13.6 Ketonkörpersynthese (Ketogenese)

242 A 13 Die Bereitstellung von Fettsäuren, Triacylglycerinen und Ketonkörpern 13.6 Ketonkörpersynthese (Ketogenese) 13.6.1 Grundlagen Definition. 13.6 Ketonkörpersynthese (Ketogenese) 13.6.1 Grundlagen Definition. Als Ketonkörper bezeichnet man die drei Metabolite Acetoacetat, β- Hydroxybutyrat und Aceton (s. Abb. A 13.20). A-13.20 Ketonkörpersynthese 2 H 3 C C CoA Acetyl-CoA CoA Thiolase H 3 C C CH 2 C CoA Acetoacetyl-CoA H C CH 2 CH CH 3 β-hydroxybutyrat H 3 C C CoA Acetyl-CoA CoA HMG-CoA-Synthase NAD + NADH + H + β-hydroxybutyrat- Dehydrogenase C CH 2 HMG-CoA-Lyase H C CH 2 C CoA CH 3 C CH 2 C CH 3 Acetoacetat H 3 C C CoA Synthese von Acetoacetat: 2 Acetyl-CoA reagieren unter Freisetzung von 1 CoA zu Acetoacetyl-CoA. Die Reaktion wird von dem Enzym Thiolase katalysiert und entspricht einer Umkehrung des letzten Schrittes der β-xidation. (Im letzten Schritt der β-xidation wird Acetoacetyl-CoA mithilfe von CoA in 2 Acetyl-CoA gespalten.) Acetoacetyl-CoA reagiert mit einem weiteren Acetyl-CoA zu 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (β-hydroxy-β-methylglutaryl-coa = HMG-CoA). Dieser Schritt wird von der mitochondrialen HMG-CoA-Synthase katalysiert. HMG-CoA ist auch ein Zwischenprodukt der Cholesterinsynthese (S. 336). Zu beachten ist allerdings, dass HMG-CoA bei der Ketonkörpersynthese in Mitochon- β-hydroxyβ-methylglutaryl-coa (= HMG-CoA) C 2 spontane Decarboxylierung H 3 C C Aceton CH 3 Acetoacetat und β-hydroxybutyrat sind im Fasten/Hunger die entscheidende Energiequelle des Gehirns. Aceton wird unverändert ausgeschieden (v. a. abgeatmet). 13.6.2 Die Reaktionen der Ketonkörpersynthese Bildungsort der Ketonkörper sind die Mitochondrien der Hepatozyten. Ketonkörper werden synthetisiert, wenn die Konzentration an Acetyl-CoA im Hepatozyten erhöht ist. Dies ist bei länger anhaltendem Nahrungsmangel, aber auch bei Diabetes mellitus der Fall. Acetoacetat und β-hydroxybutyrat sind bei Nahrungsmangel wichtige Energielieferanten, insbesondere in der Skelettmuskulatur und im Herzmuskel. Im Fasten sind sie außerdem als Energiequelle des Gehirns von entscheidender Bedeutung. Aceton hat im Stoffwechsel hingegen keine Funktion. Es wird mit dem Urin und mit der Atemluft unverändert ausgeschieden. Nach einem halben Tag ohne Nahrungsaufnahme ist die Konzentration der Ketonkörper im Blutplasma noch gering. Im Fasten kann die Ketonkörperkonzentration innerhalb weniger Tage auf 8 mm steigen. 13.6.2 Die Reaktionen der Ketonkörpersynthese Primäres Reaktionsprodukt der Ketonkörpersynthese ist Acetoacetat. Aus ihm entsteht durch Reduktion β-hydroxybutyrat, durch spontane Decarboxylierung Aceton (Abb. A 13.20). Synthese von Acetoacetat: 2 Acetyl-CoA Acetoacetyl-CoA + CoA: Enzym: Thiolase. Acetoacetyl-CoA + Acetyl-CoA CoA + 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (β-hydroxy-β-methylglutaryl-coa = HMG- CoA). Enzym: mitochondriale HMG-CoA-Synthase

A 13.7 Lipoproteine: Transport von Lipiden im Blut 243 drien gebildet wird. Das HMG-CoA der Cholesterinsynthese hingegen wird im Zytosol synthetisiert. HMG-CoA ist ein Zwischenprodukt sowohl der Ketonkörpersynthese als auch der Cholesterinsynthese. Von HMG-CoA wird Acetyl-CoA abgespalten, dabei bleibt Acetoacetat übrig. Die Reaktion wird von einer HMG-CoA-Lyase katalysiert. Synthese von β-hydroxybutyrat: Ein großer Teil des Acetoacetats wird mit NADH durch die β-hydroxybutyrat-dehydrogenase zu β-hydroxybutyrat reduziert. Sowohl β-hydroxybutyrat als auch Acetoacetat wird an das