Diabetestherapie Neues und Bewährtes

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1 Diagnose des Diabetes mellitus Diabetestherapie Neues und Bewährtes Dr. med. Vojtech Pavlicek 10. Thurgauer Symposium Innere Medizin Weinfelden 3. September 2015 Test Beurteilung Nüchtern Blutzucker (Plsamaglukose) oggt 75g nach 2 Stunden Gestörte Blutzuckerhomöostase Gelegenheitsblutzucker normal < 5.6 mmol mmol Diabetes mellitus > 7 mmol < 7.8 mmol mmol > 11.1 mmol > 11.1 mmol und typische Symptome HbA1c < 5.7% % > 6.5 % Position Statement: DIABETES CARE, 33, SUPPL 1, 2010 Klassifikation des Diabetes mellitus Die Diabetes-Epidemie: Globale Vorhersagen, I. Diabetes mellitus Typ 1 II. Diabetes mellitus Typ 2 ca. 90% III. Andere spezifische Typen A. Genetische Defekte der Beta-Zellfunktion (MODY) B. Genetische Defekte der Insulinwirkung C. Erkrankungen des exokrinen Pankreas D. Endokrinopathien E. Medikamenten- und Toxin-induzierter Diabetes F. Infektionen G. Ungewöhnlicher immunmediierter Diabetes H. Andere genetische Erkrankungen mit Assoziation zum Diabetes IV. Gestationsdiabetes Diabetes Care 1997; 20, IDF. Diabetes Atlas 5 th Ed Epidemiologie - Schweiz In der Schweiz sind rund Patienten an Typ 2 Diabetes erkrankt Prävalenz 7.2% 1 IDF. Diabetes Atlas 5 th Ed Diabetes Atlas, 6 th edition, International Diabetes Federation, 2014, last update

2 Lebensstil Diabetische Retiopathie Hauptursache für Erblindung bei der werktätigen Bevölkerung Verhinderung der Epidemie der Diabetischen Koplikationen Cerebrovaskulärer Insult 2 bis 4 x höheres Risiko für Schlaganfall und Demenz Cerebrovaskuläre Erkrankungen 2/3 aller Patienten mit Myokardinfarkt haben Diabetes oder eine gestörte Glukosehomöostase Diabetische Nephropathie Hauptursache für terminale Niereninsuffizienz Patienten mit T2DM haben ein % grösseres Risiko für cardiovaskuläre Erkrankungen und Tod Diabetische Neuropathie Hauptursache für nicht traumatische Amputationen der unteren Extremitäten Komplikationen des Diabetes mellitus = Hyperglykämie x Zeit metabolisches Gedächtnis Altlasten Zeitspanne für mikrovaskuläre Komplikationen: HbA1c Jahre 6.6% % % % % 17 Steno-2 Studie Wahrscheinlichkeit eines nicht-tödlichen Myokardinfarktes mit intensivierter vs. Standard- Behandlung Behandlung aller Risikofaktoren bringt den grössten Effekt: 46% Reduktion Mortalität und 57% Reduktion kardiovaskuläre Mortalität 17 % N Engl J Med 2008 Feb 7;358(6): Ray KK, et al. Lancet 2009;373:1765 Nicht-tödlicher Myokardinfarkt 2

3 Reduktion Diabetes assoziierter Komplikationen von 1990 bis 2010 Inzidenz Diabetes assoziierter Komplikationen von 1990 bis 2010 Häufigkeit Diabetes assoziierter Komplikationen bei Patienten mit und ohne Diabetes Komplikationen pro Patienten Änderung in Prozent Myokardinfarkte bei Diabetikern Myokardinfarkte bei Nicht-Diabetikern Cerebrovaskuläre Insulte bei Diabetikern Cerebrovaskuläre Insulte bei Nicht-Diabetikern Amputationen bei Diabetikern Amputation bei Nicht-Diabetikern Terminale Niereninsuffizienz bei Diabetikern Terminale Niereninsuffizienz bei Nicht-Diabetikern Gregg EW et al., NEJM, 370, 2014, Gregg EW et al., NEJM, 370, 2014, Diabetestherapie: Früher 1921 Frederick Banting und Charles Best Entdeckung des Insulins im Sommer 1921 Theodore Ryder T1DM Erster klinischer Einsatz von Insulin Nobelpreis für Physiologie und Medizin 1923 *14. September 1916 in Keyport, New Jersey 8. März 1993 in Hartford, Connecticut Lebenslange Insulintherapie seit dem 10. Juli

