Metabolisches Syndrom und Diabetes mellitus Typ 2. Dr. Roman Iakoubov - Diabetesambulanz - II. Medizinische Klinik Klinikum rechts der Isar

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1 Metabolisches Syndrom und Diabetes mellitus Typ 2 Dr. Roman Iakoubov - Diabetesambulanz - II. Medizinische Klinik Klinikum rechts der Isar

2 Klassifikation des Diabetes mellitus (WHO 1998) Typ-2-Diabetes mellitus: (engl.: Non-Insulin-dependent Diabetes mellitus, NIDDM) Insulinresistenz (Hyperinsulinismus), dadurch relativer Insulinmangel. In der Folge nachlassende (versagende) Insulinproduktion. Oft im Zusammenhang mit Übergewicht und Metabolischem Syndrom früher Altersdiabetes (Erwachsenendiabetes) genannt Andere spezifische Typen oder Typ-3-Diabetes mellitus Typ 3A: genetische Defekte der Betazelle Typ 3B: genetische Defekte der Insulinsekretion Typ 3C: Bauchspeicheldrüse (Pankreas) erkrankt oder zerstört Typ 3D: Diabetes durch hormonelle Störungen (Endokrinopathien) Typ 3E: Diabetes durch Medikamente oder Chemikalien Typ 3F: Infektionen Typ 3G: ungewöhnliche Formen des immunvermittelten Diabetes Typ 3H: andere genetische Syndrome, die mit Diabetes assoziiert sind Gestationsdiabetes oder Typ-4-Diabetes mellitus

3 Metabolisches Syndrom als Vorläufer des Typ 2 Diabetes

4 Insulinresistenz und Betazellversagen als Ursache für die Diabetes-Entstehung

5 Diabetes mellitus: Diagnostische Kriterien Normwert Nüchtern BZ: < 100 mg/dl 2h ogtt: < 140 mg/dl HbA1c: < 5,7% IFG/IGT Spontan BZ: mgidl 2h ogtt: mg/dl Diabetes Spontan BZ/oGTT: > 200 mg/dl Nüchtern BZ: > 126 mg/dl HbA1c: > 6,5% nach: Praxisleitlinien der DDG 2010

6 Diabetes mellitus Typ 2 in Deutschland nach: Meisinger et al Diab Med 2010

7 Diabetes und Spätfolgen

8 Relatives Risiko für diabetesassoziierte Erkrankungen Komplikation OR bzw. RR (95%-KI) Myokardinfarkt Männer: 3.7 ( ) Frauen 5.9 ( ) Herz-Kreislauf-Tod Diagnose vor 30 LJ: 9.1 ( ) Diagnose nach 30 LJ: 2.3 ( ) Apoplex 2-4 Erblindung 5.2 ( ) Niereninsuffizienz (bei Männern) 12.7 ( ) Amputation der unteren Extremität 22.2 ( ) Fußulzera 45 Totgeburt bei Schwangerschaft 5,9 ( )

9 Mikrovaskulär Makrovaskulär Relatives Risiko für diabetesassoziierte Erkrankungen Komplikation OR bzw. RR (95%-KI) Myokardinfarkt Männer: 3.7 ( ) Frauen 5.9 ( ) Herz-Kreislauf-Tod Diagnose vor 30 LJ: 9.1 ( ) Diagnose nach 30 LJ: 2.3 ( ) Apoplex 2-4 Erblindung 5.2 ( ) Niereninsuffizienz (bei Männern) 12.7 ( ) Amputation der unteren Extremität 22.2 ( ) Fußulzera 45 Totgeburt bei Schwangerschaft 5,9 ( )

10 HbA1c-Wert und Mortalität nach: Khaw et al BMJ 2001

11 UKPDS-Studie Grundlage der modernen Diabetes-Therapie Monotherapie mit Insulin, Sulfonylharnstoff oder Metformin N=ca Patienten (Diabetes-Neudiagnose) Intensiv: SU o. Insulin o. Metformin Konventionell: Diät nach: UKPDS Group, Lancet 1998

12 UKPDS-Studie Grundlage der modernen Diabetes-Therapie Reduktion der diabetes-assoziierten Komplikationen um ca. 12% Reduktion der mikrovaskulären Ereignisse um ca. 25% nach: UKPDS Group, Lancet 1998

13 UKPDS-Studie Grundlage der modernen Diabetes-Therapie Follow-up Beobachtung: - Nach 1 Jahr: keine sign. Unterschiede im HbA1c-Wert - Nach 5 Jahren: keine Unterschiede im HbA1c-Wert, Gewicht, Lipide, RR Holman et al. NEJM 2008