Blut abgegeben. Im Blut ist β-hydroxybutyrat der Ketonkörper mit der höchsten Konzentration. Da es sich bei Acetoacetat und β-hydroxybutyrat um Carbonsäuren handelt, ist die verstärkte Synthese der Ketonkörper sowohl im Fasten als auch bei Diabetes mellitus mit einer Ansäuerung des Blutes, also mit einer Azidose verbunden. HMG-CoA Acetoacetat + Acetyl-CoA: Enzym: HMG-CoA-Lyase Synthese von β-hydroxybutyrat: Acetoacetat wird mithilfe von NADH reduziert. Enzym: β-hydroxybutyrat-dehydrogenase 13.7 Lipoproteine: Transport von Lipiden im Blut Definition. Als Lipoproteine bezeichnet man bestimmte Aggregate aus Lipiden und Proteinen des Blutplasmas. Ihre entscheidende Funktion besteht im Transport der hydrophoben Lipide in der wässrigen Umgebung des Blutes. 13.7 Lipoproteine: Transport von Lipiden im Blut Definition. 13.7.1 Aufbau und Einteilung 13.7.1 Aufbau und Einteilung Lipoproteine enthalten neben den Lipiden, die den hydrophoben Kern des Aggregats bilden, spezifische Proteine, die als Apolipoproteine bezeichnet werden. Diese weisen vielfach amphiphile α-helices auf: An der den Lipiden zugewandten Seite exponieren sie überwiegend hydrophobe Aminosäuren, während die übrigen Aminosäuren hydrophil sind und so die Löslichkeit der Lipoproteine in der wässrigen Umgebung vermitteln. Apolipoproteine binden Lipide (ApoB-48 und ApoB-100), vermitteln die Bindung an Lipoprotein-Rezeptoren der Zielzellen (ApoB-100, ApoA-I und ApoE), aktivieren die Lipoprotein-abbauenden Enzyme (ApoA-I aktiviert die LCAT, ApoC- II aktiviert die Lipoproteinlipase) (Tab. A 13.1). Lipoproteine unterscheiden sich in Zusammensetzung und Anteil ihrer Lipide und Apolipoproteine. Unterschiede im Lipid- bzw. Proteinanteil führen zu Dichteunterschieden, anhand derer sich fünf Lipoproteinklassen abgrenzen lassen (Tab. A 13.1). In der klinischen Chemie werden Lipoproteine in der Regel durch Elektrophorese- Verfahren analysiert. Zu diesem Zweck werden nicht die sonst in der Biochemie üblichen SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophoresen (SDS-PAGE) durchgeführt, sondern vereinfachte Techniken unter Verwendung kommerziell erhältlicher Agarosegele oder Celluloseacetatfolien. Die Lipoproteine lassen sich dann bestimmten Fraktionen der Serumproteine zuordnen, die willkürlich mit griechischen Buchstaben bezeichnet wurden. So sind die LDL ein Bestandteil der β-fraktion (Tab. A 13.1). Lipoproteine enthalten neben den Lipiden, die den hydrophoben Kern bilden, spezifische sog. Apolipoproteine. Letztere binden Lipide, vermitteln die Bindung an Lipoprotein-Rezeptoren der Zielzellen, aktivieren die Lipoprotein-abbauenden Enzyme (Tab. A 13.1). Lipoproteine unterscheiden sich in ihrer Dichte, anhand der sie in fünf Klassen eingeteilt werden (Tab. A 13.1). In der klinischen Chemie werden Lipoproteine in der Regel durch Elektrophorese-Verfahren analysiert (Tab. A 13.1). 13.7.2 Der Stoffwechsel der Lipoproteine 13.7.2 Der Stoffwechsel der Lipoproteine Chylomikronen Chylomikronen Chylomikronen bestehen zu etwa 90% aus den TAG, die in der Darmmukosa im Zusammenhang mit der Verdauung der Nahrugslipide resynthetisiert wurden. Da TAG eine geringe Dichte haben ( Fett schwimmt oben ), ist auch die Dichte der Chylomikronen gering. Sie entstehen in den Enterozyten im Lumen des ER durch Anlagerung von TAG und geringen Mengen weiterer Lipide an das ApoB-48. Chylomikronen bestehen zu ca. 90% aus den TAG, die nach der Lipidverdauung in der Darmmukosa resynthetisiert und an ApoB- 48 gebunden wurden. Ihre Dichte ist gering.

