieb und als Folgeerkrankung einen Bluthochdruck verursacht hat. 2 Abbildung 1: Kommentierte Visualisierung von rsache-irkungsmustern 80 dzkf 11/12-2011
roposophischen Medizin nicht berücksichtigt wird. Einzelfälle sind statistisch nicht signifikant und lassen sich daher nicht auf die Grundgesamtheit übertragen. Es bedarf einer standardisierten Methodik, die sich aus den vier vorgestellten Paradigmen, der Verblindung und der Fallzahl zusammensetzt und die Grundlage der konzeptionellen Beurteilung von rsache-irkungs- Beziehungen bilden sollte. Autoren Martina Kottas Mischa Marchlewski Carolin Polte Vanessa Strüver Kai itte Ihre Fragen oder Anmerkungen richten Sie bitte an das Lehrgebiet Klinische Forschung an der Hochschule Hannover unter folgender E-Mail-Adresse: KliFo@FH-Hannover.de. Hochschule Hannover niversity of Applied Sciences and Arts Expo Plaza 12, D-30539 Hannover KliFo@FH-Hannover.de Literatur [1] vgl. Spilker, Tabelle 73.3 (S. 530) und Tabelle 73.4 (S. 531) Bert Spilker: Guide To Clinical Trials, Chapter 73: Concept of Cause and Effect; Lippincott illiams & ilkins Publishers; 1996, S. 527-535 [2] vgl. Kiene, S.10 H. Kiene: Komplementäre Methodenlehre der klinischen Forschung. Cognition-based Medicine. Berlin Heidelberg New York: Springer- Verlag; 2001, S. 10-16 [3] vgl. Kiene, S. 16 H. Kiene: Komplementäre Methodenlehre der klinischen Forschung. Cognition-based Medicine. Berlin Heidelberg New York: Springer- Verlag; 2001, S. 10-16 [4] vgl. AHCPR (@) [AHCPR Publication 1992, 92-0032: 100-107] RL: http://www.cochrane.de/de/evidenz-empfehlung [Abrufdatum: 29.05.2011] [5] vgl. Gerhardus et al. (2010), S. 21 Gerhardus, Ansgar; Breckenkamp, Jürgen, Razum, Oliver, Schmacke, Norbert, Schmacke, Norbert; enzel, Helmut: Evidence-based Public Health. Huber: Bern 2010. ISBN 978-3-456-84764-1. [6] vgl. Spilker, (1996), S. 534 Bert Spilker: Guide To Clinical Trials, Chapter 73: Concept of Cause and Effect; Lippincott illiams & ilkins Publishers; 1996, S. 527-535 dzkf 11/12-2011 81