Diabetologie Intensiv 2015 Haben Sulfonylharnstoffe und Glinide noch eine Berechtigung in der Therapie des Typ 2-Diabetes?

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Werner Geisler
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1 CAMPUS INNENSTADT Diabetes Zentrum Diabetologie Intensiv 2015 Haben Sulfonylharnstoffe und Glinide noch eine Berechtigung in der Therapie des Typ 2-Diabetes? Jochen Seißler Ludwig-Maximilians-Universität München

2 Conflict of Interest Disclosure Forschungsunterstützung, Vortragshonorare, Mitarbeit in Advisory Boards bei mehreren Unternehmen, die auf dem Gebiet der Diabetologie in der Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Ansätze tätig sind

3 Erste Stufe: Basistherapie (gilt zusätzlich auch für Therapiestufen 2-4) Schulung, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität, Raucher-Entwöhnung 1 - Individuelles HbA1c-Ziel² nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht Zweite Stufe: Pharmakologische Monotherapie Alternative Optionen nach DEGAM/AkdÄ: bei Metformin-Unverträglichkeit: Mit Nutzennachweis in klin Endpunktstudien 3 Humaninsulin Glibenclamid (Sulfonylharnstoff) 5 Ohne Nutzennachweis in klin. Endpunktstudien 3 (in alphabetischer Reihenfolge) DPP-IV Inhibitor, Glukosidasehemmer, weitere Sulfonylharnstoffe / Glinid DEGAM/AkdÄ DDG/DGIM 1. Wahl Metformin Alternative Optionen nach DDG / DGIM bei Metformin-Unverträglichkeit/ - Kontraindikationen 3 : DPP-IV Inhibitor Insulin (häufig Verzögerungsinsulin) SGLT2 Inhibitor Sulfonylharnstoff 4,5 / Glinid 4,5 Glukosidasehemmer** Pioglitazon** Landgraf R et al. NVL- Diabetologie und Stoffwechsel 2013;8:93

4 Auswahlkriterien für orale Antidiabetika Effektivität bzgl. Blutzuckersenkung Nebenwirkungsspektrum Beeinflussung anderer Parameter des metab. Syndroms Beeinflussung mikrovaskulärer Endpunkte Beeinflussung Atherosklerose-Endpunkte Beeinflussung Mortalität Lebensqualität /Compliance Preis

5 Sulfonylharnstoffe haben keinen Platz mehr in der Therapie des Typ 2 Diabetes H. Mehnert 4/2015

6 Metformintherapie senkt Mortalität im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen Retrospektive Studie: UK Clinical Practice Research Datalink n= Typ 2 Diabetiker Adjustiert für CVD Medikation Bannister C.A. et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; 16:

7 Beobachtungsstudie: Kombination Metformin + SU versus Metformin+DPP4 Hemmer Morgan CL et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; 16:

8 Therapieumstellung notwendig? DM seit 8 Jahren, HbA1c 6,9% BMI 31 kg/m 2, Hypertonie Dyslipidämie Z.n. Myokardinfarkt 1999 und 2007 Metformin 2 x 1000 mg Glimepirid 3 mg 1-0-0

9 Glinide eine schlechte Option? DM seit 5 Jahren, HbA1c 8,2% BMI 29,1 kg/m 2 Hypertonie; Dyslipidämie pavk II Metformin 3 x 850 mg Metformin 2x 1000 mg Repaglinid 1mg 2-0-1

10 Wirkprofile der insulinotropen oralen Antidiabetika SU Glinide Insulin Glibenclamid Glimepirid Repaglinid, Nateglinid Gefahr der Hypoglykämie Seino S Diabetologia 2012;55:

11 HbA 1c (%, mittlere Differenz) 0 0,5 1,0 1,5 Wirkung verschiedener oraler Antidiabetika auf den HbA1c Wert Metformin SH Acarbose Glinide Glitazone GLP1- Analoga Gliptine SGLT2 Hemmer Kombination von 2 Die HbA1c- Wirkung aller oralen Antidiabetika ist vergleichbar

12 Intensivierte versus konventionelle Therapie des Typ 2 Diabetes: UKPDS Studie UKPDS Studie Kumulative Diabetes-assoziierte Endpunkte HbA1c (%) Konventionelle Therapie Intensive Therapie Verlauf (Jahre) UKPDS Group. BMJ UKPDS Group. Lancet. 1998

13 UKPDS: Keine gesteigerte Mortalität in der mit Glibenclamid behandelten Gruppe DM-assoziierte Endpunkte Myokardinfarkt UKPDS Group. Lancet 1998; 352:

14 Intensivierte BZ-Therapie verringert makrovaskuläre Erkrankungen UKPDS-Nachfolgestudie (mittlerer Verlauf 17 Jahre) 0 SU/Ins Met SU/Ins Met SU/Ins Met Tod Risikoreduktion (%) p= p= p= p= p= p=0.005 Mikrovask. Endpunkte Myokardinfarkt -50 UKPDS. N Engl J Med. 2008;359:

15 ADOPT Studie: Keine gesteigerte Mortalität in der mit Glibenclamid behandelten Gruppe Rosiglitazone (n=1456, Alter 56,3J), Metformin (n=1454, Alter 57,9J), Glibenclamid (n=1441, Alter 56,4J) (Glyburide =Glibenclamid) Kahn SE et al. New Engl J Med 2006; 355:

