Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz

Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz Indexed in Medline, SCIE and SCOPUS Elektronischer Sonderdruck für G. Stock Ein Service von Springer Medizin Bundesgesundheitsbl 2013 56:1495 1501 DOI 10.1007/s00103-013-1820-4 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 G. Stock S. Sydow Personalisierte Medizin Paradigmenwechsel in der Arzneimittelforschung und -therapie Diese PDF-Datei darf ausschließlich für nicht kommerzielle Zwecke verwendet werden und ist nicht für die Einstellung in Repositorien vorgesehen hierzu zählen auch soziale und wissen schaftliche Netzwerke und Austauschplattformen. www.bundesgesundheitsblatt.de

Leitthema Bundesgesundheitsbl 2013 56:1495 1501 DOI 10.1007/s00103-013-1820-4 Online publiziert: 24. Oktober 2013 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 G. Stock 1 S. Sydow 2 1 Berlin-Brandenburgische Akademie der Wissenschaften, Berlin 2 vfa bio, Biotechnologie im Verband der forschenden Pharma-Unternehmen, Berlin Personalisierte Medizin Paradigmenwechsel in der Arzneimittelforschung und -therapie In der Arzneimittelforschung hat sich Mitte der 1980er- und 1990er-Jahre eine gravierende Wandlung vollzogen. Mit dem Erkenntnisfortschritt in der molekularen Medizin wurde es möglich, das Entstehen und Fortschreiten vieler Krankheiten, darunter von Krebs- und Entzündungskrankheiten, wesentlich tiefer zu durchleuchten, sodass sich ganz neue Therapien auf naturwissenschaftlich rationaler Basis entwickeln ließen. Der damit verbundene Erkenntnisfortschritt hat zu jenem radikalen Wandel geführt, der der heutigen Arzneimittelforschung zugrunde liegt. Gleichzeitig wurden Möglichkeiten und Notwendigkeiten geschaffen, um Kooperationen und Kooperationsverbünde zwischen akademischen Forschern Biologen sowie Medizinern mit Kollegen aus der Pharma- und Biotech-Industrie deutlich zu verbessern. Kooperationen, ohne die der heute erreichte Fortschritt nicht denkbar gewesen wäre. Aus Beratung und Dienstleistung im Sinne von Auftragsforschung wurde wissenschaftliche Kooperation; es entstand ein partnerschaftliches Miteinander. Aus dieser fruchtbaren Zusammenarbeit heraus wurden Diagnose sowie Therapie im Laufe der Jahre immer spezifischer. Dies wird besonders deutlich in der Hämatologie, in der der medizinische Fortschritt zu einer Ausdifferenzierung der verschiedenen Pathophysiologien bei Leukämien und Lymphomen und damit auch zu einer Spezialisierung der Therapie geführt hat. Ähnliches lässt sich auch für eine ganze Reihe anderer Krankheiten auflisten, was die zunehmende Differenzierung der Therapieansätze über die letzten Jahre hinweg veranschaulicht. Diese Entwicklung allein umschreiben wir nicht mit dem Begriff der personalisierten Medizin, wohl aber den Ansatz, medizinischen Fortschritt dadurch zu verwirklichen, möglichst viele Therapieoptionen zu realisieren, unter denen dann die für den jeweiligen Patienten geeignetste Therapie gewählt wird also spezifische Diagnostik und entsprechende Therapie gemeinsam anzubieten. In diesem Sinne arbeiten die forschenden Pharma- und Biotech-Firmen kontinuierlich daran, Krankheiten erstmals behandelbar zu machen oder die Therapie bereits behandelbarer Erkrankungen noch effektiver und sicherer zu gestalten. Das ist Teil ihres Geschäftsmodells und Grundlage ihrer Motivation, jedes Jahr rund 25 Medikamente mit neuen Wirkstoffen auf den Markt zu bringen und mindestens ebenso viele Medikamente mit bekannten Wirkstoffen in einer verbesserten Form oder für neue Anwendungsgebiete zum Nutzen für den Patienten zur Verfügung zu stellen. Damit daraus Fortschritt wird, müssen die Therapieoptionen aber nicht nur verfügbar sein, sondern es muss zudem Wege geben, um unter diesen die zu identifizieren, die für den jeweiligen Patienten am besten passt. Und hier befinden sich die Medizin sowie die Arzneimittelentwicklung in einem Paradigmenwechsel, der mit dem Stichwort personalisierte Medizin skizziert werden kann und von einer Vielzahl an Stakeholdern begleitet wird, so z. B. auf europäischer Ebene von der Europäischen Wissenschaftsstiftung ESF [1] oder in Deutschland unter anderem vom Deutschen Ethikrat [2]. Definition personalisierte Medizin Für die personalisierte Medizin gibt es viele und teilweise unscharfe Definitionen. Für die forschende Pharma- und Biotech-Industrie umfasst personalisierte Medizin definierte Tandems