Risiken und Nebenwirkungen wie sicher ist die Diabetes Therapie Dr. Michael Krekler, Medizinischer Direktor Bristol-Myers Squibb Deutschland, Abteilung für Herzkreislauf und Stoffwechselerkrankungen
Themen Übersicht Antidiabetika Antidiabetika Kardiovaskuläre Sicherheit Pankreatitis Krebs Zusammenfassung
Arzneimittelgesetz 1 Zweck des Gesetzes Es ist der Zweck dieses Gesetzes, im Interesse einer ordnungsgemäßen Arzneimittelversorgung von Mensch und Tier für die Sicherheit im Verkehr mit Arzneimitteln, insbesondere für die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Arzneimittel nach Maßgabe der folgenden Vorschriften zu sorgen. 25 Entscheidung über die Zulassung (2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn 5. das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist
AZIB ONG-9392/10 Wirkmechanismen Antidiabetika -Glukosidasehemmer 1 (verzögern Verdauung und Resorption intestinaler Kohlenhydrate) Metformin 1 (reduziert die Glukoseproduktion in der Leber und erhöht die periphere Glukoseaufnahme) Sulfonylharnstoffe und rasch wirksame Sekretagoga 1 (stimulieren Insulinsekretion) Insulin (Inj.) GLP-1 Analoga (Inj.) SGLT-2 Inhibitoren (verhindern die Rückresorption von Glukose in der Niere) DPP-4: Dipeptidylpeptidase-4. Thiazolidindione 1 (vermindern die Insulinresistenz in Zielgeweben) DPP-4-Inhibitoren 3 (stimulieren die postprandiale Insulinsekretion aus pankreatischen b-zellen und vermindern die Glukagonsekretion aus -Zellen) 1. Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs. 2005;65:385-411. 2. Cheng AY, Fantus G. Can Med Assoc J. 2005;172:213-26. 3. Barnett A. Int J Clin Pract. 2006;60:1454-70.
Sulfonylharnstoffe: Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko und erhöhte Gesamtmortalität in mehreren Kohorten-Studien und Metaanalysen Quelle Studientyp UKPDS RCT, Subgruppenanalyse 34 1 Pantalone et al. 2012 2 Retrospektive Kohortenstudie Forst et al. 2013 3 Schramm et al. 2011 4 Metaanalyse Nantionale dänische Registerstudie Rao et al. 2008 5 Metaanalyse Roumie et al. 2012 6 Morgan et al. 2012 7 Retrospektive Kohortenstudie Retrospektive Kohortenstudie n = Patienten (Studien) 4.075 MET zu SH 23.915 276.050 (13 Beobachtungsstudien) 107.806 (9 Beobachtungsstudien) 253.690 27.457 Risiko Therapie Risiko Diabetes-assoziierte Mortalität RR: 1,96 (95% KI 1,02 3,75) SH vs. MET: GLIP GLIB GLIM SH Mono-/ Kombi vs. nicht-sh SH vs. MET: GLIP GLIB GLIM SH-/MET-Kombi SH vs. MET (Initial) SH vs. andere OADs Diabetes-assoziierte Mortalität RR: 1,96 (95% KI 1,02 3,75) Gesamtmortalität HR: 1,64 (95% KI 1,39-1.94) HR: 1,59 (95% KI 1,35-1.88) HR: 1,68 (95% KI 1,37-2.06) Gesamtmortalität HR: 1,64 (95% KI 1,39-1.94) HR: 1,59 (95% KI 1,35-1.88) HR: 1,68 (95% KI 1,37-2.06) Gesamtmortalität OR: 1,92 (95 % KI 1,48-2,49) Gesamtmortalität OR: 1,92 (95 % KI 1,48-2,49) Gesamtmortalität HR: 1,27 (95 % KI 1,17-1,38) HR: 1,19 (95 % KI 1,11-1,28) HR: 1,32 (95 % KI 1,24-1,40) Gesamtmortalität HR: 1,27 (95 % KI 1,17-1,38) HR: 1,19 (95 % KI 1,11-1,28) HR: 1,32 (95 % KI 1,24-1,40) Gesamtmortalität (gepoolt) RR: 1,19 (95% KI 0,88-1,62) Kardiovaskuläre Mortalität (gepoolt) RR: 1,29 (95% KI 0,73-2,27) Gesamtmortalität (gepoolt) RR: 1,19 (95% KI 0,88-1,62) Kardiovaskuläre Mortalität (gepoolt) RR: 1,29 (95% KI 0,73-2,27) Kardiovaskuläre Ereignisse oder Tod Δ angepasste Inzindenz: 2.2 (95% KI 1,4-3,0) Gesamtmortalität HR: 1,459 (95% KI 1,207 1,763) MACE HR: 1,578 (95% KI 1,187 2,099) Kardiovaskuläre Ereignisse oder Tod Δ angepasste Inzindenz: 2.2 (95% KI 1,4-3,0) Gesamtmortalität GLIP: Glipizid; GLIB: Glibenclamid; GLIM: Glimepirid; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; MACE: major adverse cardiovascular event (MACE); MET: Metformin; OAD: Orales Antidiabetikum; OR: Odds Ratio; RCT: randomisierte HR: 1,459 kontrollierte (95% Studie; KI RR: 1,207 1,763) relatives Risiko; SH: Sulfonylharnstoff; Δ: Änderung MACE 1. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854-65; 2. Pantalone KM, et al. Diabetes Obes Metab 2012; HR: 1,578 (95% KI 1,187 2,099) 14:803-9.; 3. Forst T, et al. Diab Vasc Dis Res 2013:10.1177/1479164112465442; 4. Schramm TK, et al. Eur Heart J 2011; 32:1900-8; 5. Rao AD, et al. Diabetes Care 2008; 31:1672-8; 6. Roumie CL, et al. Ann Intern Med 2012; 157:601-10; 7. Morgan CL, et al. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:4605-12
Komplikationsfreies Überleben Makrovaskuläre Ereignisse unter SH versus DPP-4 Inhibitoren: Analyse einer Datenbank zur Primärversorgung Im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen ist unter DPP-4 Inhibitoren bei Patienten in hausärztlicher Behandlung das Risiko für das Auftreten makrovaskulärer Ereignisse geringer 1 0.9 0.8 DPP-4 Inhibitoren Sulfonylharnstoffe Ereignis Hazard Ratio* (95% KI) Makrovaskuläre Erkrankung 0,74 (0,67-0,82) KHK 0,74 (0,66-0,83) P-Wert <0,001 <0,001 0.7 Herzinfarkt Schlaganfall oder TIA 0,81 (0,66-0,98) 0,57 (0,47-0,68) 0,032 <0,001 0.6 Periphere Gefäßerkrankung 0,73 (0,64-0,84) <0,001 0 log-rank test p<0,001 0 6 12 18 24 Monate nach Therapiebeginn KHK: Koronare Herzkrankheit; KI: Konfidenzintervall; TIA: transiente ischämische Attacke *Behandlung mit DPP-4 Inhibitoren (Referenz: SU) bereinigt für Region (Westdeutschland), Stadtbewohner, Behandlung durch Diabetologen, Krankenversicherung (Privat), Hypertonie, Hyperlipidämie, Begleitmedikation mit Metformin, Antihypertensiva, Lipidsenkern, Gerinnungshemmern, mikrovaskulären Komplikationen und Charlson Score. Neu diagnostizierte KHK, Herzinfarkt, Schlaganfall oder periphere Gefäßerkrankung Modifiziert nach Rathmann W, et al. Diabetes Obes Metab 2013; 15:55-61.
