Bedeutung von Nicht-Candida albicans Infektionen PEG-Tagung in Bonn 8. Mai 2004

Bedeutung von Nicht-Candida albicans Infektionen PEG-Tagung in Bonn 8. Mai 2004 - Markus Ruhnke - Charité Universitätsmedizin - Berlin

Warum machen wir uns Gedanken über sogen. Nicht- Candida-albicans Erreger? ANGST!!!

Erregerverteilung von Candida spp. aus Blutkulturisolaten bei Patienten mit soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien (Viscoli et al. CID 1999) Erreger Solider Hämatologische Gesamt Tumor Neoplasie C. albicans 63 (70%) 58 (36%) 49% C. glabrata 4 (4%) 20 (13%) 10% C. tropicalis 6 (7) 22 (14%) 11% C. parapsilosis 8 (9%) 20 (13%) 11% C. krusei 2 (2%) 20 (13%) 9% andere Candida 7 (8%) 19 (12%) 10%

Epidemiologie der Sepsis in USA Martin et al. NEJM (2003) 348;1546-1554

Aktuelle Fragen zur Behandlung der invasiven Candidose / Candidämie Welche Substanz ist die beste zur Therapie der Candidämie und wie lange soll man behandeln (Polyenes, Azole, Echinocandine)? Bedeutung der Nicht-Candida-albicans Infektionen (breite Initialtherapie dann Deeskalation)? Brauche ich eine Differenzierung auf Spezies-Level und MHK`s mit den neuen Antimykotika (Caspo, Vori)? Sollten wir unterschiedliche Patientengruppen unterschiedlich behandeln (z.b. neutropenische)? Wie soll man mit refraktären Infektionen umgehen?

Retrospektive Übersicht über 491 Candidämien am M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX Ja Nein Candida Prophylaxe - Einfluß auf die Epidemiologie - Relatives Risko Fluconazol Episode einer Candida Prophylaxe Neutropenie Spezies Ja Nein 4.5 3.5 2.5 1.5 1 glabrata 5.1 - - - 0.5 krusei 27.1-3.7-0 Abi-Said et al. CID 1997 4 3 2 candidemia/1000 admissions C. albicans C. glabrata C. krusei 1988 1989 1990 1991 1992

Trends in hospital-acquired National nosocomial infections surveillance USA 1989 1999 candidemia in the ICU Trick et al. CID (2002) 35:627-30 311 hospitals 1116 ICU s 2759 candidemias (85% monomicrobial) 59% Candida albicans, 12% Candida glabrata, 11% Candida parapsilosis, 10% Candida tropicalis, 1.2% Candida krusei P<0.001 C. albicans P=0.53 Non-C. albicans

Trends of hospital-acquired candidemia in the ICU Trick et al. CID (2002) 35:627-30

Epidemiologie der nosokomialen Candidämie: eine 6-Jahres US-Übersicht 1996-2001 Univariate predictors for candidemia: SCOPE study in 42 US hospitals mechanical ventilation 1596 Candida spp. (9.1%) higher 4.6/10.000 IR Hospitaladmiss. no. 4 of nbsi! with Mean IRtime to infection: 23.8d (bacteremia 19.3d) Age <1 year, CVC + TPN Organ transplantation significant No. Hospital beds correlated Crude mortality 39%, Bacteremia 26% Candida spp. C. albicans C. glabrata C. parapsilos. C. tropicalis C. krusei Outcome Death (%) 311 (37) 149 (49) 54 (29) 75 (42) 19 (57) T.R. Bischoff et al., ICAAC 2003, # K-452e

Candidämie-Studie in den USA Candidemia cases from 1995-1997 (34 medical centres) 1449 adults (median age 55y) 144 children (median age 8mo) 5% 20% 12% 14% 46% C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata multiple Mortality: C. albicans (all=47%, attrib.=14%), C. glabrata (all=43%, attrib.=6%), C. tropicalis (all=48%, attrib.=12%), multiple (46%) 47% mortality (adults), 29% mortality (children) Pappas et al., CID 2003, 37:634-643

Non-albicans Candidämien bei nicht-neutropenischen Patienten Candidämien von 1997-2002 (Detroit, USA) 262 Isolate von 130 Patienten 7% 10% 12% 16% 54% C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata multiple S.L. Davis et al., ICAAC 2003, # K-452f