aus Arzneimittel und diagnostischen Tests (. Abb. 1), und sie führt zu einer nach einzelnen Patientengruppen statt allein nach der Krankheitsdiagnose differenzierten Therapie. Dabei unterteilt die Routineanwendung der diagnostischen Tests die therapiebedürftigen Patienten in 2 Patientengruppen: die, für die ein bestimmtes Medikament in Betracht kommt, und die, für die eine Alternative verordnet werden muss die verschiedenen Therapieoptionen werden also mit einer Art Eignungskriterium versehen. Hierzu wird zusätzlich zur regulären Untersuchung des Patienten auch ein diagnostischer Test zur Ermittlung von Patientencharakteristika, die in die Therapiewahl und/oder -kontrolle eingehen, durchgeführt. Der Test dient dabei der Wahl des geeigneten Therapeutikums und/oder der optimalen Dosis für den Patienten und/oder der Kontrolle des Therapiefortschritts. Ein solcher Biomarker-Test kann z. B. das Vorhandensein bestimmter Genallele, Genexpressi- Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 11 2013 1495

Leitthema Therapeutikum Anteil der Studien mit Biomarker-Verwendung 20 10 0 4% Vor 1990 20% seit 2005 onsmuster oder biochemischer Parameter im Blut oder in anderen Geweben sowie Körperflüssigkeiten prüfen; er könnte auch das Resultat einer apparativen Untersuchung umfassen. Die personalisierte Medizin meint also die zielgerichtete Stratifizierung von Patientengruppen und ist damit gleichbedeutend mit dem ebenfalls genutzten Begriff der stratifizierten Medizin. Das Grundanliegen, bei der Therapieauswahl den Patienten mit allen seinen Besonderheiten im Auge zu behalten, ist dabei nicht das Neue das haben gute Ärzte von jeher im Rahmen ihrer Möglichkeiten so praktiziert. Wirklich neu an der personalisierten Medizin ist vielmehr, Diagnostikum Abb. 1 9 Die personalisierte Medizin umfasst definierte Tandems aus Arzneimittel und diagnostischen Tests und führt zu einer nach einzelnen Patientengruppen statt allein nach der Krankheitsdiagnose differenzierten Therapie Anteil der Studien seit 2005 mit Biomarker-Verwendung je Studienphase 30 10 0 Phase I Phase II 17% Phase III 18% Phase IV Abb. 2 8 Starker Anstieg des Einsatzes von Biomarkern in klinischen Studien seit 1990 Hauptfokus auf Phase-I- und Phase-II-Studien; Datengrundlage: industriegesponserte klinische Wirkstoffstudien aus http://www.clinicaltrials.gov (ca. 30.000 Studien seit ~1970); Stand: Februar 2011. (Quelle: http:// www.clinicaltrials.gov, BCG-Analyse [3]) 20 21% 27% dass Ärzte zunehmend nicht mehr allein auf ihr Augenmaß, die körperliche Untersuchung, die Anamnese (inklusive Familienanamnese) oder auf Versuch und Irrtum angewiesen sind, sondern dass die moderne Diagnostik ihnen Instrumente an die Hand gibt, um mit hoher Zuverlässigkeit Vorhersagen über die voraussichtliche Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Medikaments im Einzelfall zu erlauben und ihre Therapieentscheidungen damit auf eine noch breitere Basis zu stellen. Betrachtet man die Medizingeschichte der vergangenen Jahrhunderte, ist die personalisierte Medizin eine direkte Konsequenz der Errungenschaften der modernen biomedizinischen Forschung und damit der logische nächste Schritt in der Diagnose und Therapie von Krankheiten. Durch die Fortschritte bei der Aufklärung der genetischen und biochemischen Ursachen der unterschiedlichsten Krankheiten werden seither zunehmend molekulare Ansatzpunkte identifiziert, die im Zuge der personalisierten Medizin eine Optimierung des Wirkungs- und Nebenwirkungsprofils der Medikamente ermöglichen. Paradigmenwechsel bei der Arzneimittelentwicklung und -therapie Mittlerweile ist die Suche nach genetischen oder anderen Markern zur Personalisierung der Therapie in der Regel keine nachträgliche Aktion mehr, d. h., sie erfolgt nicht mehr Jahre nach Einführung der Therapie, sondern sie ist ein von vornherein eingeplanter Arbeitsschritt in vielen Forschungs- und Entwicklungsprogrammen. In Übereinstimmung damit ergab eine Auswertung der im Auftrag der Industrie durchgeführten klinischen Studien, die im internationalen Studienregister http://www.clinicaltrials. gov verzeichnet sind, dass die Verwendung von Biomarkern in ihnen in den letzten 20 Jahren stark zugenommen hat, und zwar von ca. 4% vor 1990 bis auf 20% in den Jahren seit 2005 (. Abb. 2, links [3]). Eine interne Erhebung unter den Mitgliedsunternehmen des Verbands der forschenden Pharma-Unternehmen (vfa) hat darüber