Pharmakologie und Toxikologie

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Astrid Dresdner
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1 Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie Prof. Dr. Dr. Achim Schmidtko Pharmakologisches Institut für Naturwissenschaftler Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie Wintersemester 2017/2018 1

2 Endokrines System Endokrine Drüsen (makroskopisch darstellbar) Diffuses endokrines System (einzelne Zellen / kleine Zellgruppen) Schünke Lernatlas Anatomie Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie Wintersemester 2017/2018 2

3 Therapie des Diabetes mellitus Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie Wintersemester 2017/2018 3

4 Pankreas: Lage Schünke Lernatlas Anatomie Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie Wintersemester 2017/2018 4

5 Pankreas: Aufbau Histologischer Aufbau: Endokrines Pankreas (2% der Organmasse) Exokrines Pankreas (98% der Organmasse) Bauchspeichel (enzymreiches Sekret) Insulin, Glukagon Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie Wintersemester 2017/2018 5

6 Diabetes mellitus = Gruppe heterogener Erkrankungen mit dem gemeinsamen Merkmal der chronischen Hyperglykämie Ursachen: Störung der Insulinsekretion und/oder Störung der Insulinwirkung Lebenszeitprävalenz manifester Diabetiker in Deutschland: < 50 Jahre: 2-3 % > 60 Jahre: 15 % Diabetes-Klassifikation nach der Ätiologie: Typ 1: β-zellzerstörung (meist immunologisch) Typ 2: 4 Faktoren (individuell unterschiedlich ausgeprägt): Insulinresistenz sekretorischer Defekt der β-zellen (Insulin ) und α-zellen (Glukagon ) fortschreitende Apoptose der β-zellen verminderte Inkretinsekretion und Inkretinwirkung Typ 3: andere Diabetesformen, z.b. chron. Pankreatitis, Cortison-induziert, Gendefekte (Hepatocyte nuclear factor-1α, Glukokinase u.a.) Typ 4: Gestationsdiabetes Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie Wintersemester 2017/2018 6

7 Pathogenese des Typ-1- und Typ-2-Diabetes (ca. 5 % der Fälle) Typ-1-Diabetes b-zellzerstörung (> 90 % der Fälle) Typ-2-Diabetes Insulinresistenz, Sekretionsstörung, Apoptose, Inkretinstörung absoluter Insulinmangel relativer Insulinmangel erhöhter Insulinbedarf Ketone Hyperglykämie Insulin-Rez Hyperglykämie Ketonurie Hyperlipidämie Glucosurie zu Beginn: Insulinsekretion Azidose, ketoazidotisches Koma Polyurie Polydipsie Gewichtsverlust Heißhunger Gewicht nach Jahren: absoluter Insulinmangel Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie Wintersemester 2017/2018 7

Diabetes mellitus Komplikationen des Diabetes mellitus Makroangiopathie mit Arteriosklerose: Koronare Herzkrankheit (KHK) => Herzinfarkt periphere arterielle Verschlusskrankheit (pavk) arterielle

8 Diabetes mellitus Komplikationen des Diabetes mellitus Makroangiopathie mit Arteriosklerose: Koronare Herzkrankheit (KHK) => Herzinfarkt periphere arterielle Verschlusskrankheit (pavk) arterielle Verschlusskrankheit der Hirnarterien => ischämischer Hirninfarkt => ca. 75% aller Diabetiker versterben an kardiovaskulären Komplikationen! Mikroangiopathie: Glomerulosklerose, Nephropathie => Niereninsuffizienz Retinopathie => Sehstörungen (30% der Erblindungen in Europa infolge D.m.) periphere Polyneuropathie mit Reiz-/Ausfallerscheinungen und Schmerzen autonome Neuropathie mit Schädigung des Sympathikus/Parasympathikus diabetisches Fußsyndrom (häufigste Komplikation des D.m.) Lipidstoffwechselstörungen Fettleber etc. Reike H, Diabetologe 2006 Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie Wintersemester 2017/2018 8