75110011/13 422DE13PR09458 Rosiglitazon und Myokardinfarkt Studie Rosiglitazon- Gruppe Kontrollgruppe Odds Ratio (95% KI) P-Wert Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl (%) Myokardinfarkt Gepoolte Analyse mehrerer Studien 44/10.285 (0,43) 22/6.106 (0,36) 1,45 (0,88 2,39) 0,15 DREAM 15/2.635 (0,57) 9/2.634 (0,34) 1,65 (0,74 3,68) 0,22 ADOPT 27/1.456 (1,85) 41/2.895 (1,42) 1,33 (0,80 2,21) 0,27 Gesamt 1,43 (1,03 1,98) 0,03 kardiovaskulärer Tod Gepoolte Analyse mehrerer Studien 25/6.845 (0,36) 7/3.980 (0,18) 2,40 (1,17 4,91) 0,02 DREAM 12/2.635 (0,46) 10/2.634 (0,38) 1,20 (0,52 2,78) 0,67 ADOPT 2/1.456 (0,14) 5/2.895 (0,17) 0,80 (0,17 3,86) 0,78 Gesamt 1,64 (0,98 2,74) 0,06 KI: Konfidenzintervall; DREAM: Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication; ADOPT: A Diabetes Outcome Progression Trial. Nissen S, Wolski K. N Engl J Med 2007;356:2457 71.
Anteil der Patienten (%) 75110011/13 422DE13PR09458 Daten zur Verträglichkeit von Dapagliflozin (gepooled) Kumulative Wahrscheinlichkeit für ein kardiovaskuläres Ereignis* (Ereignis/1000 Patientenjahre; 19 Phase-IIb/III-Studien) Anzahl der Patienten zum Zeitpunkt Comp DAPA 3.021 5.261 Tage 2.791 2.128 1.596 738 719 653 589 137 130 4.926 3.834 2.921 1.505 1.407 1.304 1.191 259 248 8 * kardivaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, instabile Angina pectoris; Comp = Komparator, DAPA=Dapagliflozin Quelle: Johnsson et al. Safety of dapagliflozin in clinical trials for T2DM; 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Berlin, Germany, October 2 5, 2012; Poster #743.
Aktuelle Studiendaten: Einfluss auf makrovaskuläre Ereignisse Effekte der intensiven vs. konventionellen-/standardtherapie UKPDS: MI und Mortalität unterschiedlichster Ursachen (10 Jahre Follow-Up) 1 ADVANCE 3 : Keine signifikanten Effekte auf makrovaskuläre Ereignisse ACCORD 4 : Mortalität (führte zu einem vorzeitigen Abbruch der Studie nach 3,5 Jahren) VADT 5 : Keine signifikanten Effekte auf CV-Ereignisse oder Todesfälle 1. Holman RR et al.: N Engl J Med 2008; 359: 1577-89. 2. Gaede P et al.: N Eng J Med 2008; 358: 580-91. 3. ADVANCE Study Group. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72. 4. ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008; 358: 2545-59. 5. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009; 360: 129-39.