hinaus ergeben, dass dieser Anteil in ihren Studien sogar bei über 40% liegt [4]. Die forschenden Pharma- und Biotech-Unternehmen investieren in einem erheblichen Umfang in die Pharmakogenetik und weitere Biomarkeraktivitäten, die eine wesentliche Grundlage für die personalisierte Medizin schaffen. Die Pharmakogenetik befasst sich spezifisch mit der Frage, wieso Menschen unterschiedlich auf ein Arzneimittel reagieren, sei es im Hinblick auf die Wirksamkeit, auf das therapeutische Fenster hinsichtlich der angemessenen Dosierung oder auf Nebenwirkungen. Die Pharmakogenetik kann dazu beitragen, genetische Faktoren für die beobachteten Unter- 1496 Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 11 2013

Zusammenfassung Abstract schiede zu identifizieren und die Bedeutung der genetischen Befunde zur Vorhersage des Therapieerfolges zu bewerten. Bei der Durchführung solcher klinischer Studien ergeben sich neue Herausforderungen. Diese betreffen insbesondere die Studienplanung sowie -designs, die Rekrutierung der Probanden (sehr viele Patienten müssen in die Studien einbezogen werden) und die generelle Durchführung der Studien. Dabei ist es natürlich essenziell, dass man über aussagekräftige und validierte Biomarker mit entsprechender Sensitivität und Spezifität verfügt. Anderenfalls kommt das betreffende Medikament möglicherweise bei Patienten zum Einsatz, für die es ungeeignet ist, oder es wird Patienten irrtümlicherweise eine Therapie vorenthalten. Nachrangig ist hingegen, welcher Art der Biomarker ist. Es gibt ein weites Spektrum an klinischen, genetischen über biochemische Biomarker bis hin zu Ergebnissen aus bildgebenden Verfahren. Am häufigsten wird der Einsatz von Biomarkern in der klinischen Phase II mitgeprüft [3]. Dies liegt vermutlich daran, dass in dieser Phase erstmalig die Wirksamkeit eines Medikaments an Patienten untersucht wird (. Abb. 2, rechts). Demgegenüber werden sie in den Phasen III und IV wieder seltener verwendet, da dieser Ansatz offensichtlich nicht bei allen Medikamenten, bei denen eine Personalisierung ursprünglich miterforscht wurde, auch tatsächlich trägt. Insgesamt verdeutlichen diese Zahlen, dass sich die Unternehmen auf Basis vorklinischer Erkenntnisse bereits sehr früh in der klinischen Entwicklung ab Phase I damit befassen, die Patientengruppen zu identifizieren, die am meisten von einem therapeutischen Ansatz profitieren. Erwartungsgemäß werden 50% aller Studien zur Biomarkerprüfung in der Onkologie durchgeführt [3]. In mehr als jeder dritten onkologischen Studie (37%) werden Biomarker verwendet. Weitere wichtige Anwendungsgebiete sind Herz-Kreislauf- und Muskelerkrankungen sowie die Immunologie (. Abb. 3). Die fortschreitende molekulare Differenzierung vor allem bei onkologischen und immunologischen Erkrankungen Bundesgesundheitsbl 2013 56:1495 1501 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 DOI 10.1007/s00103-013-1820-4 G. Stock S. Sydow Personalisierte Medizin. Paradigmenwechsel in der Arzneimittelforschung und -therapie Zusammenfassung Hintergrund. In der Arzneimittelforschung hat sich Mitte der 1980er- und 1990er-Jahre eine gravierende Wandlung vollzogen. Mit dem Erkenntnisfortschritt der molekularen Medizin wurde es möglich, das Entstehen und Fortschreiten vieler Krankheiten wesentlich tiefer zu durchleuchten, sodass sich ganz neue Therapien auf naturwissenschaftlich rationaler Basis entwickeln ließen. Paradigmenwechsel personalisierte Medizin. Medizinischer Fortschritt basiert aber nicht nur auf den neu verfügbaren Therapieoptionen, sondern auch darauf, die für den jeweiligen Patienten passende Therapie zu identifizieren. Und hier befinden sich Medizin sowie Arzneimittelentwicklung in einem Paradigmenwechsel, der mit dem Stichwort personalisierte Medizin skizziert werden kann. Tandems aus Therapeutikum und Diagnostikum. Personalisierte Medizin umfasst definierte Tandems aus Arzneimittel und diagnostischen Tests und führt zu einer nach einzelnen Patientengruppen und nicht allein nach der Krankheitsdiagnose differenzierten Therapie. Dabei wird zusätzlich zur regulären Personalised medicine. Paradigm shift within drug research and therapy Abstract Background. In the middle of the 1980s and 1990s, drug research underwent a significant change. With new knowledge gained from molecular medicine, it became possible to understand the development and course of many diseases in much