Non-albicans Candidämien bei Nichtneutropenischen Patienten S.L. Davis et al., ICAAC 2003, # K-452f

Non-albicans Candidämien bei Nicht-neutropenischen Patienten S.L. Davis et al., ICAAC 2003, # K-452f

Candida spp. bei Durchbruchs- Candidämien bei Tumorpatienten Candida species Breakthrough N=49 N-breakthrough N=430 C. albicans 20% 45% C. tropicalis 6% 19% C. glabrata 24.5% 9.5% C. parapsilosis 20% 17% C. krusei 14% 3% C. lusitaniae 2% 2% Mixed species 10% 3.5% 479 episodes of candidemia 1988-1992 Uzun et al. CID (2001)

Candida spp. bei Durchbruchs- Candidämien bei Tumorpatienten Candida species Breakthrough Nonbreakthrough C. albicans 20% 45% C. tropicalis 6% 19% C. glabrata 24.5% 9.5% C. parapsilosis 20% 17% C. krusei 14% 3% C. lusitaniae 2% 2% Mixed species 10% 3.5% Uzun et al. CID (2001)

Risikofaktoren für Durchbruchs- Candidämien bei Tumorpatienten Risk factor Breakthrough Nonbreakthrough p Antibiotics previous 2wks 98% 82%.006 Corticosteroids prev. 30 d 67% 35% <0.0001 Chemotherapy 90% 69% 0.002 Abdominal surgery 4% 19% 0.01 previous 60d CVC at time +BC 90% 88% 0.7 Neutropenia 88% 41% <0.0001 Duration of neutropenia median 18d median 0d <0.0001 Uzun et al. CID (2001)

Risikofaktoren für Durchbruchs- Candidämien bei Tumorpatienten Risk factor Breakthrough Nonbreakthrough p Antibiotics previous 2wks 98% 82%.006 Corticosteroids prev. 30 d 67% 35% <0.0001 Chemotherapy 90% 69% 0.002 Abdominal surgery 4% 19% 0.01 previous 60d CVC at time +BC 90% 88% 0.7 Neutropenia 88% 41% <0.0001 Duration of neutropenia median 18d median 0d <0.0001 Uzun et al. CID (2001)

Antimykotische Therapie bei Candidosen 90 : 60 Regel 90% of susceptible isolates respond to therapy 60% of resistant isolates respond to therapy Rex & Pfaller CID 2002 IDSA Guidelines for Candidiasis (2004) CID :161-189

Resistanzraten gegen Antimykotika Ostrosky-Zeichner et al. (AAC) 2003; 47 Yeast Frequency (%) of resistance to: N= AMB 5-FC FLU ITRA C. albicans 733 0 3 5 8 C. glabrata 458 0.8 0.2 8 51 C. tropicalis 307 0.3 6 8 12 C. krusei 50 2 12 34 20 C. parapsil. 391 2.5 2 2 4 Übersicht über 2000 Blutkultur Candida-Isolate in USA 1995-1999 Methode: RPMI1640+2% Glucose (M27-A), Ampho mit Antibiotic Medium 3

Resistanzraten gegen Antimykotika Ostrosky-Zeichner et al. (AAC) 2003; 47 Pilz MHK90 (µg/ml) N= AMB 5-FC FLU ITRA POS VOR CAS MIC C. albicans 733 0,25 1 2 0,5 0,13 0,06 0,5 0,03 C. glabrata 458 0,5 0,13 32 4 2 1 1 0,06 C. tropicalis 307 0,5 0,5 16 1 1 2 1 0,06 C. krusei 50 0,5 32 >64 1 0,5 1 2 0,25 C. parapsil. 391 0,5 0,13 2 0,25 0,13 0,06 2 2 Übersicht über 2000 Blutkultur Candida-Isolate in USA 1995-1999 Methode: RPMI1640+2% Glucose (M27-A), Ampho mit Antibiotic Medium 3

Treatment of Candidemia Rex et al. (NEJM, 1994, 331:1325) non-neutropenic (N=206), 30% solid tumors response: Flu 70%; AmB 79%, (p=0,22) failure: camb FCZ C. albicans 8/63 7/70 C. glabrata 2/13 2/11 C. tropicalis 1/13 2/18 Anaissie et al. (Am. J. Med., 1996,101:170) mixed Hema (acute leukemia 20%), Onco (80%), N=90 response: camb Fluco C. albicans 74% vs. 78%; non-albicans 68% vs. 68% <1000 Leuco/nl 50% vs. 75% (n.s. low numbers)