Weiterbestehende Probleme in der Diabetestherapie Keine Diabetesmedikation konnte einen Nutzen bei der Reduktion schwerwiegender CV-Ereignisse nachweisen Die Bedenken hinsichtlich der Sicherheit antidiabetischer Wirkstoffe bei Patienten mit einem hohen Risiko für CV- Ereignisse bestehen weiter Aufgrund der CV-Sicherheitsprobleme bei verschiedenen Anti- Diabetes-Medikamenten (am deutlichsten bei TZD) hat die FDA im Juli 2008 eine Empfehlung zur Bewertung der CV- Risiken bei neuen Anti-Diabetes-Therapien veröffentlicht
Anforderungen der Zulassungsbehörden für alle neuen Diabetes-Medikamente - 2008 HbA1c bleibt ein akzeptabler primärer Wirksamkeitsendpunkt für die Zulassung von Medikamenten, die eine Indikation zur Therapie der Diabetes mellitus-induzierten Hyperglykämie anstreben eine Studie nach der Marktzulassung wird im Allgemeinen erforderlich, um eindeutig zu beweisen, dass die obere Grenze des zweiseitigen 95% KI für das geschätzte Risikoverhältnis weniger als 1,3 beträgt. http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm071627.pdf KI: Konfidenzintervall
Aktuelle kardiovaskuläre Sicherheitsstudien SAVOR EXAMINE
SAVOR: Studiendesign n=16.492 Patienten Vorbekannter Diabetes mellitus Typ 2 und nachgewiesene CV Erkrankung (Sekundärprävention) oder multiple CV- Risikofaktoren (Primärprävention) Saxagliptin 2,5* oder 5 mg/tag Randomisiert 1:1 doppelblind Andere Diabetesmedikation wie vom behandelnden Arzt verschrieben Placebo *bei egfr 50 ml/min Follow-up-Untersuchung alle 6 Monate Dauer Ereignisgesteuert 1.040 Ereignisse für eine aussagekräftige Studie erforderlich Abschlussuntersuchung Primärer Endpunkt (Sicherheit & Wirkdamkeit) CV-Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher ischämischer Schlaganfall Nach: Scirica BM, et al. N Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1307684; Bhatt D. Vortrag beim ESC-Kongress 2013; Verfügbar: http://www.escardio.org/about/press/esc-congress-2013/pressconferences/documents/slides/bhatt.pdf.
SAVOR: Demographische Merkmale bei Studienbeginn Parameter Saxagliptin (n=8.280) Placebo (n=8.212) Alter (Jahre), Mittelwert (SD) 65,1 (8,5) 65,0 (8,6) Frauen, % 33,4 32,7 Diabetesdauer, Median (Jahre) 10,3 10,3 HbA 1c, Mittelwert % 8,0 ± 1,4 8,0 ± 1,4 CV-Risikofaktoren und Anamnese, % Vorbekannte atherosklerotische Erkrankung Dyslipidämie Hypertonie Zustand nach Myokardinfarkt Bekannte koronare Herzinsuffizienz Zustand nach Koronarrevaskularisation CV-Medikationen, % Aspirin Statine Angiotensin-Rezeptor-Blocker ACE-Inhibitor Betablocker Diabetesmedikationen, % Metformin Sulfonylharnstoffe Thiazolidindione Insulin 78,4 71,2 81,2 38,0 12,8 43,1 75,5 78,3 28,2 53,6 61,6 69,9 40,5 6,2 41,6 78,7 71,2 82,4 37,6 12,8 43,3 75,0 78,4 27,6 54,9 61,6 69,2 40,0 5,7 41,2 Nach: Scirica BM, et al. N Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1307684 und supplmentary apppendix;
Patienten mit Endpunkt (%) SAVOR: Primärer Endpunkt* HR 1,00 95% CI: 0,89-1,12 P<0,001 (Nichtunterlegenheit) P=0,99 (Überlegenheit) 2j KM-Rate Saxagliptin 7,3% Placebo 7,2% Anzahl Risikofälle Placebo Saxagliptin Monate *Zusammengesetzter Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder ischämischem Schlaganfall. HR: Hazard-Ratio; CI: Konfidenzintervall; KM: Kaplan-Meier Nach: Scirica BM, et al. N Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1307684. Bhatt D. Vortrag beim ESC-Kongress 2013; Verfügbar unter: http://www.escardio.org/about/press/esc-congress- 2013/press-conferences/Documents/slides/bhatt.pdf.