more detail. As a consequence, truly new therapies were developed on the basis of natural sciences. Paradigm shift to personalised medicine. Progress in medicine is not only based on newly available therapeutic options but also implies the identification of the therapy which suits the patient best. And it is exactly here where medicine as well as drug development are currently undergoing a paradigm shift which can be characterised by the catchword personalised medicine. Tandems of therapeutic and diagnostic agents. Personalised medicine encompasses defined tandems of therapeutic and diagnostic agents and leads to a therapy which is based on single patient groups rather than solely on disease diagnoses. In this therapy Untersuchung des Patienten auch ein diagnostischer Test zur Ermittlung von Patientencharakteristika, die in die Therapiewahl und/oder -kontrolle eingehen, durchgeführt. In erster Linie wird der Patient von der personalisierten Medizin durch die höhere Wahrscheinlichkeit für einen Therapieerfolg oder eine bessere Verträglichkeit profitieren. Somit kann sie auch die Kosteneffizienz im Gesundheitssystem verbessern. Ausblick. Um künftig mehr personalisierte Therapien und damit die bestmögliche Patientenversorgung inklusive einer Kosteneffizienz für das Gesundheitssystem zu erreichen, sollten alle Beteiligten des Gesundheitssystems gemeinsam die Herausforderungen der personalisierten Medizin angehen. Schlüsselwörter Personalisierte Medizin Stratifizierung Tandem aus Therapeutikum und Diagnostikum Patientenversorgung Kosteneffizienz concept in addition to the regular examination of the patient a diagnostic test is performed to assess certain patient characteristics as a basis for the choice of therapy and/ or therapy control. Primarily, it is the patient who benefits from personalised medicine by a higher probability of therapeutic success or by an increased tolerance. Thereby, personalised medicine may also increase cost efficiency in the health care sector. Outlook. To introduce more personalised therapies and therefore achieve the best possible patient care as well as increased cost efficiency for the health care system in the future, all players in health care should work closely together to meet the challenges of personalised medicine. Keywords Personalised medicine Stratification Tandem of therapeutic and diagnostic Patient care Cost efficiency Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 11 2013 1497

Leitthema 30 25 20 15 10 5 0 Psychiatrie Immunologie 4% Endokrinologie 4% 6% Muskel/Skelett 20 1 19 Andere Onkologie 6% Herz-Kreislauf 7% 50% Onkologie 23% 2 2 2 ist Wegbereiter dieses Trends, wobei die Methoden der modernen Biotechnologie und Molekularbiologie essenziell für die Entwicklung der personalisierten Medizin sind. Insgesamt sind in Deutschland aktuell 27 Arzneimittel (. Abb. 4,. Tab. 1, [5]) zugelassen, die nach dem oben beschriebenen Konzept der personalisierten Medizin angewendet werden sollen oder müssen. Aufgrund der zunehmenden Bedeutung der Diagnostik werden die bereits heute komplexen Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten für neue Therapien noch aufwendiger und komplexer werden. Hier besitzt der Aufbau oder Erwerb von diagnostischer Expertise besondere Relevanz. Einer der wesentlichen Engpässe bei der Entwicklung personalisiert anzuwendender Medikamente ist die Validierung potenzieller Biomarker. Daher ist Test auf Nebenwirkungen Test auf Wirksamkeit 2 1 1 2 1 Epilepsie HIV Immunologie/ Stoffwechsel Transplantation 1 Abb. 3 9 Die Onkologie ist Vorreiter beim Einsatz von Biomarkern; Datengrundlage: industriegesponserte klinische Wirkstoffstudien aus http:// www.clinicaltrials.gov (ca. 30.000 Studien seit ~1970 bis Februar 2011). (Quelle: http:// www.clinicaltrials.gov, BCG-Analyse [3]) 27 21 zu erwarten, dass eine bessere Verknüpfung der Resultate aus der Grundlagenforschung mit klinischen Befunden aus gut charakterisierten Patientenkohorten, wie z. B. der Nationalen Kohorte [6], basierend auf 200.000 Menschen im Alter von 20 bis 69 Jahren aus ganz Deutschland, die Identifizierung und Entwicklung neuer Marker beschleunigen wird. Die erforderliche enge Verknüpfung zwischen Therapeutikum und Diagnostikum wird neue Formen von Kooperationen, Partnerschaften sowie gemeinsame Ansätze zwischen Akademia, Pharma- und Biotech-Unternehmen, Diagnostikaherstellern, IT-Firmen, Serviceanbietern, Zulassungsbehörden und IQWiG/G-BA erforderlich machen. 