14 UKPDS-Studie Grundlage der modernen Diabetes-Therapie Follow-up Beobachtung: - Nach 1 Jahr: keine sign. Unterschiede im HbA1c-Wert - Nach 5 Jahren: keine Unterschiede im HbA1c-Wert, Gewicht, Lipide, RR ABER Patienten aus der Gruppe der intensivierten Therapie zeigten ein geringeres Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen (mind. 25% Reduktion) Holman et al. NEJM 2008

15 UKPDS-Studie Grundlage der modernen Diabetes-Therapie Follow-up Beobachtung: -Nach 1 Jahr: keine sign. Unterschiede im HbA1c-Wert -Nach 5 Jahren: keine Unterschiede im HbA1c-Wert, Gewicht, Lipide, RR ABER Patienten aus der Gruppe der intensivierten Therapie zeigten ein geringeres Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen (mind. 25% Reduktion) Holman et al. NEJM 2008

16 VADT / ACCORD-Studien Grenzen der Diabetes-Therapie VADT: ca Patienten, Diabetes Typ 2 seit ca. 11 Jahren, Dauer 6 Jahre - Intensivierte Therapie mit Ziel-HbA1c 6,9% (vs. 8,4%) ACCORD: ca Patienten, Diabetes Typ 2 seit ca. 10 Jahren - Intensivierte Therapie mit Ziel-HbA1c 6,4% (vs. 7,5%) Duckworth et al. NEJM 2009, Ismail-Beigi et al. Lancet 2010

17 VADT / ACCORD-Studien Grenzen der Diabetes-Therapie VADT: ca Patienten, Diabetes Typ 2 seit ca. 11 Jahren, Dauer 6 Jahre -Intensivierte Therapie mit Ziel-HbA1c 6,9% (vs. 8,4%) Keine signifikante Verminderung der Retinopathie/Nephropathie ACCORD: ca Patienten, Diabetes Typ 2 seit ca. 10 Jahren - Intensivierte Therapie mit Ziel-HbA1c 6,4% (vs. 7,5%) Verminderung der Retinopathie / Nephropathie, ABER Abbruch der Studie nach 4 Jahren bei höherer Anzahl der Todesfälle in der Gruppe der intensivierten Therapie Duckworth et al. NEJM 2009, Ismail-Beigi et al. Lancet 2010

18 VADT / ACCORD-Studien Grenzen der Diabetes-Therapie VADT: ca Patienten, Diabetes Typ 2 seit ca. 11 Jahren, Dauer 6 Jahre -Intensivierte Therapie mit Ziel-HbA1c 6,9% (vs. 8,4%) Keine signifikante Verminderung der Retinopathie/Nephropathie ACCORD: ca Patienten, Diabetes Typ 2 seit ca. 10 Jahren - Intensivierte Therapie mit Ziel-HbA1c 6,4% (vs. 7,5%) Verminderung der Retinopathie / Nephropathie, ABER Abbruch der Studie nach 4 Jahren bei höherer Anzahl der Todesfälle in der Gruppe der intensivierten Therapie Duckworth et al. NEJM 2009, Ismail-Beigi et al. Lancet 2010

19 Diabetes mellitus Typ 2 in Deutschland nach: Meisinger et al Diab Med 2010

20 Diabetes Therapie unter Berücksichtigung der nationalen Versorgungsleitlinie Diabetes mellitus Typ

21 Biguanide - Metformin Wirkprinzip: - Hemmung der hepatischen Gluconeogenese - Verbesserung der peripheren Glucose-Verwertung Mechanismus weiterhin unklar! (Foretz et al. JCI 2010) HbA1c HbA1c DeFronzo et al. NEJM 1995 US Multicenter Metformin Study Group 29 wks, 632 patients

22 Biguanide - Metformin UAW: -Gastrointestinale Beschwerden vorsichtige Dosierung des Metformins -Verminderte Vitamin B12-Aufnahme -Laktatazidose aktuell: keine Anwendung bei GFR < 30 ml/min aber: There is no evidence from prospective comparative trials or from observational cohort studies that metformin is associated with an increased risk of lactic acidosis, or with increased levels of lactate,... (Salpeter et al. Cochrane Database Syst Rev 2010) 347 Studien, über Patientenjahre

23 Medianer HbA 1c (%) Sulfonylharnstoffe- Tolbutamid/Glibenclamid/Glimepirid Wirkprinzip: -Bindung an die K ATP -Kanäle der β-zelle Diät (n=200) 8 Glibenclamid (n=149) Metformin (n=181) Insulin (n=199) 7 6 Obere Grenze des Normbereiches (6,2 %) Jahre nach Randomisierung UKPDS Group Lancet 1998