IDSA Guidelines for Candidiasis Therapieempfehlungen bei Nicht-Candidaalbicans-Erregern C. tropicalis + C. parapsilosis (+ C. albicans) Amphotericin B (0,6mg/kg/d) Fluconazol (6mg/kg/d), Caspofungin (70/50mg/d) C. glabrata Amphotericin B ( 0,7mg/kg/d), Fluconazol (12mg/kg/d), Caspofungin (70/50mg/d) C. krusei (2004) CID :161-189 Amphotericin B (1,0mg/kg/d), Voriconazol

Caspofungin (N=101) Amphotericin B (N=109) Bewertung des Ansprechen zum Zeitpunkt Ende der Therapie (EOT) % success 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 80 85 77 71 70 64 65 58 10/13 8/10 14/20 13/20 17/20 10/14 23/36 34/59 C albicans C glabrata C parapsilosis C tropicalis EOT MITT success Caspo 73.4% Vs. Ampho 61.7% Mora-Duarte et al. (2002) NEJM 347: 2020

Voriconazole vs. Amphotericin B followed by Fluconazole for candidemia Kullberg et al. ECCMID 2004 Randomized, open label, comparative multicenter study Patients were randomized in a 2:1 ratio to either voriconazole or to ampho B followed by fluconazole Intravenous treatment required for at least the first 3 days, then patients could be switched to oral therapy Investigators assessed clinical response at each of 4 timepoints: End of therapy (EOT), and at 2-, 6-, and 12-weeks after EOT Blinded external Data Review Committee (DRC) generated assessment of global response at the 12-week follow-up or at the latest relevant timepoint

Investigator-assessed response rate (%) Voriconazole vs. Amphotericin B followed by Fluconazole for candidemia Kullberg et al. ECCMID 2004 80 60 40 20 71.8 72.1 (MITT Population) 50.4 50.8 41.9 45.1 Voriconazole (N=248) Amphotericin B fluconazole (N=122) 41.9 41.8 0 Improved at EOT Success at 2 weeks Investigator-Assessed Responses Success at 6 weeks Success at 12 weeks

% success Voriconazole vs. Amphotericin B followed 60 50 40 30 20 43.0 46/107 by Fluconazole for candidemia Kullberg et al. ECCMID 2004 30/63 47.6 (MITT Population) 33.3 33.3 12/36 7/21 53.3 52.6 24/45 10/19 Voriconazole (N=248) Amphotericin B fluconazole (N=122) 32.1 17/53 10 0 C albicans C glabrata C parapsilosis C tropicalis 1/16 6.3 DRC-Assessed Success by Baseline Pathogen at latest time point

Zusammenfassung Die Epidemiologie der Candidämie verändert sich und unterscheidet sich zwischen Krankenhäusern/Stationen Candida albicans ist (noch) der am häufigsten isolierte Hefepilz in Blutkulturen ABER! Candida glabrata nimmt bei Erwachsenen zu!...bei Kindern ist Candida parapsilosis die Nr. 2...Candidämie-assoziierte Letalität bleibt hoch Neue Antimykotika werden eine Rolle in der Behandlung von Non-Candida-albicans-Infektionen spielen

Candidämie Studien im Vergleich Success Rate (cured + improved) Efficacy endpoint timing Overall mortality Rex 1995 Candidemia 1 70 79% (DRC) FLUCO vs AmB Variable: up to 12-week f/up N= 206 33 40% Rex 2003 Candidemia 2 56 69% (DRC) FLUCO vs FLUCO + AmB 1 0 =Time to failure 2 0 = Variable: up to 12- week f/up N=219 39 40% Mora-Duarte 2002 Caspofungin 73 61% (investigator) CASPO vs AmB Fixed: end of iv therapy N= 224 30 34% 2 Tuil 2003 (ISICEM) Itraconazole 41% 35% (investigator) FLUCO vs ITRA Fixed: 12-week f/up N= 193 40% 608 40.7 40.2% 1 (DRC) Fixed: 12-week f/up 35.5 41.8% Candidemia 3 VORI vs AmB/FLUCO N= 370

Therapie invasiver Candida- Infektionen in der Hämatologie / Onkologie Böhme, Ruhnke et al., Ann Hematol (2003) 82 Suppl. 2: S133