4 1950er Tolbutamid und Carbutamid erste Sulfonylharnstoffe Phenformin erstes Biguanid Vorläufer von Metforemin 1960er Zulassung von Metformin in der Schweiz Urintests für Glucose Insulinspritzen aus Kunststoff erste Pankreas Transplantation 1970er Erstes gentechnisch hergestelltes Humaninsulin Erste Insulinpens 1980er HbA1c Messung Blutzucker Heimmessung Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) als erstes Inkretin beschrieben Erste Insulinpumpen >1000 Pankreas Transplantationen/Jahr 1990er Glitazone (Actos: Insulinsensitizer) Erstes Insulinanalog Insulin-Lispro (Humalog) prandialer Glukoseregulator Repaglinid (NovoNorm) α-glukosidasehemmer (Acarbose) GLP-1 als Inkretin beschrieben und heute 2000 Erste Glucosesensoren 2005 Erstes GLP-1 Analog (Exenatide) 2006 Zulassung des ersten DPP-4 Hemmers Sitagliptin (Januvia) 2012 Zulassung des ersten SGLT-2- Hemmers Dapagliflozin (Forxiga) in Europa 2014 Zulassung des ersten SGLT-2- Hemmers Canagliflozin (Invokana) in der Schweiz 4

5 ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM Therapiekonzept heute ANTI-HYPERGLYKÄMISCHE THERAPIE Therapeutische Strategien: Lifestyle - Gewichtsoptimierung - Gesunde Ernährung - Erhöhung körperlicher Aktivität Diabetes Care 2012; Diabetologia 2012: Adaptiert von Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11): Neue Antidiabetika auf dem Markt «Neue» Basalinsuline Tresiba (Degludec) kein Suspendieren Hypogefahr geringer Ultralange Wirkung (48h) Injektionszeitpunkt egal U100 und U200 (nur Fertigpen) Tresibna NPH 22:00 «Neue» Basalinsuline Abasaglar (Glargin) kein Suspendieren Biosimilar von Lantus Toujeo U300 (Glargin) 300E/ml Nur Fertigpen 12:00 18:00 24:00 12:00 «Neues» Mischinsulin kein Suspendieren mehr Flexibilität, Korrekturen und Dosisvariation beschränkt möglich Nahrungsaufnahme muss nicht mehr so regelmässig sein (Flexibilität) kein Peak in 1. Nachthälfte nach Applikation vor dem Abendessen Hypogefahr geringer, bessere Beeinflussung des hohen morgendlichen Insulinbedarfs Ryzodeg 30% NovoRapid + 70% Tresiba 5

6 Weitere neue Therapieoptionen Neue Antidiabetika? Medikamente ohne Hypoglykämie und Gewichtszunahme Darm: Endokrines Organ - Inkretine wenn Metformin nicht reicht. Inkretin-Effekt 1970 erstmals beschrieben: GIP Glucagon-Like-Peptide 1 (GLP-1) Inkretin-basierte Therapien Sekretion von den L- Zellen des Dünndarms nach Nahrungsmittelaufnahme Steigert Insulinsekretion nach dem Essen Hemmt Glucagon-Sekretion Hemmung der Magenmotilität und Magenentleerung Höheres Sättigungsgefühl, geringerer Appetit DPP-4 Inhibitoren Sitagliptin Januvia, Vildagliptin Galvus, Saxagliptin Onglyza Linagliptin Trajenta Alogliptin Vipidia DPP-4, dipeptidyl-peptidase-4 GLP-1, glucagon-like peptide-1 Inkretin-basierte Therapien Exendin-basierte Therapie Byetta Bydueron (Exenatide) GLP-1 Rezeptor Agonisten Humanes GLP-1 Analogon Victoza (Liraglutide) Trulicity (Dulaglutide) (Lixisenatide) Trulicity (Dulaglutide) Bydureon (Exenatide) 0,75 mg (1,5 mg) 1x/ Woche subkutan Fertigpen zum wegwerfen Wirkung vergleichbar mit Victoza 2 mg 1x/ Woche subkutan Neuer Fertigpen zum wegwerfen Wirkung vergleichbar mit Victoza Dungan KM et al. Lancet Oct 11;384(9951 6

7 Xultophy Kombinationspäparat: - Liraglutide (Victoza ) - Degludec (Tresiba ) Xultophy Dosierung leicht gemacht: 1x/ täglich subkutan Flextouch Fertigpen zum wegwerfen Dosis eskalierbar in Dosisschritten (E) 1 Dosisschritt = 1 E Tresiba und mg Victoza 16 E = 16 E Tresiba mg Victoza 32 E = 32 E Tresiba mg Victoza 50 E = 50 E Tresiba mg Victoza Typ-2-Diabetiker haben durch pathologisch erhöhte SGLT2 Expression eine erhöhte Glucose-Rückresorption Selektive blockiert die Rückresorption Dapagliflozin, Canagliflozin, Empagliflozin Dapagliflozin, Canagliflozin, Empagliflozin Neues orales Antidiabetikum Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 Inhibitor des sodium-glucose transport proteins (SGLT2), das für 90% der renalen Glucoseresorption verantwortlich ist Erhöhte Blut-Glukose wird renal eliminiert Neues orales Antidiabetikum Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 Inhibitor des sodium-glucose transport proteins (SGLT2), das für 90% der renalen Glucoseresorption verantwortlich ist Erhöhte Blut-Glukose wird renal eliminiert (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl)phenyl]-6-(hydroxymethyl) tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triol Verlust von 80 g Glucose / Tag 7