16 Effekt von Nateglinide auf Diabetesinzidenz und kardiovaskuläre Ereignisse (Navigator-Studie) Nateglinid (n=4645, Alter 63,7J, BMI 30,5 kg/m 2 ), Placebo (n=4661, Alter 63,8, BMI 30,5 kg/m 2 ) Navigator Study Group N Engl J Med 2010, 362

Kardiovaskuläre Sicherheitsstudien: Inkretin-basierte Therapien Alogliptin (EXAMINE Studie) Saxagliptin (SAVOR-TIMI Studie) Sitagliptin (TECOS Studie) Lixisenatide (ELIXA Studie)

17 Kardiovaskuläre Sicherheitsstudien: Inkretin-basierte Therapien Alogliptin (EXAMINE Studie) Saxagliptin (SAVOR-TIMI Studie) Sitagliptin (TECOS Studie) Lixisenatide (ELIXA Studie) Mortalität nicht gesenkt unter Lixisenatide Scirica BM et al. New Engl J Med 2013; 369: ; Green JB et al. New Engl J Med 737: ; White WB et al. New Engl J Med 2013; 369:

18 Überzeugende Studiendaten zu mikro- und makrovaskulären Komplikationen fehlen für die meisten oralen Antidiabetika und GLP1-Analoga.

19 Assoziation zwischen Hypoglykämien und Mortalität Goto A et al. BMJ 2013;347:f

20 Hypoglykämierate in Abhängigkeit von der Diabetestherapie Pat. aus DiaRegis-Register zwischen ; n = 3808 Hypoglykämieinzidenz: 10,8% Milde Hypoglykämie: 8,3% Schwere Hypoglykämie: 3,1% Krankenhauseinweisung: 2,9% Hypoglykämie assoziiert mit Niedrigem HbA1c Alter 65 Jahre In Vorgeschichte Apoplex/TIA Herzinsuffizienz Tschöpe et al. Cardiavasc Diabetology 2011;10:66

21 Rate schwerer Hypoglykämien in den großen Outcomestudien Studie Häufig- Hazard 95% CI p-wert keit ratio Examine (SU11%/12%) DPP4 0,6% 0,86 Plazebo 0,7% Savor-TIMI (SU 40%) DPP4 2,1% 0,047 Plazebo 1,7% Tecos (SU 45%) DPP4 2,2% 1,12 0,89-1,40 0,33 Plazebo 1,9% ADOPT Metformin 0,1% Glyburid 0,6% <0,01 Scirica BM et al. New Engl J Med 2013; 369: ; Green JB et al. New Engl J Med 737: White WB et al. New Engl J Med 2013; 369: ; Kahe SE et al. New Engl J Med 2006; 355:

22 1,3 Veränderung des Körpergewichts in Abhängigkeit von der Diabetestherapie Placebo Empagliflozin Sitagliptin Empagliflozin +Metformin 0,8 0,3 4 mg (n=780) (n=228) 10 mg (n=224) 25 mg (n=224) 100 mg (n=223) 25mg (n=769) Glimepiride +Metformin Mittl. Ausgangskörpergewicht (kg): 78,2 78,4 77,8 79,3 82,5 83,0 Roden M et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013; 1: Ridderstråle M et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2:

23 Nicht-evidenzbasierter Vorschlag für die Kombinationstherapie mit oralen Antidiabetika Stabile Stoffwechsellage mit guter Hypoglykämiewahrnehmung: Sulfonylharnstoffe Ausschließlich postprandiale BZ-Spitzen: Glinide 2. Stufe/Monotherapie: 1. Wahl: Metformin Hypoglykämiegefahr, psychosoziale Probleme (unsicher Med.-Einnahme, alleinlebender Pat.) oder unsichere Nahrungsaufnahme, Beruf mit besonderer Selbst-/Fremdgefährdung: DPP-4 Hemmer, SGLT2-Inhib. Bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten (Z.n. MI, Z.n. Revaskularisation, KHK, pavk): nach den Daten der EMPA-REG Studie Empagliflozin Gewichtzunahme unter Therapie: DPP-4 Hemmer, SGLT2-Inhibitor Ausgeprägte Adipositas und Versagen der Basistherapie: GLP-1 Agonisten erwägen Versagen der Therapie mit DPP-4 Hemmer/SGLT2-Inhibitor: GLP1-Agonisten Bei Metformin Unverträgl./ Kontraindik. Individuelles HbA1c Ziel nach 3-6 Monaten nicht erreicht 3. Stufe/Zweifachkombination (bevorzugt Kombination mit Metformin) Individuelles HbA1c Ziel nach 3-6 Monaten nicht erreicht 4. Stufe/Insulintherapie A: Kombination mit oralen Antidiabetika (BOT, SIT) B: konventionelle oder intensivierte Insulintherapie

24 Fazit für die Praxis Sulfonylharnstoffe und Glinide haben eine Reihe von Nachteilen: Hypoglykämierisiko Gewichtszunahme Gefahr eines erhöhten kardiovaskulären Risikos nicht ausgeschlossen (v.a. Pat. mit manifesten Herzerkrankungen) Vorteile der Therapie mit Sulfonylharnstoffen und Glinide Nebenwirkungsprofil gut bekannt Niedriger Preis Gliptine: GLP1 Analoga: Keine Überlegenheit in kardiovask. Sicherheitsstudien Keine Endpunktstudien, Langzeitrisiko unbekannt Keine Überlegenheit in kardiovask. Sicherheitsstudien Keine Endpunktstudien, Langzeitrisiko unbekannt Gliflozine: Positive Ergebnisse bei Hochrisikopersonen nur für Empagliflozin Langzeitrisiko unbekannt

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