24 Sulfonylharnstoffe- Tolbutamid/Glibenclamid/Glimepirid UAW: - Hypoglykämien, CAVE: biologische Wirkung länger als die Halbwertzeit! - Gewichtszunahme - Ältere Sulfonylharnstoffe: erhöhtes Sterberisiko bei kardiovaskulären Ereignissen Gabe von Glimepirid Glibenclamid ggf. bei MODY-Diabetes

25 α-glucosidase-inhibitor - Acarbose Wirkprinzip: - Hemmung der Darmglucosidasen - primär: Verbesserung der postprandialen BZ-Werte - HbA1c-Senkung von 0,5% UAW: Ausgeprägte gastrointestinale Beschwerden mit Therapieabbruch in bis zu 50%

26 Glinide Repaglinid, Nateglinid Wirkprinzip: - Bindung an die K ATP -Kanäle der beta-zellen und Insulinfreisetzung (andere Bindungsstelle als Sulfonylharnstoffe) - one meal - one tab - hepatische Metabolisierung bei Repaglinid UAW: Hypoglykämien, Gewichtszunahme Keine langfristigen Studien - Aktuell keine Erstattungsfähigkeit bei GFR > 25 ml/min

27 DPP-IV Inhibitoren Sitagliptin Wirkprinzip: - Hemmung der Inaktivierung des insulinotropen GLP-1-Hormons mit Verbesserung der glukoseabhängigen Insulinsekretion - keine Hypoglykämien UAW: Infektanfälligkeit leicht erhöht, gut verträglich, keine Senkung der kardiovaskulären Sterblichkeit Nauck et al. Diab Obes Metab Wochen, 1172 Patienten

28 Thiazolidindione ( Insulin-Sensitizer )- Rosiglitazon/Pioglitazon

29 GLP-1 Analoga Exenatid, Liraglutid, Dulaglutid Wirkprinzip: - Aktivierung des GLP-1-Rezeptors an den pankreatischen beta-zellen mit Verbesserung der glukoseabhängigen Insulinsekretion - keine Hypoglykämien - gute HbA1c-Senkung (ca. 1,5%) - Gewichtsreduktion - Verbesserung der postprandialen Insulinsekretion UAW: - Peptide: nur s. c. Gabe möglich - Übelkeit, vor allem initial - fragl. Assoziation mit Pankreatitis Exenatid Liraglutid ist mit der Senkung der kardiovaskulären Sterblichkeit assoziiert (NNT: 66 für CV über 3 Jahre, LEADER Studie, Marso SP NEJM 2016)

30 SGLT-2 Hemmer Empagliflozin, Dapagliflozin Wirkprinzip: - Hemmung des renalen natriumabhängigen Glukosetransporters Typ 2 in den Nierentubuli mit Steigerung der Glukoseausscheidung - keine Hypoglykämien - mäßige HbA1c-Senkung (ca. 1%) - Gewichtsreduktion und Kalorienverlust UAW: - Neigung zu Harnwegsinfekten, Vaginitis - Keine Kombination mit Schleifendiuretika - Veränderte Wirkung bei NI CAVE: schwere therapieresistente Ketoazidosen, insbesondere bei Patienten mit Typ 1 Diabetes, vereinzelt aber auch bei Typ 2 Diabetes!

31 SGLT-2 Hemmer Empagliflozin, Dapagliflozin EMPA-REG (Zinman B., NEJM 2015) - Reduktion von kardiovaskulären Endpunkten um 15% - Reduktion der Gesamtmortalität um 32% - Reduktion der Hospitalisierung bei Herzinsuffizienz um 35% NNT (prevent one death): Simvastatin über 5,4 Jahre : 30 (4S Investigator, Lancet, 1994) Ramipril über 5 Jahre: 56 (HOPE Investigators, NEJM, 2000) Empagliflozin über 3 Jahre: 39 (Zinman et al, NEJM, 2015)

32 Verschlechterung der Betazellfunktion trotz Therapie

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35 Menschen mit Typ 2 Diabetes Hyperglykämie Fettstoffwechselstörung Arterielle Hypertonie Rauchen Adipositas Maßnahmen auf Grundlage der vereinbarten individuellen Therapieziele Erste Stufe: Basistherapie (gilt zusätzlich auch für Therapiestufen 2-4) Schulung, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität, Raucher-Entwöhnung 1 - HbA1c-Zielkorridor: 6,5% bis 7,5% Individuelles HbA1c-Ziel² nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht Zweite Stufe: Pharmakologische Monotherapie Alternative Optionen nach DEGAM/AkdÄ: bei Metformin-Unverträglichkeit: Mit Nutzennachweis in klin Endpunktstudien 3 Humaninsulin Glibenclamid (Sulfonylharnstoff) 5 Ohne Nutzennachweis in klin. Endpunktstudien 3 (in alphabetischer Reihenfolge) DPP-IV Inhibitor, Glukosidasehemmer, weitere Sulfonylharnstoffe / Glinid DEGAM/AkdÄ DDG/DGIM 1. Wahl Metformin Alternative Optionen nach DDG / DGIM bei Metformin-Unverträglichkeit/ - Kontraindikationen 3 : DPP-IV Inhibitor Insulin (häufig Verzögerungsinsulin) SGLT2 Inhibitor Sulfonylharnstoff 4,5 / Glinid 4,5 Glukosidasehemmer** Pioglitazon**