6 Gesamt Abb. 4 8 Zahl der in Deutschland eingesetzten Wirkstoffe mit verpflichtender oder empfohlener Personalisierung in unterschiedlichen Anwendungsgebieten die Mehrzahl von ihnen kommt derzeit in der Onkologie zum Einsatz. (Nach [5]) Nutzen und Ziel der personalisierten Medizin Die personalisierte Medizin zielt auf Verbesserungen im therapeutischen Alltag durch noch wirksamere und sicherere Arzneimittel. Patienten sollen möglichst oft gleich von Anfang an die Therapie erhalten, die sich für sie am besten eignet. Die personalisierte Medizin ist ein Weg dahin, denn sie ermöglicht es, klinisch differenzierte Gesundheitslösungen bereitzustellen, die Ärzten und Patienten entscheidende Verbesserungen in Diagnose und Therapie bieten. Folgende Fragestellungen liegen diesem Prinzip zugrunde: F Bessere Wirksamkeit: Wird der Patient voraussichtlich auf dieses Medikament ansprechen? F Bessere Sicherheit: Wird der Patient das Medikament voraussichtlich vertragen? F Angepasste Dosierung: In welcher Dosis sollte das Medikament bei diesem Patienten verabreicht werden? In erster Linie wird der Patient von der personalisierten Medizin über die erhöhte Wahrscheinlichkeit für einen Therapieerfolg oder eine bessere Therapieverträglichkeit profitieren. Dies ist von besonderer Bedeutung, da viele personalisierte Arzneimittel der Behandlung von schweren und oft auch chronischen Erkrankungen dienen. Darüber hinaus sind z. B. Krebspatienten häufig durch ihre Krankheit und vorangegangene Therapien körperlich geschwächt, sodass die Vermeidung von Nebenwirkungen von größter Relevanz ist. Die personalisierte Medizin soll dem Arzt eine noch genauere Identifizierung der jeweils geeigneten Therapie und/ oder der für die Medikamentendosierung wichtigen Enzymausstattung des Patienten ermöglichen also ihm ein zusätzliches Werkzeug bereitstellen. Die Methoden der personalisierten Medizin reihen sich damit reibungslos in das bestehende Instrumentarium der Diagnostik ein diese beginnt mit der üb lichen Untersuchung des Patienten und führt über verschiedene diagnostische Methoden (z. B. Labortests, Bildgebung) zu einer immer spezifischeren 1498 Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 11 2013

Tab. 1 Medikamente der personalisierten Medizin Liste der Wirkstoffe Wirkstoff Krankheitsgebiet Vortest auf Vortest ist Abacavir HIV Nebenwirkungen Pflicht Anastrozol Brustkrebs Wirksamkeit Pflicht Arsentrioxid Leukämie Wirksamkeit Pflicht Azathioprin Transplantation Nebenwirkungen Empfohlen Carbamazepin Epilepsie Nebenwirkungen Empfohlen Cetuximab Darmkrebs Wirksamkeit Pflicht Crizotinib Lungenkrebs Wirksamkeit Pflicht Dasatinib ALL Wirksamkeit Pflicht Erlotinib Lungenkrebs Wirksamkeit Pflicht Exemestan Brustkrebs Wirksamkeit Pflicht Fulvestrant Brustkrebs Wirksamkeit Pflicht Gefitinib Lungenkrebs Wirksamkeit Pflicht Imatinib ALL/CLL Wirksamkeit Pflicht Ivacaftor Stoffwechsel Wirksamkeit Pflicht Lapatinib Brustkrebs Wirksamkeit Pflicht Letrozol Brustkrebs Wirksamkeit Pflicht Maraviroc HIV Wirksamkeit Pflicht Mercaptopurin Leukämien Nebenwirkungen Empfohlen Natalizumab Multiple Sklerose Nebenwirkungen Empfohlen Nilotinib CML Wirksamkeit Pflicht Oxcarbazepin Epilepsie Nebenwirkungen Empfohlen Panitumumab Darmkrebs Wirksamkeit Pflicht Tamoxifen Brustkrebs Wirksamkeit Empfohlen Toremifen Brustkrebs Wirksamkeit Pflicht Trastuzumab Brustkrebs Wirksamkeit Pflicht Vandetanib Schilddrüsenkrebs Wirksamkeit Empfohlen Vemurafenib Hautkrebs Wirksamkeit Pflicht Erklärung am Beispiel von Abacavir: Pflichttest auf Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels, das das Risiko für mögliche schwere Nebenwirkungen erhöht. Bei einem positiven Test (bei ca. 5% aller Patienten) kommt das Arzneimittel nicht zum Einsatz. [Quelle: Recherchen des vfa (siehe http://www.vfa.de/personalisiert); Stand 07.02.2013]. Charakterisierung der vorliegenden Erkrankung. Die personalisierte Medizin ergänzt und verfeinert einerseits die bisherige Dia gnostik; sie kann aber auch durch Informationen über patientenindividuelle Besonderheiten wie z. B. einer bestimmten Enzymausstattung, die für den Abbau eines Arzneistoffs wichtig ist Hinweise auf die richtige Dosierung, Verträglichkeit und Wirksamkeit eines Medikaments geben. Der Arzt kann also mittels modernster Diagnostik und dem nachfolgenden Einsatz neuer, auf die Bedürfnisse des Patienten