244 A 13 Die Bereitstellung von Fettsäuren, Triacylglycerinen und Ketonkörpern A-13.1 Übersicht über die Lipoproteine Lipoproteinklasse Funktion wichtige Apolipoproteine Durchmesser TAG- Anteil Dichte Verhalten bei der Elektrophorese Chylomikronen Transport der Lipide (insbes. TAG) der Nahrung ApoB-48 (bindet die Lipide), ApoC-II (Cofaktor der Lipoproteinlipase Hydrolyse der TAG) ApoE (vermittelt die Endozytose der Chylomikronen-Reste in der Leber) 75 500 nm ~90% < 0,95 g/ml wandern nicht VLDL (Very low Density Lipoproteins) (Abb. A 13.21 a) Transport von in der Leber synthetisierten TAG und Cholesterin zu den extrahepatischen Geweben ApoB-100 (bindet die Lipide), ApoC-II (Funktion s. o.) 30 70 nm 55% ca. 0,95 g/ml prä-β-fraktion IDL (Intermediate Density Lipoproteins) entstehen beim Abbau von VLDL ApoB-100 (Funktion s. u.) 20 30 nm 20% 1,01 1,02 g/ml β-fraktion LDL (Low Density Lipoproteins) (Abb. A 13.21 b) entstehen beim Abbau von IDL, enthalten hohen Cholesterinanteil (45%) und verteilen Cholesterin im Körper ApoB-100 (bindet die Lipide und löst in den peripheren Geweben durch Bindung an den LDL-Rezeptor die Aufnahme des Cholesterins durch Endozytose aus) 20 nm 6 % 1,02 1,06 g/ml β-fraktion HDL (High Density Lipoproteins) (Abb. A 13.21 c) Aufnahme von Cholesterin in peripheren Geweben und Transport zur Leber ApoA-I (aktiviert die Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase, die das in Lipoproteinen enthaltene Cholesterin mit Fettsäuren verestert), ApoE (vermittelt die Übergabe von Cholesterinestern an die Leber) < 10 nm 4 % bis zu 1,2 g/ml α-fraktion A-13.21 Humane Lipoproteine (elektronenmikroskopische Aufnahmen, Negativfärbung, Vergr. 1:270 000) a b c a VLDL. b LDL. c HDL. (aus Riede, Werner, Schaefer; Allgemeine und spezielle Pathologie, Thieme, 2004)

A 13.7 Lipoproteine: Transport von Lipiden im Blut 245 Die Chylomikronen gelangen in die Lymphe und über den Ductus thoracicus in den Blutkreislauf. Im Anschluss an eine fettreiche Mahlzeit werden in kurzer Zeit sehr viele Chylomikronen in das Blut geschwemmt. Wenn in dieser Phase Blutplasma aus Blutproben gewonnen wird, zeigt dieses eine deutliche Trübung (Abb. A 13.22). Im Blutkreislauf nehmen die Chylomikronen von HDL ApoC-II und ApoE auf. Sie gelangen über die Lymphe in den Blutkreislauf, wo sie von HDL ApoC-II und ApoE aufnehmen. Chylomikronenreiches Blutplasma ist trüb (Abb. A 13.22). A-13.22 Blutseren mit verschiedenen Lipidkonzentrationen A-13.22 Linkes Röhrchen: Gesamtcholesterin 173 mg/dl, Triglyceride 121 mg/dl. Mittleres Röhrchen: Gesamtcholesterin 370 mg/dl, Triglyceride 897 mg/dl. Rechtes Röhrchen: Gesamtcholesterin 1008 mg/dl, Triglyceride 9294 mg/dl. (mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. Füeßl, Haar) ApoC-II ist Cofaktor der Lipoproteinlipase. Dieses Enzym befindet sich auf der Außenseite der Endothelzellmembran der Blutkapillaren. Hier spaltet es die TAG der Chylomikronen in Glycerin und Fettsäuren. Während das Glycerin mit dem Blut zur Leber transportiert wird, werden die Fettsäuren von den Zielzellen resorbiert. Entgegen früheren Vermutungen erfolgt die Aufnahme langkettiger Fettsäuren in den Zellmembranen der peripheren Gewebe nicht spontan, sondern unter Vermittlung mehrerer Transportproteine (FATP, FAT/CD 36 und FABPpm). Durch den weitgehenden Verlust ihrer TAG werden die Chylomikronen zu Chylomikronen-Resten (Remnants) und weisen nun in der Zusammensetzung ihrer Lipide einen erhöhten Cholesterinanteil auf. Sie gelangen in die Leber, wo ApoE ihre Aufnahme in die Hepatozyten durch Endozytose vermittelt. ApoE bindet an zwei Rezeptorproteine, die unabhängig voneinander in der Plasmamembran der Hepatozyten verankert sind und die Endozytose der Remnants auslösen. Dies sind der LDL-Rezeptor (LDLR) und das LDL-Rezeptor-verwandte Protein 1 (LDLR-related Protein, LRP1). Beide gehören zu derselben Proteinfamilie. Sie sind mit einer membranspannenden Domäne in der Plasmamembran verankert und exponieren an der Außenseite der Zelle eine große Domäne, die der Bindung der Liganden dient. VLDL (Very low Density Lipoproteins) VLDL werden in der Leber gebildet. Sie enthalten vor allem TAG, die in der Leber synthetisiert wurden. In ihrer Zusammensetzung ähneln sie somit den Chylomikronen. Da sie neben den TAG auch einen vergleichsweise hohen Cholesterinanteil (ca. 20 %) enthalten, ist ihre Dichte geringfügig höher. Vor dem Einbau in die VLDL wird das Cholesterin in den Hepatozyten unter Vermittlung der Acyl-CoA-Cholesterin- Acyltransferase (ACAT) weitgehend mit Fettsäuren verestert und liegt somit in Form von Cholesterinestern vor. Das Apolipoprotein, an das sich die Lipide während der Biogenese der VLDL anlagern, ist das ApoB-100. Dieses besteht aus 4 536 Aminosäuren und zählt mit einer Masse von 513 kda zu den größten Proteinen, die vom Genom des Menschen kodiert werden. Es wird vom gleichen Gen kodiert wie ApoB-48 und von derselben mrna translatiert. In den Enterozyten wird das Cytidin in Nukleotidposition 6 666 der mrna desaminiert, wodurch das Codon CAA, das Glutamin kodiert, zum Stoppcodon UAA wird (C-to-U-RNA-Editing, S. 454). Dadurch entsteht in Enterozyten die verkürzte Version ApoB-48. In Hepatozyten bleibt die mrna unverändert und es wird das vollständige ApoB-100 synthetisiert (Abb. A 13.23). Durch die Hydrolyse der TAG weisen die Chylomikronen-Reste (Remnants) einen höheren Cholesterinanteil auf. Sie gelangen in die Leber, wo ApoE durch Bindung an den LDL-Rezeptor (LDLR) und das LDL-Rezeptor-verwandte Protein (LRP) ihre Aufnahme in die Hepatozyten durch Endozytose vermittelt. Zum Mechanismus der Endozytose s. S. 351. VLDL (Very low Density Lipoproteins) VLDL werden in der Leber gebildet. Sie enthalten vor allem TAG, aber auch ca. 20 % Cholesterin. Dieses ist durch die ACAT weitgehend mit einer Fettsäure verestert. Die Lipide lagern sich an ApoB-100 an. ApoB- 100 und das ApoB-48 der Enterozyten werden von derselben mrna translatiert. In Enterozyten wird aufgrund von C-to-U-RNA- Editing nur ein Teil der mrna, in Hepatozyten dagegen die komplette mrna translatiert (Abb. A 13.23).