Patienten mit Endpunkt (%) SAVOR: Sekundärer Endpunkt* HR 1,02 95% CI: 0,94-1,11 P<0,001 (Nichtunterlegenheit) P=0,66 (Überlegenheit) 2j KM-Rate Saxagliptin 12,8% Placebo 12,4% Anzahl der Risikofälle Placebo Saxagliptin Monate *Zusammengesetzter Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina, koronare Revaskularisation oder Herzinsuffizienz. Nach: Scirica BM, et al. N Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1307684;
SAVOR: Präspezifizierte klinische Endpunkte 2-Jahres Daten* (%) Endpunkt Saxagliptin (n=8.280) Placebo (n=8.212) HR (95% KI) P-Wert CV-Tod (%) 3,2 2,9 1,03 (0,87 1,22) 0,72 Myokard-Infarkt (%) 3,2 3,4 0,95 (0,80 1,12) 0,52 Ischämischer Schlaganfall (%) 1,9 1,7 1,11 (0,88 1,39) 0,38 Krankenhausaufenthalt wegen Koronarrevaskularisation (%) Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina (%) Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz (%) 5,2 5,6 0,91 (0,80 1,04) 0,18 1,2 1,0 1,19 (0,89 1,60) 0,24 3,5 2,8 1,27 (1,07 1,51) 0,007 Gesamtmortalität (%) 4,9 4,2 1,11 (0,96 1,27) 0,15 *Intention-to-treat-Population. CV: Kardiovaskulär; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall. Scirica BM, et al. N Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1307684.
Anteil der Patienten(%) SAVOR: Veränderungen der Mikroalbuminurie 20 Veränderungen der Mikroalbuminurie-Kategorie bei Behandlungsende (ausgehend vom Ausgangswert) Veränderung vom Ausgangswert(<30, 30 300, oder >300 mg/g) Saxagliptin Placebo 15 13% 16% P<0,001 11% 10 9% 5 0 Verschlechterung Besserung Behandlungsende Nach: Scirica BM, et al. N Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1307684 supp. appendix
Anteil der Patienten (%) SAVOR: Hypoglykämie 16 15,3% P<0,001 P=0,002 Saxagliptin Placebo 14 12 10 8 6 13,4% 14,2% 12,5% Bei Studienbeginn verwendeten viele Patienten Wirkstoffe, die Hypoglykämien auslösen können, darunter Insulin (41,4%) und Sulfonylharnstoffe (40,2%) Die Verwendung von Komedikationen wurde während der Studie fortgesetzt In der Saxagliptingruppe berichteten mehr Patienten über mindestens 1 hypoglykämisches Ereignis Hospitalisierung wg. Hypoglykämie war in beiden Gruppen ähnlich selten 4 2 0 1 hypoglykämisches Ereignis P=0,047 2,1% 1,7% P=0,33 0,6% 0,5% leicht schwerwiegend Krankenhausaufnahme erforderlich Schwerwiegend Hilfe Dritter war erforderlich. Leicht Patient hatte Symptome, erholte sich aber eigenständig innerhalb von 30 Min. nach Einnahme von Kohlenhydraten oder Glukosewert <54 mg/dl trotz Symptomen. Nach: Scirica BM, et al. N Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1307684;
Signifikant weniger Hypoglykämien unter Kombination von Saxagliptin + MET vs. SH + MET Patienten (%) ± KI Anteil der Patienten mit 1 hypoglykämischen Episode bis Woche 52 (Safety Analyse) 50 40 - - p<0,0001 36,3% 30-20 - 10-3,0% 0 MET + SAXA (n=428) MET + SH (n=430) Unter Saxagliptin keine schweren Hypoglykämien oder Ereignisse, die medizinische Versorgung erforderlich machten vs. 11 unter SH KI: Konfidenzinterval; MET: Metformin; SAXA: Saxagliptin. SH: Sulfonylharnstoff Göke B et al. Int J Clin Pract. 2010;64(12):1619-31. 20
Risiko der Hypoglykämie unter Saxagliptin vs. Placebo stratifiziert nach anti-diabetischer Medikation und HbA1c Saxagliptin erhöht das Hypoglykämie-Risiko signifikant bei: Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden. Bei Patienten mit Ausgangs- HbA1c <7 % Saxagliptin erhöht das Hypoglykämie-Risiko signifikant bei: Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden Patienten, die mit Insulin in Kombination mit anderen antidiabetischen Medikamenten behandelt wurden. Bei Patienten mit Ausgangs- HbA1c 7 % Saxagliptin erhöht das Hypoglykämie-Risiko signifikant bei: Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden Raz I, Bhatt DL. Präsentiert bei: EASD; September 2013; Barcelona, Spanien. 21