ausgerichteter Therapieverfahren die Effektivität der Behandlung steigern sowie unerwünschte Nebenwirkungen vermeiden oder reduzieren zum Wohle des Patienten. Der größte medizinische Nutzen der personalisierten Medizin besteht also darin, dass ein Patient rasch das für ihn am besten geeignete Medikament erhält. Damit können im Idealfall wirkungslose Behandlungen bei nicht auf eine Behandlung ansprechende Patienten (Non-Responder) oder Therapien, die aufgrund von Unverträglichkeiten vorzeitig abgebrochen werden müssten, vermieden werden. Schlüsselrolle der IT zum effizienten Umgang mit Daten Die personalisierte Medizin gewinnt aufgrund der wachsenden Zahl an Biomarkern und individuellen Therapieoptionen zunehmend an Bedeutung. Künftig dürfte jedoch nicht nur die Zahl der personalisierten Therapien zunehmen, sondern auch die Komplexität der Testungen: Aufgrund der Fortschritte in der Erforschung der molekularen Ursachen von Erkrankungen wird sich die Informationsbasis kontinuierlich erweitern, sodass Wege gefunden werden müssen, um mit diesen komplexen Informationen umzugehen, z. B. wenn bei einer Erkrankung gleichzeitig mehrere zu testende Biomarker und/oder andere diagnostische Parameter erfasst werden müssen. Um trotz einer zunehmenden Komplexität im medizinischen Alltag schnell und zuverlässig Patientenprofile und die jeweils benötigte Medikation miteinander abgleichen zu können, werden qualitätsgesicherte, leistungsfähige und lernende internetbasierte Plattformen benötigt. Damit könnte im künftigen medizinischen Alltag auch eine große Anzahl von Therapien selbst bei komplexem Biomarkerhintergrund zuverlässig personalisiert und optimiert werden. Diese Plattformen sollten beständig und systematisch aktualisiert sowie unabhängig validiert werden, um eine verlässliche Komponente in der Triade aus Diagnostikum, Arzneimittel und IT-Plattform für die weitere Verbreitung der personalisierten Medizin zu sein (. Abb. 5). Personalisierte Medizin: Kostentreiber oder Kostensenker? Nicht nur die Krankenkassen und Gesundheitsökonomen bewegt die Frage, ob die Ausweitung der personalisierten Medizin die Gesundheitsversorgung grosso modo teurer oder vielleicht preiswerter machen wird. Eine Antwort hierauf kann man noch nicht geben: Zu viele Faktoren sind noch nicht quantifizierbar, etwa die Kosten für die Medikamente und die erforderlichen Diagnostika. Sicher ist aber: Vorteile wird die allmähliche Ausweitung der personalisierten Medizin definitiv bringen, und zwar zuallererst für die Patienten, denn ihnen bleiben auf diese Weise wirkungslose Therapien und/oder problematische Nebenwirkungen erspart. Aber auch die Kostenträger hätten einen Nutzen aufgrund der gesteigerten Effizienz im Gesundheitswesen. Diese ergäbe sich nicht nur aus den eingesparten Kosten für nicht zielführende Therapien, sondern auch daraus, dass Patienten oft wenn die erste Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 11 2013 1499

Leitthema Innovative Therapeutika Patienten Matching Plattformen Patienten Komplexe Diagnostika Abb. 5 9 Die Triade der personalisierten Medizin Therapie gleich anschlägt zu geringeren Kosten behandelbar wären, als wenn sich ihr Zustand unter einer wirkungslosen Therapie zunächst weiter verschlechtern würde. Berücksichtigt werden müssen zudem die durch den Einsatz der personalisierten Medizin vermeidbaren indirekten Kosten sowie volkswirtschaftliche Vorteile aufgrund des reduzierten Ausfalls von Arbeitskraft. Diesem Effizienzpotenzial stehen jedoch zusätzliche Kosten gegenüber, die mit der personalisierten Medizin einhergehen dürften, wie beispielsweise für den zusätzlichen Diagnostik- und IT-Systemaufwand sowie für die Lagerung medizinischer Proben. Auch ist aufseiten der Leistungserbringer mit höheren Kosten infolge der erforderlichen ärztlichen Fortbildungen und des steigenden Zeitaufwands pro Patient zu rechnen. Ob man letztendlich tatsächlich von einem Nettomehraufwand für die Ärzte wird ausgehen müssen, wird die Praxis zeigen. Denn durch das Vermeiden von Nebenwirkungen und die erhöhte Wahrscheinlichkeit für einen schnelleren Therapieerfolg könnte trotz des anfänglichen Mehraufwands für die diagnostischen Testungen sowie für die Beratung des Patienten der Zeitaufwand pro Patient gleich bleiben oder sogar sinken. Obgleich die personalisierte Medizin einen deutlich effizienteren Einsatz der vorhandenen Mittel ermöglicht und das bei