246 A 13 Die Bereitstellung von Fettsäuren, Triacylglycerinen und Ketonkörpern A-13.23 A-13.23 VLDL und Chylomikronen und die bei ihrer Biogenese in der Leber bzw. im Darm entscheidenden Apolipoproteine (aus Faller, Schünke; Der Körper des Menschen, Thieme, 2008) VLDL ApoB-100 Abbau zu LDL Chylomikronen ApoB-48 Abbau zu Remnants Wie Chylomikronen nehmen VLDL im Blut ApoC-II von HDL auf Hydrolyse der gebundenen TAG durch die Lipoproteinlipase. So werden VLDL über IDL zu LDL abgebaut. Dabei steigt der relative Anteil des Cholesterins. Das Cholesterin der VLDL wird größtenteils durch die Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT) des Blutplasmas in Cholesterinester überführt: Das Enzym überträgt eine Fettsäure auf die H-Gruppe des Cholesterins. Die Fettsäuren stammen vom Lecithin u. a. Phospholipiden der VLDL. Cholesterinester sind hydrophob und akkumulieren im Kern der VLDL und LDL. LDL (Low Density Lipoproteins) LDL haben bis auf ApoB-100 alle Apolipoproteine verloren. Ihr Anteil an Cholesterinestern beträgt bis zu 50%. LDL verteilen Cholesterin im Körper. Für die Verteilung des Cholesterins ist der LDL-Rezeptor entscheidend. Er wird in unterschiedlichem Ausmaß von sämtlichen Zellen des Körpers gebildet und vermittelt die Endozytose des kompletten LDL-Partikels. Wie die Chylomikronen nehmen auch VLDL während der Zirkulation im Blut Apoproteine von HDL auf, u.a. ApoC-II. Dieses vermittelt an den Endothelzellen der Kapillaren die Hydrolyse der in VLDL enthaltenen TAG durch die Lipoproteinlipase. Auf diese Weise werden VLDL rasch zu IDL und dann zu LDL abgebaut. Die durchschnittliche Überlebenszeit der VLDL im Blut beträgt nur ca. 20 Minuten. Da sie TAG schneller abgeben als Cholesterin, steigt dabei der relative Anteil des Cholesterins. Der Anteil des Cholesterins, der noch nicht verestert ist, wird durch die Lecithin- Cholesterin-Acyltransferase (LCAT) des Blutplasmas in Cholesterinester überführt. Die LCAT bindet reversibel an VLDL und katalysiert die Übertragung von Fettsäuren des Lecithins (= Phosphatidylcholin, das häufigste Membranlipid) auf die H-Gruppen des Cholesterins: Cholesterin + Lecithin Cholesterinester + Lysolecithin Quelle der von der LCAT übertragenen Fettsäuren sind die Phospholipide, die sich in der äußeren Schicht der VLDL befinden. In der Regel spaltet die LCAT die Fettsäure von der Position 2 ab. Dabei bleibt vom Lecithin Lysolecithin übrig. Da sich in der Position 2 der Phospholipide meist eine ungesättigte Fettsäure befindet, sind die Cholesterinester der VLDL und LDL reich an ungesättigten Fettsäuren, insbesondere an Linolsäure. Da die hydrophile H-Gruppe des Cholesterins nun durch eine hydrophobe Fettsäure blockiert ist, geht der amphiphile (= sowohl polare als auch hydrophobe) Charakter des Cholesterins verloren. Deshalb verlassen die Cholesterinester die berfläche der VLDL und akkumulieren im hydrophoben Kern der Partikel. LDL (Low Density Lipoproteins) LDL haben bis auf ApoB-100 alle Apolipoproteine verloren. Sie enthalten kaum noch TAG, dafür aber Cholesterinester in hoher Konzentration. Der Anteil der Cholesterinester an den Lipiden der LDL beträgt bis zu 50 %, und die wichtigste Funktion der LDL besteht in ihrem Beitrag zur Verteilung des Cholesterins im Körper. Während die TAG der VLDL nach und nach durch die Aktivität der Lipoproteinlipase abgegeben werden, ist für die Verteilung des Cholesterins der LDL-Rezeptor von entscheidender Bedeutung. Er vermittelt eine Endozytose des kompletten LDL-Partikels. TAG und Cholesterin(ester) werden in den Zielorganen also durch grundsätzlich unterschiedliche Mechanismen aufgenommen. Der LDL-Rezeptor wird in unterschiedlichem Ausmaß von sämtlichen Zellen des Körpers gebildet. Über die kontrollierte Expression des LDL-Rezeptors können die Zellen bestimmen, wie viele LDL und damit wie viel Cholesterin sie aufnehmen wollen. LDL, die von den Geweben der peripheren rgane nicht resorbiert werden, binden nach einiger Zeit an LDL-Rezeptoren der Leber und werden von den Hepatozyten aufgenommen. Der LDL-Rezeptor erkennt sowohl das ApoB der LDL als auch das ApoE der HDL. vermittelt. Die Bindung der LDL an den LDL-Rezeptor wird durch ApoB-100 Die rezeptorvermittelte Endozytose der LDL (Abb. A 13.24) verläuft mithilfe von Clathrin. Die Inhaltsstoffe der LDL werden in Lysoso- Die rezeptorvermittelte Endozytose der LDL (Abb. A 13.24) ist an die Beteiligung von Clathrin gebunden. Clathrin ist ein Protein, das sich in Bereichen hoher Rezeptordichte an die zytosolische Seite der Zellmembran anlagert und dann die Bildung