Weltweite Diabetes-Prävalenz 1980 versus 2014 1980 2014 NCD-RisC, Lancet 2016 Vorlesung

9 Weltweite Diabetes-Prävalenz 1980 versus NCD-RisC, Lancet 2016 Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie Wintersemester 2017/2018 9

Epidemiologie des Typ-2-Diabetes in den letzten Jahren erhebliche Zunahme des Typ-2-Diabetes, v.a. bei Kindern und Jugendlichen (jüngster Patient in Deutschland: 5 Jahre alt!

10 Epidemiologie des Typ-2-Diabetes in den letzten Jahren erhebliche Zunahme des Typ-2-Diabetes, v.a. bei Kindern und Jugendlichen (jüngster Patient in Deutschland: 5 Jahre alt!) in den USA ist bereits jedes 3. diabeteskranke Kind an Typ-2-Diabetes erkrankt wichtigste Risikofaktoren: - Adipositas - Bewegungsmangel - positive Familienanamnese Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie Wintersemester 2017/

11 Basistherapie bei Typ-2-Diabetes Diabetes Präventions-Programm Reduktion der Inzidenz von Typ-2-Diabetes 100 randomisierte Studie an Risikoreduktion (%) Nichtdiabetikern mit erhöhtem Blutzucker mittlerer Beobachtungszeitraum 2,8 Jahre 0 Metformin Bewegung + Diät N Engl J Med 2002,346: Basis der Therapie bei Typ-2-Diabetes sind Diät und regelmäßige körperliche Bewegung! Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie Wintersemester 2017/

12 Übersicht: Orale Antidiabetika (OAD) Biguanide: Metformin α-glukosidasehemmer: Acarbose u.a. Sulfonylharnstoffe: Glibenclamid, Glimepirid u.a. Sulfonylharnstoff-Analoga: Repaglinid u.a. PPARγ-Liganden: Pioglitazon DPP4-Inhibitoren: Sitagliptin, Saxagliptin u.a. SGLT2-Inhibitoren: Dapagliflozin u.a. Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie Wintersemester 2017/

Metformin: Wirkungsmechanismus (aktuelle Hypothese) OCT1 Metformin AMP/AMPK Signaling camp/pka Signaling Glykolyse Hepatozyt Lactat Pyruvat Gluconeogenese Metformin NAD + NADH G3P DHAP

13 Metformin: Wirkungsmechanismus (aktuelle Hypothese) OCT1 Metformin AMP/AMPK Signaling camp/pka Signaling Glykolyse Hepatozyt Lactat Pyruvat Gluconeogenese Metformin NAD + NADH G3P DHAP Intermembranraum Mitochondriale Matrix NAD + I Q III IV NADH FAD FADH 2 mgpd II FADH 2 FAD + Cyt C ½ O 2 2H + H 2 O V NADH Oxidation Citratzyklus Citratzyklus ATP Synthese ATP ADP Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie Wintersemester 2017/

14 Metformin Wirkungen: hepat. Gluconeogenese, Glykolyse, PKA Signaling, AMPK-Signaling insulinabhängige Glucoseaufnahme in Zellen Glucoseresorption im Darm günstige Beeinflussung mehrerer Arteriosklerose-Risikofaktoren (LDL, HDL etc.) Senkung des Appetits => keine Gewichtszunahme UAW: sehr selten Laktatazidose häufig gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Magendruck, Blähungen, Bauchkrämpfe, Diarrhö etc.) Kontraindikationen: Zustände mit erhöhtem Azidoserisiko: Nieren-, Leber-, Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, Alkoholismus, perioperativ etc. Risikoreduktion für mikrovaskuläre und makrovaskuläre Komplikationen gut belegt => Mittel der 1. Wahl bei Typ-2-Diabetikern! Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie Wintersemester 2017/

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