verbessertem Therapieerfolg, kann dennoch auch aufgrund der demografischen Entwicklung und dem damit einhergehenden Anstieg insbesondere von Krebserkrankungen, Schlaganfällen, Herzinsuffizienz, Parkinson- und Alzheimer-Erkrankungen keine Nettoreduktion der Gesundheitsausgaben durch ihre Anwendung prognostiziert werden. Zusammengefasst könnte die personalisierte Medizin also die Kosteneffizienz bei einem deutlichen Nutzen und einer erhöhten Lebensqualität für den Patienten verbessern. Aufgrund der effizienteren Mittelverwendung könnte die Leistungsfähigkeit des Gesundheitssystems erhalten bleiben. Klar ist aber auch, dass die für Gesundheit zur Verfügung stehenden Mittel auch in Zukunft vollständig ausgegeben werden, nur auch dank der personalisierten Medizin gezielter und zum besseren Nutzen für den Patienten. Was brauchen wir für eine erfolgreiche Weiterentwicklung der personalisierten Medizin? Die Entwicklung der personalisierten Medizin zeigt, dass sich die Innovationsfähigkeit der Pharma- und Biotech- Unternehmen auf einem hohen Niveau befindet, denn der wissenschaftliche Anspruch sowie die technischen Voraussetzungen, die zur Entwicklung dieses neuen Zweiges der molekularen Medizin führen, sind außerordentlich anspruchsvoll, ressourcen- und investitionsintensiv. Damit das gesamte Potenzial der personalisierten Medizin genutzt werden kann, müssen einige Voraussetzungen erfüllt sein. Von wissenschaftlicher Seite muss die Identifizierung und klinische Validierung neuer Biomarker vorangetrieben werden. Gerade Letzteres ist für eine breite Anwendung der personalisierten Medizin unerlässlich und fordert von den forschenden Pharma- und Biotech- Unternehmen einen kontinuierlich hohen Ressourceneinsatz. Des Weiteren wird es zusätzliche Herausforderungen geben, die alle Bereiche von der Grundlagenforschung (z. B. Biomarkerforschung, Biobanken) über die klinische Forschung (z. B. Studienplanung/designs, Screening einer großen Zahl an Patienten, um die für den jeweiligen Ansatz geeigneten, wenigen Patienten zu identifizieren), Kommunikation mit Ethik-Kommissionen und Patienten bis zur Zulassung betreffen. So ist es wichtig, das Tandem aus diagnostischen Tests und Therapeutikum gemeinsam in der Zulassung zu bewerten und dabei auch die Qualität der diagnostischen Verfahren genau zu spezifizieren eine ausgesprochen anspruchsvolle Aufgabe. Nach der Zulassung stehen die pharmazeutischen Unternehmen mit den personalisierten Ansätzen dann vor der nächsten Herausforderung, wobei die Evidenzanforderungen an diese Ansätze im Rahmen der frühen Nutzenbewertung nicht näher spezifiziert sind. Während also die Potenziale der personalisierten Medizin erkannt sind, bestehen Probleme insbesondere hinsichtlich der Erstattung der diagnostischen Tests, die die Grundlage für eine sachgerechte Nutzung der Arzneimittel mit empfohlenem oder vorgeschriebenem Test sind. Allerdings trennt sich in der Erstattungsregelung der Weg des Tandems aus Diagnostikum und Therapeutikum. Das Arzneimittel wird in einem behördlichen Verfahren zugelassen und bei Markteintritt zunächst von den gesetzlichen Krankenversicherungen erstattet. Anschließend ist sein Zusatznutzen nachzuweisen und ein Erstattungsbetrag mit den gesetzlichen Krankenversicherungen zu verhandeln. Der zugehörige diagnostische Test ist nach der Validierung, der Einholung einer CE-Kennzeichnung und der Registrierung beim Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIM- DI) zwar verkehrsfähig, jedoch nicht sofort erstattungsfähig. Es folgt ein langwieriges, bis zu 6 Jahre dauerndes Bewertungsverfahren der gemeinsamen Selbstverwaltung der Gesetzlichen Krankenkassen und Ärzteschaft, während die zugehörigen Arzneimittel aber schon angewendet werden und die Ärzte (bzw. deren Patienten) mit der offenen Frage der 1500 Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 11 2013