A 13.7 Lipoproteine: Transport von Lipiden im Blut 247 A-13.24 Rezeptorvermittelte Endozytose von LDL Phospholipid freies Cholesterin LDL LDL Cholesterinester Triacylglycerin extrazellulärer Raum ApoB-100 Rezeptorvermittelte Endozytose Zelle vesikulärer Transport LDL- Rezeptor Kohlenhydratseitenketten a CH NH 2 Plasmamembran Lysosom Fettsäuren Aminosäuren Cholesterin b Endosom Ribosom Zellkern Golgi-Apparat, Glykosylierung des LDL-Rezeptors endoplasmatisches Retikulum, LDL-Rezeptor-Synthese a LDL-Rezeptor. b Endozytose. (a+b: nach Biesalski, Grimm; Taschenatlas Ernährung, Thieme, 2011) eines Vesikels auslöst, indem es eine korbartige Struktur bildet. Die auf diese Weise entstandenen Vesikel werden als Endosomen bezeichnet. Nach Fusion der Endosomen mit primären Lysosomen dissoziieren die LDL im sauren Milieu der Lysosomen, und ihre Inhaltsstoffe werden den hydrolytischen Enzymen der Lysosomen ausgesetzt. Eine lysosomale Lipase hydrolysiert die Cholesterinester. Cholesterin wird freigesetzt und aus den Lysosomen ausgeschleust. Im Zytosol hemmt Cholesterin die HMG-CoA-Reduktase, das Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese. Je mehr Cholesterin eine Zelle von außen aufnimmt, desto weniger Cholesterin braucht sie selber zu synthetisieren. Cholesterin wird in die Membranen der Zelle eingelagert oder durch die Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) erneut mit Fettsäuren (pro Cholesterinmolekül eine Fettsäure) verestert und in Lipidtröpfchen gespeichert. Die ACAT bezieht die Fettsäuren nicht von Phospholipiden (wie die LCAT des Blutplasmas), sondern von Acyl-CoA, überwiegend von Palmitoyl-CoA. Die ACAT ist ein Enzym des Endoplasmatischen Retikulums. Der LDL-Rezeptor ist gegen die hydrolytischen Enzyme der Lysosomen hinreichend resistent und wird mithilfe von Vesikeln zurück zur Plasmamembran transportiert. Der Weg eines LDL-Rezeptors von der Zelloberfläche zu einem Lysosom und zurück benötigt nur etwa 10 Minuten. HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) sind kompetitive Inhibitoren der zytosolischen HMG-CoA-Reduktase, des Schrittmacherenzyms der Cholesterinsynthese (S. 336). Sie bewirken eine erhebliche Absenkung der intrazellulären Cholesterinkonzentration. Diese Wirkung der Statine macht man sich bei erhöhtem Blutcholesterinspiegel (Hypercholesterinämie) zunutze (s. u.). Bei einer Therapie mit Statinen wird der Blutcholesterinspiegel zum einen gesenkt, weil weniger Cholesterin synthetisiert wird, aber zum anderen auch, weil LDL aus dem Blut aufgenommen wird. Die Ursache der vermehrten Aufnahme ist eine gesteigerte Synthese des LDL-Rezeptors: Das Gen des LDL-Rezeptors wird unter Beteiligung des Transkriptionsfaktors SREBP2 reguliert. Ähnlich wie SREBP-1 c entsteht auch SREBP2 durch proteolytische Abspaltung von einem Vorstufenprotein, das sich zunächst in der Membran des endoplasmatischen Retikulums (ER) befindet. Die Abspaltung des reifen SREBP2 wird in der ER-Membran bei hohen Cholesterin-Konzentrationen des Cholesterin-bindenden Membranproteins SCAP (= SREBP-cleavage-activating protein) verhindert. SCAP ist der zentrale Cholesterin-Sensor der Zellen. Wenn die men hydrolysiert. Cholesterin wird freigesetzt und aus den Lysosomen exportiert. Im Zytosol hemmt Cholesterin die HMG- CoA-Reduktase, das Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese. Cholesterin wird in die Membranen der Zelle eingelagert oder durch die Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) erneut mit Fettsäuren verestert Der LDL-Rezeptor gelangt zurück in die Plasmamembran.