EXAMINE: Studiendesign Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zu Alogliptin vs Placebo bei Diabetes und CV-Versorgungsstandard Einschlusskriterien: Patienten mit Typ-2-Diabetes, die eine Monotherapie oder Kombination einer Anti-Diabetestherapie (mit Ausnahme eines DPP-4-Inhibitors oder GLP-1-Analogikums) vor dem Screening erhalten Klar definiertes ACS-Ereignis* 15-90 Tag vor Randomisierung Alogliptin QD + Versorgungsstandard (n=2.701) Behandlungsphase (4,5 Jahre) Placebo QD + Versorgungstandard (n=2.679) Tage 14 bis 1 Tag 1 Monat 1 Monat 12 Studien ende 2-wöchige Nachsorge Screening- Besuch Baseline/ Randomisierung Besuche in Monat 3, 6, 9 Besuche alle 4 Monate *Myokardinfarkt oder instabile Angina mit Krankenhausaufenthalt. Bei Randomisierung wurden die Patienten der Gabe von 25, 12,5 oder 6,25 mg QD je nach Nierenfunktion zugeordnet. Nach der Randomisierung wurden Dosisanpassungen basierend auf Veränderungen der Nierenfunktion erlaubt. Übernommen von: White WB, et al. N Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1305889; White WB. Vortrag beim ESC- Kongress 2013; White WB, et al. Am Heart J 2011;162:620 6.e1.
Kumulative Inzidenz von primären Endpunkt-Ereignissen (%) EXAMINE: Zeit bis zum primären Endpunkt (CV-Tod, nicht tödlich verlaufender MI, nicht tödlich verlaufender Schlaganfall) Hazard-Ratio, 0,96 (Obergrenze des einseitigen wiederholten CI, 1,16) Ereignisse, Anzahl (%) Placebo: 316 (11,8) Alogliptin: 305 (11,3) Placebo Alogliptin Monat Übernommen von: White WB, et al. N Engl J Med 2013; DOI:10.1056/NEJMoa1305889; White WB. Vortrag beim ESC-Kongress 2013.
SAVOR & EXAMINE - Schlussfolgerungen Mit SAVOR und EXAMINE liegen zwei aktuelle große Studien vor, die das CV-Risiko bei Patienten mit Typ-2 Diabetes bewerten: Durch SAVOR wurde nachgewiesen, dass Saxagliptin das Risiko von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder ischämischem Schlaganfall bei Patienten mit nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung oder mehreren Risikofaktoren für Herzkreislauferkrankungen nicht erhöht. EXAMINE zeigte, dass Alogliptin das Risiko von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder ischämischem Schlaganfall bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem ACS nicht erhöht.
Pankreatitis
Pankreatitis bei Typ 2 Diabetes Patienten mit T2D haben ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für Pankreatitis im Vgl. zu Pat. ohne T2D 1 Kontroverse Daten zu Pankreatitis und GLP-1 basierte Therapie 2-4 : Auswertung der Daten aus Adverse Event Reporting System (AERS) der FDA von Q1/2004 bis Q2/2009 & Bestimmung der Inzidenz von Pankreatitis und Karzinomen (Elashoff et al.) Daten aus Beobachtungsstudien Postmortem Analyse (12 T2D ohne GLP-1 Therapie vs. 8 T2D (7 Sita & 1 Exenatide) vs. 14 ohne Diabetes) 1. Noel RA, et al. Diabetes Care 2009;32:834 8; 2. Butler PC, et al. Diabetes Care 2013;36:2118 25; 3. Singh S, et al. JAMA Intern Med 2013;173:534 9; 4. Butler AE, et al. 2013
DPP-4-Inhibitoren und Pankreatitis Meta-Analyse verfügbarer RCTs 109 Studien mit einer Dauer von 12 Wochen mit verfügbaren Informationen 45.239 Patientenjahre Fälle akuter Pankreatitis: 36 MH-OR: 0,93 (0,51 1,69) Kein Hinweis für ein erhöhtes Pankreatitis-Risiko unter einer Therapie mit DDP-4 Inhibitoren Monami M, et al. Diabetes Obes Metab 2013 (im Druck).