Erstattung des erforderlichen diagnostischen Tests umgehen müssen. Notwendige Voraussetzungen für eine breite Anwendung der personalisierten Medizin sind jedoch akzeptable rechtliche Rahmenbedingungen sowie auch eine positive Wahrnehmung der hierfür erforderlichen genetischen Tests durch die Politik und Öffentlichkeit. Damit das Potenzial der personalisierten Medizin bestmöglich genutzt werden kann, müssen seitens der Gesundheitspolitik die geeigneten Bedingungen geschaffen werden. So sollte der Zusatznutzen personalisierter Arzneimittel im Rahmen der in Deutschland seit dem 01.01.2011 eingeführten frühen Nutzenbewertung entsprechend gewürdigt werden selbstredend basierend auf medizinischer Evidenz und mit validierten diagnostischen Tests. Zudem muss eine angemessene und zeitgleiche Erstattung der personalisierten Arzneimittel und Diagnostika sichergestellt sein. Wie im Bild des Tandems aus Therapeutikum und Diagnostikum illustriert, ist Letzteres als integraler Bestandteil der Therapie zu verstehen. Hier müssen gemeinschaftliche Ansätze diskutiert und festgelegt werden. Zusätzlich ist auch für die Erbringer der medizinischen Leistung eine Kompensation für den Mehraufwand bei der Diagnostik und Patientenaufklärung erforderlich. Daher wäre z. B. eine Infrastruktur für genetische Daten von Vorteil, die eine mögliche Mehrfachtestung ausschließt und die damit auch einen Beitrag zur Kosteneffizienz leisten könnte. Zudem kann das volle Potenzial der personalisierten Medizin nur ausgeschöpft werden, wenn dem Arzt ausreichend Zeit und Mittel zur Durchführung auch komplexerer Analysen und für ihre Interpretation und Bewertung zur Verfügung gestellt werden. Und schließlich muss vermieden werden, dass der Patient mit solchen ggf. für ihn oder sie schwierig einzuordnenden Informationen allein umgehen muss, z. B. wenn er erfährt, dass ein neues Medikament für ihn nicht in Betracht kommt. Auch hier kommt den Ärzten eine besondere Bedeutung zu, die entsprechend unterstützt werden muss. Die oben genannten Aspekte spielen auch vor dem Hintergrund der Förderpolitik des Bundes eine große Rolle. So hat sich das Büro für Technikfolgen-Abschätzung beim Deutschen Bundestag in einem Zukunftsreport [7] mit der forschungs- und gesundheitspolitischen Diskussion rund um die personalisierte Medizin beschäftigt und Implikationen im Hinblick auf Wissenschaft und Technikentwicklung, medizinische Versorgung, Unternehmen und Krankenversicherung aufgezeigt. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung hat in seiner Hightech-Strategie 2020 [8] die personalisierte ( individualisierte ) Medizin ausdrücklich als ein zentrales Zukunftsprojekt hervorgehoben, mit dem Deutschland auch zukünftig im internationalen Wettbewerb um Talente, Technologien und Marktführerschaft erfolgreich bleiben soll. Folgerichtig und im Interesse der Patienten sollten daher alle Beteiligten des Gesundheitssystems die skizzierten Herausforderungen auf dem Gebiet der personalisierten Medizin gemeinsam angehen. So könnten in Zukunft mehr personalisierte Therapien und damit die bestmögliche Patientenversorgung einschließlich einer Kosteneffizienz für das Gesundheitssystem erreicht werden. Korrespondenzadresse Prof. Dr. Dr. G. Stock Berlin-Brandenburgische Akademie der Wissenschaften Jägerstr. 22/23, 10117 Berlin guenter.stock@bbaw.de Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. G. Stock und S. Sydow geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. Literatur 1. Personalised Medicine for the European Citizen (2012), European Science Foundation (ESF). http://www.esf.org/ 2. Personalisierte Medizin der Patient als Nutznießer oder Opfer?, Jahrestagung des Deutschen Ethikrats, 24. Mai 2012, http://www.ethikrat.org/ veranstaltungen/jahrestagungen/personalisiertemedizin (Zugegriffen: 07.02.2013) 3. Holleben M von, Pani M, Heinemann A (2011) Medizinische Biotechnologie in Deutschland 2011 Biopharmazeutika: Wirtschaftsdaten und Nutzen der Personalisierten Medizin. The Boston Consulting Group. http://www.vfa.de/de/presse/publikationen 4. Verband forschender Pharma-Unternehmen (2011) Forschung für das Leben. http://www.vfa. de/forschung-fuer-das-leben-2011.pdf, S 7 5. Verband forschender Pharma-Unternehmen (2013) In Deutschland zugelassene Arzneimittel für die personalisierte Medizin. http://www.vfa. de/personalisiert (Zugegriffen: 07.02.2013) 6. http://www.nationale-kohorte.de/ (Zugegriffen: 07.02.2013) 7. Hüsing B, Hartig J, Bührlen B et al (2008) Individualisierte Medizin und Gesundheitssystem. Arbeitsbericht Nr. 126, Büro für Technikfolgen-Abschätzung beim Deutschen Bundestag. http:// www. buerhlen.de/index.php/de/job/publikationen/98-publikationen2008 8. Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) (2010) Ideen. Innovation. Wachstum; Hightech-Strategie 2020 für Deutschland. http:// www.hightech-strategie.de/de/63.php (Zugegriffen: 07.02.2013) Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 11 2013 1501