36 Dritte Stufe: Insulin allein oder pharmakologische Zweifachkombination DEGAM / AkdÄ: 3A: Insulin (bei Adipösen plus Metformin) oder Vorteil: method. zuverlässige Endpunktstudien - Nachteil: Hypoglykämie, Gewichtszunahme 3B: Metformin plus Glibenclamid oder Vorteil: orale Gabe - Nachteil: höhere CVD-Mortalität in method. nicht sehr guten Studien, Hypoglykämie, Gewichtszunahme 3C: Meformin plus DPP-IV Inhibitor Vorteil: orale Gabe, kaum Hypo., gewichtsneutral - Nachteil: keine Daten z. klin. Endpunkten Wegen der unterschiedlichen Vor- und Nachteile muss für jeden Patienten entschieden werden, welches der 3 Schemata individuell angemessen ist. DDG / DGIM: (in alphabetischer Reihenfolge 6 ): DPP-IV Inhibitor GLP-1 Rezeptoragonist Glukosidasehemmer Insulin (häufig Verzögerungsinsulin) SGLT2 Inhibitor Sulfonylharnstoff*,4,5 / Glinid*,4,5 Pioglitazon** Individuelles HbA1c-Ziel² nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht Vierte Stufe: Intensivierte Insulin- und Kombinationstherapieformen DEGAM / AkdÄ: Insulin (SIT oder CT oder ICT) bei Adipösen plus Metformin DDG / DGIM: Zusätzlich zu oralen Antidiabetika (insbesondere Metformin, evtl. DPP-IV-Inhibitoren, SGLT2 Inhibitoren) Verzögerungsinsulin oder Verzögerungsinsulin & GLP-1 Rezeptoragonist (Zulassungsstatus beachten!) Präprandial kurzwirkendes Insulin (SIT) oder Konventionelle Insulintherapie (CT) oder Intensivierte Insulintherapie (ICT, CSII) oder

37 Individualisiertes HbA1c-Ziel Diagnose Diabetes mellitus Typ 2 Basistherapie Diabetes Metformin Alter <70 J; Neudiagnose; mikrovask. Komplikationen HbA1c<6,5% HbA1C 6,5 % Langjähriger DM; Hohes kardiovaskuläres Risiko Multimorbidität; Lebenserwartung < 5 J. HbA1c<8,5% HbA1c 7-7,9 % Adaptiert nach ADA/EASD-Statement 2012 (Inzucchi et al., Diabetologia, 2012)

38 Individualisierte Diabetes - Therapie Diagnose Diabetes mellitus Typ 2 Diabetes-Basistherapie Metformin HbA1c>Zielwert OAD Kombinationstherapie: +SH(A), DPP4, GLP-1A*, SGLT2** *) bei Adipositas +/- CV **) bei CV HbA1c>Zielwert HbA1c>Zielwert OAD Kombinationstherapie: + CT, +ICT, (+CSII) OAD Kombinationstherapie: +Basalinsulin, +Prandialinsulin Adaptiert nach DDG-Leitlinien 2009, 2013

39 Zusammenfassung Diabetes mellitus Typ 2 ist eine chronische Erkrankung mit einem hohen Risiko für mikro- und makrovaskuläre Spätfolgen Metformin stellt weiterhin die Grundlage der Diabetestherapie dar und sollte bei allen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nach Möglichkeit angewendet werden Diabetische Spätfolgen lassen sich durch eine frühzeitige Therapie reduzieren, eine strikte BZ-Einstellung in der Spätphase der Erkrankung ist häufig nicht sinnvoll Allgemeingültige HbA1c-Grenzen werden durch individuelle Zielwerte ersetzt Neuartige Medikamente (SGLT-2 Antagonisten und GLP-1 Analaga) zeigen eine relevante Senkung der kardiovaskulären Mortalität in den aktuellen Studien und sollten insbesondere bei Patienten mit einem ausgeprägten kardiovaskulären Risikoprofil angewendet werden