8 Canagliflozin (Invokana ) Dapagliflozin (Forxiga ) Empagliflozin (Jardiance ) Verbesserung des postprandialen Blutzuckers Verbesserung der nüchtern Glucose Dosis-abhängig Verbesserung des HbA1c um ca % Gewichtsreduktion um ca. 3% (Geringe) Erhöhung des Urinvolumens Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoffen, Glitazon oder Insulin verbessert signifikant die Diabeteseinstellung List et al. Diabetes Care 2009;32: Bailey et al., Diabetologia 52, Suppl 1: 576 Wilding et al. Diabetes Care 2009;32: 1656 Dosierung: 1x täglich p.o. Invokana mg Forxiga 5-10 mg/d Jardiance 10 mg/d Bei Niereninsuffizienz nur bis zu einer egfr von 45 ml/min/1.73 m 2 Forxiga nur bis zu einer egfr von 60 ml/min/1.73 m 2 Nur Forxiga zusammen mit DPP-4 Inhibitoren kassenzulässig Kombinationspräparate Ausblick Canagliflozin (Invokana ) und Metformin: Kombinationspräparat: Jardiance Trajenta Neue Antidiabetika Glyxambi Inhalierbares Insulin Bolus für Mahlzeiten Neue Antidiabetika Afrezza 8

9 Aktuelle Therapie Empfehlungen Anfängliche Medikamenten- Monotherapie Wirksamkeit( HbA 1c) Hypoglykämie Körpergewicht Sicherheit/Vertäglichkeit Kosten Gesunde Ernährung, Gewichtskontrolle, körperliche Aktivität Metformin hoch niedriges Risiko neutral/abnahme GI/Laktatazidose niedrig American diabetes association standards of medical care in diabetes Anfängliche Medikamenten- Monotherapie Wirksamkeit( HbA 1c) Hypoglykämie Körpergewicht Sicherheit/Vertäglichkeit Kosten Die Evidenz unterstützt Metformin als Erstlinien-Mittel zur Behandlung des T2DM. Die meisten 2-Medikamenten- Kombinationsn reduzieren den HbA 1c in ähnlicher Weise, aber einige mit dem Risiko der Hypoglykämie oder anderer unerwünschter Wirkungen. Bennett WL et al. Ann Intern Med 2011;154:602 Zwei- Medikamenten- Kombination Wirksamkeit( HbA 1c) Hypoglykämie Körpergewicht Sicherheit/Vertäglichkeit Kosten Drei- Medikamenten- Kombination Komplexere Insulin-Regime Strategie zur Kontrolle des Blutzuckers: Individualisierte Therapieziele Psycho-sozial Erwägungen Risiken im Zusammenhang mit Hypoglykämien und anderen unerwünschten Wirkungen sehr konsequent Hoch motiviert, adhärent, gute Selbstbehandlungs- Befähigung niedrig weniger konsequent Weniger motiviert, nicht adhärent, geringe Selbstbehandluns- Befähigung hoch Bekannte Diabetesdauer neu diagnostiziert lange bestehend Lebenserwartung lang kurz Bedeutende Begleiterkrakungen Bekannte Gefäß- Komplikationen fehlend fehlend wenige/gering ausgeprägt wenige/gering ausgeprägt schwerwiegend schwerwiegend Empfehlungen zur glykämischen, Blutdruck- und Lipidkontrolle HbA 1C Präprandiale Glukose Postprandiale Glukose Blutdruck Lipide American Diabetes Assoc.-Ziele < 7.0% (Individualisierung) 4-7 mmol/l < 10 mmol/l < 140/85 mmhg LDL: < 2.6 mmol/l < 1.8 mmol/l(beikhk) HDL: > 1.04 mmol/l > 1.3 mmol/l TG: < 1.7 mmol/l Finanzielle Resourcen, Unterstützung andere Art verfügbar begrenzt ADA. Diabetes Care. 2012;35:S11-63 Therapie Empfehlungen Gewichtsreduktion und vermehrte körperliche Aktivität HbA1C > 6.5 Metformin HbA1C > 7 individueller Ansatz Besten Dank für die Aufmerksamkeit + Basal-Insulin + Gliclazid (Glinid) + DPP4 Hemmer + GLP-1-Analog + SGLT2 Hemmer +Glitazon 9