248 A 13 Die Bereitstellung von Fettsäuren, Triacylglycerinen und Ketonkörpern Cholesterin-Konzentrationen sinken, z. B. bei einer Therapie mit Statinen, löst sich das Cholesterin von SCAP ab, SCAP ändert seine Konformation und das SREBP2-Vorstufenprotein wird freigegeben. Von diesem kann nun der reife Transkriptionsfaktor SREBP2 abgespalten werden, der dann in den Zellkern wandert und dort die Transkription des LDL-Rezeptors initiiert. Wegen ihrer Bedeutung in der Herzinfarktprophylaxe sind Statine derzeit die umsatzstärksten Medikamente des gesamten Weltpharmamarkts. Der HMG-Reduktase-Hemmer Atorvastatin (Lipitor) war bis 2011 mit einem Jahresumsatz von mehr als 10 Mrd. $ der umsatzstärkste Wirkstoff der Welt; Ende 2011 ist das Patent ausgelaufen. HDL (High Density Lipoproteins) Die Biogenese der HDL ist nicht befriedigend geklärt. Vermutlich entstehen sie in folgenden Schritten: In Leber und Darm wird ApoA-I ins Blut abgegeben. ApoA-I nimmt aus Zellen peripherer Gewebe Phospholipide auf scheibchenförmige Prä-β-HDL. In die Phospholipide lagert sich Cholesterin aus Zellen peripherer Gewebe ein. Den Export von Phospholipiden und Cholesterin aus den Zellen peripherer Gewebe vermittelt das Protein ABCA1. ApoA-I aktiviert die LCAT, wodurch kugelförmige reife α-hdl entstehen. Die HDL nehmen aus der Umgebung ApoE auf. HDL (High Density Lipoproteins) HDL haben unter den Lipoproteinen die höchste Dichte. Ihre Biogenese ist nicht befriedigend geklärt. Man geht davon aus, dass sie nicht intrazellulär entstehen (wie die Chylomikronen und die VLDL), sondern sich ausgehend von dem Apolipoprotein ApoA-I erst im Blut bilden: In der Leber und im Darm wird ApoA-I an das Blut abgegeben. ApoA-I zirkuliert mit dem Blut und nimmt von den Zellen der peripheren Gewebe Phospholipide auf. Die entstehenden Aggregate aus Phospholipiden und ApoA- I sind scheibchenförmig und werden als Prä-β-HDL bezeichnet. In die Phospholipide der Prä-β-HDL lagert sich Cholesterin aus den Zellen peripherer Gewebe ein. Den Export von Phospholipiden und Cholesterin aus den Zellen peripherer Gewebe vermittelt das Protein ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1), das in die Plasmamembran der Zellen eingelagert ist. ABCA1 ist von fundamentaler Bedeutung für die Fähigkeit extrahepatischer Gewebe, überschüssiges Cholesterin an die HDL des Blutes abgeben zu können. Das ApoA-I aktiviert die LCAT des umgebenden Blutplasmas, die das von den HDL aufgenommene Cholesterin mit Fettsäuren verestert. Die Cholesterinester akkumulieren im Inneren der Partikel. Aus den scheibchenförmigen Prä-β-HDL entstehen so die kugelförmigen reifen α-hdl. Die HDL tauschen mit anderen Lipoproteinen sowohl Lipide als auch Apolipoproteine aus. U.a. nehmen die HDL dabei ApoE auf, das sie benötigen, um ihre Cholesterinester abgeben zu können. Im Gegensatz zu den Remnants und den LDL, die von ihren Zielzellen als vollständige Partikel aufgenommen werden, geben HDL meist lediglich ihre Cholesterinester ab. Dazu binden sie an der berfläche der Zielzellen an den Scavenger Receptor Class B Type 1 (SR-B1). Eine SR-B1-vermittelte Übergabe von Cholesterinestern ist nur möglich, wenn die HDL sowohl ApoA-I als auch ApoE enthalten. Nach der Übergabe gelangt das ApoA-I zurück in den Blutkreislauf. Zielzellen sind: Steroidhormon-produzierende Zellen Hepatozyten Zielzellen, die von den HDL Cholesterinester aufnehmen, sind: Zellen, die Steroidhormone produzieren, Hepatozyten, die überschüssiges Cholesterin an die Gallenflüssigkeit abgeben. Bislang ist noch unklar, in welchem Umfang HDL auch als vollständige Partikel von den Hepatozyten aufgenommen werden. In den Industrieländern wird mit der Nahrung übermäßig viel Cholesterin aufgenommen, das im Körper akkumuliert, weil es nicht abgebaut werden kann und wie die Gallensäuren einem enterohepatischen Kreislauf unterliegt (S. 197). Cholesterin trägt erheblich zum Arteriosklerose-Risiko bei. Eine besondere Rolle spielen dabei Makrophagen, die im Endothel der großen Arterien Cholesterin akkumulieren und dabei zu Schaumzellen werden. Die Makrophagen nehmen das Cholesterin dabei nicht mithilfe von LDL-Rezeptoren auf, sondern unter Beteiligung von besonderen Scavenger-Rezeptoren. Dabei handelt es sich nicht um SR-B1, sondern um Rezeptoren, die normalerweise bei Entzündungsprozessen eine Rolle spielen. Je effizienter überschüssiges Cholesterin von den HDL zur Leber transportiert wird, desto langsamer entwickeln sich die Makrophagen zu Schaumzellen. Deshalb ist eine hohe Konzentration an HDL im Blut prognostisch günstig. Eine