The risk of acute pancreatitis with GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors: a retrospective observational cohort study Untersuchung eines potentiellen Zusammenhangs einer Therapie mit GLP-1 Rezeptoragonisten oder DPP-4 Inhibitoren und dem Auftreten einer akuter Pankreatitis im Vergleich zu einer Behandlung mit anderen Antidiabetika Es wurden Patienten berücksichtigt, die behandelt wurden mit: Exenatide und Liraglutid Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin, Kombination von Sitagliptin und Metformin bzw. Simvastatin Langer Beobachtungszeitraum: 2005-2011 Hohe Anzahl beobachteter Patienten: GLP-1 Rezeptoragonisten: 124.925 DPP-4 Inhibitoren: 208.683 Andere Antidiabetika: 1.187.502 * Mittels Datenbankanalyse (Truven Health Marketscan Commercial Claims and Encounters Database) Koro C E, et al. Diabetologia; 56:[Suppl1]:S183. Präsentiert auf dem 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Barcelona, Spanien, 23.-27. September 2013; Poster: #440 [http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/6903; abgerufen am: 27.09.2013].
The risk of acute pancreatitis with GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors: a retrospective observational cohort study Adjustiertes Risiko für eine akute Pankreatitis Kohorte # Adjustiertes HR (95% KI) P-Wert GLP-1 RA (n=124.925) 0,946 (0,860; 1,04) 0,251 DPP-4 Inhibitoren (n=208.683) 0,921 (0,847; 1,001) 0,0532 Schlussfolgerung : Kein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer akuten Pankreatitis unter GLP-1 RA oder DPP-4 Inhibitoren verglichen mit anderen Antidiabetika GLP-1 RA = GLP-1 Rezeptoragonisten. Koro C E, et al. Diabetologia; 56:[Suppl1]:S183. Präsentiert auf dem 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Barcelona, Spanien, 23.-27. September 2013; Poster: #440 [http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/6903; abgerufen am: 27.09.2013].
SAVOR: Pankreas-bezogene Ereignisse Art Saxagliptin (n=8.280) Placebo (n=8.212) P-Wert Pankreatitis*, n (%) Insgesamt 24 (0,3) 21 (0,3) 0,77 Akut (nachgewiesen) 17 (0,2) 9 (0,1) 0,17 Akut (nachgewiesen oder vermutet) 22 (0,3) 16 (0,2) 0,42 Akut (vermutet) 6 (0,1) 7 (0,1) 0,79 Chronisch 2 (<0,1) 6 (0,1) 0,18 *Patienten können mehr als eine Ereignisart gehabt haben. Nach: Scirica BM, et al. N Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1307684; Bhatt D. Vortrag beim ESC-Kongress 2013.
Adjudizierte bestätigte Pankreatitis Bestätigte akute Pankreatitis Verdacht auf akute Pankreatitis Chronische Pankreatitis ITT-Population Saxagliptin Placebo 0 200 400 600 800 Raz I, Bhatt DL. Präsentiert bei: EASD; September 2013; Barcelona, Spanien. Tage nach der Randomisierung 31
Zusammenfassung Patienten mit T2D haben ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für Pankreatitis im Vgl. zu Pat. ohne T2D In der SAVOR Studie (ca. 16.500 Pat.) und der EXAMINE Studie(ca. 5300 Pat.) gab es keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko für Pankreas-Anomalien, was das geringe Risiko für Pankreas-Schädigungen für diese DPP-4 Hemmer bestätigt.
