Die diabetische Nephropathie PD Dr. med. Gert Gabriëls, Medizinische Klinik und Polikllinik D, UKM, Münster Pathogenese der diabetischen Nephropathie Hyperglykämie Genetische Prädisposition Risikofaktoren Hyperfiltration AGEs, Oxidativer Stress, Proteinkinase C α,β Hypertonie TGFβ, PDGF-B, IGF, VEGF, IL-8 Angiotensin II, Endothelin-1 Zellzyklusarrest, Zellhypertrophie, Akkumulation von extrazellulärer Matrix Mesangiale Expansion - Podozytenschaden GBM-Verbreiterung - Glomerulosklerose Proteinurie Nierenfunktionsverlust Risikofaktoren für die Entstehung der Diabetische Nephropathie genetische Prädisposition erhöhte glomeruläre Filrationsrate oder hoch-normaler Blutdruck schlechte Blutzuckerkontrolle, Diabetes-Dauer erhöhte Lipidspiegel Nikotin Diabetische Nephropathie Verlauf ohne Therapie 1 Frühphase stumme Phase Niereninsuffizienz klinisch manifeste Nephropathie (ml/min) 1 2 1 1 (mg/2h) 1 1 2 2 Jahre 2 funktionell (2-%) Mikroalbuminurie, Proteinurie, nephrotisches Syndrom,, 1
Ohne Intervention entwickeln 2-% der Diabetiker eine manifeste Nephropathie und weitere 2-% eine subklinische. Die Diagnose diabetische Nephropathie kann gestellt werden bei: 1 bis 2 Jahren Diabetes melitus Proteinurie / Nephrotischem Syndrom progredienterm -Verlust Vorliegen einer diabetischen Retinopathie allerdings: Retinopathie kann bei % der Typ 2-Diabetiker mit Nephropathie fehlen. -Screening bei V.a. Diabetische Nephropathie Wenn Protein-Ausscheidung in 2h-Urin normal: Mikroalbuminurie möglich: > mg/d (ELISA/RIA) semiquantitativer Teststreifen (z.b. Micral) Urin-Stix positiv > - mg/d quantitative Messung (nephrot.) >, g/d im 2 h-urin Eiweißausscheidung bei diabetischer Nephropathie: Definitionen 2-Stunden-Urin 2-Stunden-Urin Spoturin (Albumin / Kreatinin) normale Albuminausscheidung < mg/2h < 2 mg/l < mg/g Krea Mikroalbuminurie - mg/2h 2-2 mg/l - mg/g Krea Makroalbuminurie (detektierbar mit Teststreifen) > mg/2h > 2 mg/l > mg/g Krea Gründe für eine vorübergehende Erhöhung der Albuminausscheidung: kurzdauernde Hyperglykämie Harnwegsinfektionen Herzinsuffizienz körperliche Aktivität ausgeprägte arterielle Hypertonie akute febrile Erkrankungen Deshalb sollten 2 von Proben innerhalb von - 6 Monaten positiv sein. 2
Indikation zur Nierenbiopsie bei und Diabetes mellitus Nephritisches Sediment (dysmorphe Erythrozyten, Akanthozyten, Erythrozytenzylinder) nicht-diabetische Nierenerkrankung in der Anamnese schnelle Zunahme der Proteinurie (in Wochen) Proteinurie > g/2h ohne Retinopathie Nierenfunktionsverlust ohne Proteinurie schneller Nierenfunktionsverlust ohne klare Ursache Medikamentöse Therapie des Diabetes mell. II bei Niereninsuffizienz (NI) Insulin: bei NI: Dosis. Besser kurz wirksame Insuline einsetzen. Insulinierung bei schwerer Infektion oder OP. Sulfonylharnstoffe (oder Metabolite) bei NI: Dosis. Ausnahmen: Gliquidon (Glurenorm ) und Glimepirid (Amaryl ) Metformin (Diabetase, Glucophage ): bei NI: nicht verordnen. Vor OPs und KM-Gabe: pausieren. Glinide (Rapaglinide: NovoNorm ): bei NI: Dosis Glitazone (Actos, Avandia ) akkumulieren nicht bei Niereninsuffizienz. Sicherheit und Effizienz bei Niereninsuffizienz: unklar. Ziel der Blutdruckesenkung: 1/8 mmhg; ideal: 12/8 mmhg Pro Verminderung des systolischen Blutdrucks um 1 mmhg werden die Diabetes- Komplikationen um 12 % reduziert. ACE-Inhibitoren 1. wirken antiproteinurisch 2. verlangsamen die Progression eines Nierenfunktionsverlustes. reduzieren auch bei normotensiven TypI/II Diabetikern im Frühstadium die Mikroalbuminurie, wirken dem Nierenfunktionsverlust entgegen. wirksam als Primärprävention (verhindern eines Auftreten einer Mikroalbuminurie) Risiken der Therapie mit ACE-Inhibitoren Entwicklung einer Hyperkaliämie inadäquater Kreatininanstieg bei renovaskulären Stenosen Hypoglykämie durch Verbesserung der Insulinsensitivität Kontraindikationen: Hyperkaliämie Nierenarterienstenose bds. Schwangerschaft
ß-Blocker sind wesentlicher Bestandteil der antihypertensiven Therapie und sollten auch bei Diabetikern eingesetzt werden. Über eine mögliche Verschleierung der Hypoglykämie-Symptome und eine reduzierte Gegenregulationsmöglichkeit bei Unterzuckerungen sollte aufgeklärt werden. Calcium-Antagonisten vom Verapamil-Typ tragen zur Progressionshemmung bei, während solche vom Nifedipin-Typ (wie Amlodipin) möglicherweise die Progression fördern. Thiaziddiuretica können die Glukosetoleranz erhöhen, da sie jedoch wesentlich zur Blutdruckreduktion beitragentragen können, sollte ihr Potenzial genutzt werden. Cholesterin-Konsum senken: Der LDL-Chololesterin-Spiegel sollte auf < 1 mg/dl eingestellt werden. Stadiengerechte Therapie der diabetischen Nephropathie (ml/min) 1 1 Frühphase 1 2 stumme Phase Niereninsuffizienz klinisch manifeste Nephropathie 1 (mg/2h) 1 1 2 2 Jahre 2 funktionell (2-%) Mikroalbuminurie, Proteinurie, nephrotisches Syndrom,, strukturell glomeruläre Hypertrophie mesangiale Proliferation, Basalmembranverdickung, Hyalinose der Arteriolen noduläre und diffuse Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Fibrose Therapie Intensivierte Diabetes- Therapie (HbA1c < 7%) ACE-I, ARB, Diltiazem, Verapamil, Thiazide, Zielblutdruck 12/8 mmhg, Therapie kardiovaskulärer Risikofaktoren Vorbereitung Dialyse / NTX Kardiovaskuläres Risiko
Diabetes mellitus multidisziplinäre Betreuung Allgemeinarzt, Endokrinologe, Nephrologe, Augenarzt Gewicht, körperliche Aktivität, Salzkonsum ICT + Pumpentherapie (HbA1c ~7 %) jährlich Kreatininclearance bestimmen Fundus ansehen < mg/die > mg/die RR-Kontrolle Ideal: 12/8 mmhg Ziel: 1/8 mmhg jährliche Wiederholung Wiederholung 2 x in Monaten NSAR, KM und Nephrotoxizität vermeiden ACE-I / ARB (Kontrolle Kreatinin, K + ) NDCCB u/o. Diuretikum Ziel RR < 12/7 mmhg 2 x < mg/die > mg/die Mikroalbuminurie BZ Proteinurie begrenzen Eiweiß-Konsum normalisieren Cholesterin LDL Chol. < 1 mg/dl Rauchen einstellen Literatur Adler, A.I. et al.: BMJ 21: 12, 2 Barnett A et al., NEJM 1: 192, 2 Brenner, B.M. et al.: NEJM : 861, 21 DCCT Research Group: NEJM 29: 977-986, 199 Hovind et al., Kidney Int, 21 Lewis, E.J. et al.: NEJM 29: 16, 199 Lewis, E.J. et al.: NEJM : 81, 21 Mitch W, NEJM 1: 19, 2 Mühlhauser, I. et al., Diabetologia 29:, 1982 Ruggenenti P et al., NEJM 1: 191, 2 Tonolo, G. et al.: Diabetes Care 2: 1891, 1997 Zeller, M. et al.: NEJM 2: 78, 1991 Adresse des Autors: Priv.-Doz. Dr. med. Gert Gabriëls Medizinische Klinik und Poliklinik D, UKM Albert-Schweitzer-Str., 819 Münster Tel: 21-8-7676 Fax: 21-8-7 E-mail: gabrie@uni-muenster.de Die genannten Empfehlungen sind ohne Gewähr, die Verantwortung liegt bei der behandelnden Ärztin bzw. dem behandelnden Arzt.