A 13.7 Lipoproteine: Transport von Lipiden im Blut 249 hohe Konzentration an LDL hingegen ist prognostisch ungünstig. Patienten mit einem hohen Herzinfarktrisiko erhalten HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine, s. o.), um den Cholesterinspiegel des Blutes drastisch zu senken. Die physiologische Relevanz der verschiedenen Komponenten des Systems aus Lipoproteinen und Lipoproteinrezeptoren wird durch eine Reihe von Erbkrankheiten demonstriert. Zwei Krankheiten haben in jüngerer Zeit besondere Aufmerksamkeit erfahren, obwohl sie extrem selten sind: Bei der Hyperlipoproteinämie Typ II (familiäre Hypercholesterinämie) ist der LDL- Rezeptor defekt. Unter 1 Million Menschen ist etwa 1 homozygoter Merkmalsträger. Folge des Defekts ist eine erheblich erhöhte Serumcholesterinkonzentration. Bei vollständigem Fehlen des LDL-Rezeptors entwickelt sich bereits im Kindesalter eine schwere Arteriosklerose. Als Ursache der Tangier-Krankheit wurde in den 90er-Jahren ein angeborener Defekt des ABCA1-Proteins nachgewiesen. Im Blut der Patienten ist die Beladung von ApoA-I mit Phospholipiden und Cholesterin gestört und damit die Biogenese der HDL gehemmt. Im Blut der Patienten sind kaum noch HDL nachweisbar. Die Konsequenz ist eine massive Akkumulation von Cholesterin in den peripheren Geweben. In der medizinischen Literatur sind bislang nur ca. 100 Krankheitsfälle beschrieben. Tangier ist der Name einer kleinen Insel vor der Küste Virginias/Nordamerikas, auf der die beiden 1961 erstmals beschriebenen Patienten beheimatet waren. Überblick: Abb. A 13.25. Überblick: A-13.25 Überblick über den Stoffwechsel der Lipoproteine A-13.25 LDL- Rezeptor SR-B1 LCAT des Blutplasmas: Bildung von Cholesterinestern in Lipoproteinen Remnants LDL Chylomikronen AQP VLDL HDL periphere Gewebe ApoC-II LPL Glycerin Fettsäuren ApoC-II LPL FAT, FATP (Aufnahme von Fettsäuren) Cholesterin und Phospholipide LDL- Rezeptor Endozytose Cholesterin ACAT ABCA1 (Export von Lipiden) Cholesterinester ABCA1: ATP-binding Cassette Transporter A1; AQP: Aquaporin; FAT, FATP: Transportproteine für Fettsäuren in der Plasmamembran; LPL: Lipoproteinlipase der Endothelzellen; SR-B1: Scavenger Receptor Class B Type 1; weitere Abkürzungen s. Text.

250 A 13 Fallbeispiel Fallbeispiel: Diabetes mellitus Typ 1 (Ketoazidose) Anamnese: Herr Andreas Kerkhoff wurde durch seine Hausärztin stationär eingewiesen, die er aufgrund eines anhaltenden Schwächegefühls mit erhöhter Müdigkeit und Konzentrationsschwierigkeiten aufgesucht hatte. Am Montagmorgen war es dem 29-jährigen Sportreporter nach einem zur Erholung geplanten Wochenende immer noch nicht besser gegangen. Auf genauere Nachfrage hin hatte er bereits bei der Hausärztin einen Gewichtsverlust von ca. 4 kg im letzten halben Jahr berichtet, jedoch Fieber und nächtliches starkes Schwitzen verneint. Auch berufliche oder private Belastungssituationen sind nicht zu eruieren. A-13.27 Mit Harnteststreifen können verschiedene Werte des Urins analysiert werden, u. a. auch der ph- Wert und die Ketonkörper-Konzentration (aus Köther, THIEMEs Altenpflege, Thieme, 2011) Vegetative Anamnese: Bei der Frage nach Stuhl- und Urinauffälligkeiten erwähnt der Patient, dass er seit einiger Zeit häufiger als früher Wasser lassen müsse. Dem habe er aber keine Bedeutung zugemessen, da er auch viel mehr trinken würde als gewöhnlich. Seit wann dies so sei, könne er nicht angeben, jedoch habe er früher nie ein so starkes Durstgefühl wie in letzter Zeit verspürt. Schlafstörungen verneint er bis auf die Unterbrechung der Nachtruhe durch Toilettengänge. Persönliche Anamnese: Schwerwiegende frühere Erkrankungen sind nicht bekannt, einzige peration war bisher die Entfernung der Gaumenmandeln im Alter von 8 Jahren wegen immer wiederkehrender eitriger Mandelentzündungen. Körperliche Untersuchung: Bis auf einen etwas fruchtigen Geruch der Ausatemluft bei vertiefter Atmung zeigen sich keine auffälligen Befunde. Größe 185 cm, Gewicht 71 kg. Laboruntersuchungen (Angabe der jeweiligen Normwerte in Klammern): Blut: Kalium 5,7 mmol/l (3,5 5,0 mmol/l), HbA1 c (glykosyliertes Hämoglobin) 7,9 % (4,0 6,0 %), Blutzucker bei Aufnahme 354 mg/dl (60 100 mg/dl) bzw. 19,7 mmol/l (2,5 5,5 mmol/l) (Abb. A 13.26), ph-wert bei der Blutgasanalyse aus Kapillarblut 7,15 (7,37 7,43). Im Urinstatus Glucose ca. 300 mg/dl (negativ), Ketonkörper (Abb. A 13.27) ++ (negativ). Mikroalbumin im Urin negativ (negativ). Verlauf: Da die Hausärztin den Patienten nach Messung eines deutlich erhöhten Blutzuckers sowie des auffälligen Teststreifen-Ergebnisses im Urin bereits mit der Diagnose eines Diabetes mellitus Typ 1 eingewiesen hatte, war Herr Kerkhoff schon auf die Einleitung einer Insulintherapie vorbereitet. Auf der internistischen Normalstation ist mit einer Insulinbehandlung nach dem Basis-Bolus-Konzept mit einem über 24 h wirkenden Basalinsulin und jeweils direkt zu den Mahlzeiten in individueller Dosierung gespritztem, gentechnisch hergestelltem Insulin (Lispro) begonnen worden (Abb. A 13.28). Während des stationären Aufenthaltes erhält der Patient durch eine Ernährungsberaterin eine Diabetesberatung und -schulung, sodass er den Blutzucker eigenständig messen und die notwendige Dosis des kurz wirksamen Insulins anhand der Höhe des Blutzuckers und der aufgenommenen Nahrungsmenge selbst abschätzen kann. Darüber hinaus findet eine sorgfältige Aufklärung über Langzeitrisiken der Erkrankung und notwendige Kontrolluntersuchungen statt und der Patient kann nach 10-tägigem Aufenthalt in gutem Allgemeinzustand entlassen werden. A-13.26 Blutzucker-Messung: Beispiel für ein Blutzucker- Messgerät (aus Köther, THIEMEs Altenpflege, Thieme, 2005) A-13.28 Insulininjektion mit Insulinpen; der Pen enthält eine Ampulle mit Insulin Die individuelle Dosis kann einfach eingestellt werden und auch die Applikation ist einfach durchführbar (aus Köther, THIEMEs Altenpflege, Thieme, 2005).

A 13 Fallbeispiel 251 Fragen mit biochemischem Schwerpunkt: 1. Was ist der prinzipielle Unterschied zwischen einem Diabetes mellitus Typ 1 und 2 bei der Diagnosestellung (also im Anfangsstadium)? 2. Welche Substanzen werden unter dem Begriff Ketonkörper zusammengefasst? 3. Wie, wo und warum werden Ketonkörper gebildet? 4. Welchen Vorteil bietet in der Sequenz geringfügig verändertes sog. Analog-Insulin (Lispro) gegenüber Humaninsulin bei der subkutanen Verabreichung? 5. Bei Diabetikern kann selbst während einer laufenden Insulintherapie die körpereigene Rest-Insulinausschüttung gemessen werden. Wie ist dies möglich? Antwortkommentare: Zu 1. Der Typ-1-Diabetes zeichnet sich durch einen absoluten Insulinmangel aus, der Typ-2 jedoch durch eine Insulinresistenz. Die Ursache für den überwiegend bei jungen, schlanken Patienten auftretenden Typ-1 ist in den meisten Fällen eine Zerstörung der β-zellen in den Langerhansschen Inseln des Pankreas durch Autoimmunprozesse. Beim Typ-2-Diabetes kommt es zunächst durch Übergewicht und genetische Faktoren zu einer verminderten Insulinwirkung, die dann in der Anfangsphase gegenregulatorisch mit einer erhöhten Insulinausschüttung einhergeht. Erst nach jahrelangem Krankheitsverlauf kommt es zu einer Art Erschöpfung der β-zellen, sodass neben dem relativen auch ein absoluter Insulinmangel auftreten kann. Zu 2. Acetessigsäure, β-hydroxybuttersäure und Aceton werden unter dem Begriff Ketonkörper zusammengefasst. Zu 3. Ketonkörper werden in den Mitochondrien der Leberzellen gebildet, im sog. HMG-CoA-Zyklus aus Acetyl-CoA. Auslöser ist die vermehrte Lipolyse im Fettgewebe. Ursache hierfür ist der Insulinmangel bei Diabetes mellitus, die vermehrte Glucose (Blutzucker erhöht) ist damit nicht verwertbar, sodass der Körper auf die Energiebereitstellung durch den Abbau von Fettreserven zurückgreift. Zu 4. Durch das Umtauschen zweier Aminosäuren (Lysin und Prolin, daher der Name Lispro) im Insulinmolekül wird ein schnellerer Wirkungseintritt erreicht, sodass kein Spritz-Ess-Abstand eingehalten werden muss, sondern direkt nach der Insulininjektion mit dem Essen begonnen werden kann. Zu 5. Bei der Umwandlung von Proinsulin in Insulin wird in den β-zellen eine Aminosäuresequenz zwischen der A- und B-Kette des Insulins durch Peptidasen herausgeschnitten. Dabei entsteht das C-Peptid, das in äquimolarem Verhältnis zu Insulin ebenfalls ins Blut ausgeschüttet wird und gemessen werden kann.