Diabetes & Krebs
Relatives Risiko (RR) für Diabetespatienten an Krebs zu erkranken Leber- und Pankreaskarzinom: RR = 2,0 3,0 Endometriumkarzinom: RR = 2,0 Mamma- (postmenopausal), Kolorektal- und Blasenkarzinom: RR = 1,2 1,4 Prostatakarzinom: RR = 0,8 Renehan A et al. Lancet 2010; 375:2201-2202
Verlust Lebensjahre: Alter 40 J.: 6,3 Jahre Alter 50 J.: 5,8 Jahre Alter 60 J.: 4,5 Jahre The Emerging Risk Factors Collaboration. N Engl J Med 2011;364:829 841
Kumulatives tumorfreies Überleben Antidiabetika und Karzinomrisiko Retrospektive Kohortenstudie mit >62.000 Diabetikern in Großbritannien: Sulfonylharnstoff-Monotherapie und insulinbasierte Therapien waren mit einem erhöhten Karzinomrisiko im Vergleich zu Patienten ohne Diabetestherapie assoziiert Kombinationen mit Metformin waren mit einem niedrigeren Karzinomrisiko verbunden 1,00 Anteil der Patienten ohne Tumore im Laufe der Zeit seit Beginn der Behandlung 0,99 0,98 0,97 Metformin-Monotherapie Sulfonylharnstoff + Metformin Keine Diabetestherapie Sulfonylharnstoff-Monotherapie Insulinbasierte Therapie 0,96 0,95 0,94 0 1 2 3 4 5 Jahre bis zum Ereignis Currie CJ, et al. Diabetologia. 2009;52:1766-77.
Diabetes & Krebs: Antidiabetika Metformin: reduziertes Risiko, bessere Prognose Glitazone: in vitro protektiv, klinische Daten unklar Sulphonylharnstoffe: erhöhtes Risiko? Glinide: unklar Inkretin-basierte Wirkstoffe: DPP-4 Inh.: keinen Anhalt auf erhöhtes Risiko GLP-1 Analoga: tierexpermintelle Hinweise, große prospektive Studien ab 2014 Insulin(analoga): kein erhöhtes Risiko (Insulin Glargin) Giovannucci E et al Diabetes Care 2010; 33:1674-1685
SAVOR: Endpunkt von besonderem Interesse Malignität Art Saxagliptin (n=8.280) Placebo (n=8.212) P-Wert Malignität (%) 3,9 4,4 0,15 Pankreaskarzinom, n (%) 5 (0,06) 12 (0,1) 0,095 Nach: Scirica BM, et al. N Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1307684; Bhatt D. Vortrag beim ESC-Kongress 2013.
Zusammenfassung Relatives Risiko (RR) für Diabetespatienten an Krebs zu erkranken, ist für einige Tumoren erhöht Datenlage zu Antidiabetische Therapie derzeit limitiert Limitierte Daten aus der SAVOR- EXAMINE Studien-> kein Hinweis auf erhöhtes Risiko für Gesamtmalignität und Pankreaskarzinom
Fazit SAVOR und EXAMINE bieten eine solide und gründliche Basis zur sicheren Anwendung dieser DPP-4 Inhibitoren in der Diabetesbehandlung CV Sicherheit: Es wurde nachgewiesen, dass diese DPP-4 I das Risiko von kardivaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder ischämischem Schlaganfall nicht erhöhen Pankreatitis:Es gab keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko für Pankreas-Anomalien Karzinome: limitierte Daten ohne Hinweis auf erhöhte Malignität etliche große Sicherheitsstudien laufen TECOS, EXSCEL, LEADER, CAROLINA, CARMELINA, ELIXIA, DECLARE
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit