Neue Antidiabetika alte Probleme? September Michael Bodmer Medizinische Klinik Zuger Kantonsspital

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1 Neue Antidiabetika alte Probleme? September 2015 Michael Bodmer Medizinische Klinik Zuger Kantonsspital 1

2 Übersicht Das Problem Übersicht neue medikamentöse Therapien des Diabetes mellitus Typ 2 Stellenwert der intensivierten Therapie in der Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 Was sagen die Guidelines? 2

3 Epidemiologische Aspekte des Typ 2 Diabetes 3

4 Epidemiologische Aspekte des Typ 2 Diabetes 4

5 Diabetes mellitus Typ 2 5

6 Komplikationen des Diabetes mellitus Mikrovaskuläre Komplikationen Diabetische Nephropathie Diabetische Retinopathie Diabetische Neuropathie Makrovaskuläre Komplikationen Koronare Herzkrankheit Zerebrovaskuläre Verschlusskrankheit (TIA/Stroke) Peripher arterielle Verschlusskrankheit (pavk) 6

7 Relevante Fragen zur Therapie Intensive oder konventionelle Therapie? Welche Medikamente in welcher Reihenfolge zur Behandlung der Glykämie? Modulation und Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren oder Komorbiditäten 7

8 Intensive oder konventionelle Therapie? Metaanalyse 2013 Cochrane Database Syst Rev Nov 11;11:CD Kardiovaskuläre Mortalität RR 1.06, 95% CI 0.94 to 1.21 (n= , 22 Studien) Makrovaskuläre Komplikationen RR 0.91, 95% CI (random effect model, n=32 846, 14 Studien) RR 0.93, 95% CI (fixed effect model, n=32 846, 14 Studien) Myokardinfarkt: RR 0.87, 95% CI Mikrovaskuläre Komplikationen RR 0.88, 95% CI (n=25,927, 6 Studien) ESRD: Absolut 16/1000 vs 14/1000; NNT = 500 Retinopathie: RR 0.79, 95% CI Nephropathie: RR 0.75, 95% CI

9 Intensive oder konventionelle Therapie? Deutliche Zunahme schwerer Hypoglykämien RR 2.18, 95% CI Absolut 64/1000 im Vergleich zu 29/1000 pro Jahr: NNH = 29 Cochrane Database Syst Rev Nov 11;11:CD

10 Intensive oder konventionelle Therapie? Bei neudiagnostiziertem DM Typ 2 ist eine intensivierte Therapie der konventionellen Therapie überlegen (vor allem zur Vermeidung mikrovaskulärer Komplikationen) Geprüfte Substanzen: Metformin, Sulfonylharnstoffe (Chlorpropramid, Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid), Insulin Studie: UKPDS Bei langjährig prävalentem DM Typ 2 keine/kaum Senkung des makrovaskulären Risikos und mögliche positive Effekte im Bereich mikrovaskulärer Endpunkte (Nephro- und Retinopathie) ACCORD, ADVANCE, VADT 10

11 Intensive oder konventionelle Therapie? Metaanalyse 2013 Cochrane Database Syst Rev Nov 11;11:CD

12 Intensive oder konventionelle Therapie? Metaanalyse 2013 Cochrane Database Syst Rev Nov 11;11:CD

13 Behandlung der Hyperglykämie bei DM Typ 2 Update Position Statement ADA/EASD 2015 Behandlung der Hyperglykämie immer im Kontext eines umfassenden Behandlungsprogrammes zu Reduktion des kardiovaskulären Risikos (wahrscheinlich der wichtigste Punkt!) Die Richtlinien unterstreichen die Wichtigkeit eines Patientenzentrierten Vorgehens (patient-centered approach) im Rahmen einer umfassenden Aufklärung und Zielvereinbarung (shared decision making) Die europäischen und amerikanischen Behandlungsrichtlinien empfehlen KEINEN festen A1c Wert (±7%) Diabetes care 2015;38:

14 Behandlung der Hyperglykämie bei DM Typ 2 Update Position Statement ADA/EASD 2015 Diabetes care 2015;38: streng A1c 7% weniger streng Risiko für Hypoglykämie und andere UAW klein Erkrankungsdauer Lebenserwartung Komorbiditäten kurz lang keine Nicht modifizierbare Einflussfaktoren Vaskuläre Erkrankungen Motivation, Verständnis, Kognition Ressourcen im Umfeld keine hoch viele Modifizierbare Einflussfaktoren 14

15 Beispiel 1 67 Jahre alter Patient mit neu diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 2. Keine Makroangiopathie. BMI 33 kg/m 2, berechnete Kreatininclearance nach CKD-EPI 62 ml/min, A1c 8.6% Patient sehr motiviert, engagiert sich in Ernährungs-und Diabetesberatung, wünscht «optimale» Behandlung Welche Option wählen Sie? Nur Gewichtsreduktion, Ernährungsberatung, körperliches Training Metformin, dann ein Sulfonylharnstoff wenn A1c >7% bleibt Metformin, dann Canagliflozin (Inovanka, neu und gut!) Beginn mit Sitaglipitin und Metformin (Janumet ) 15

16 Beispiel 2 82 Jahre alter Patient mit bekannter mittelschwerer Demenz, 2. Lebt im Pflegeheim. Kreatininclearance nach CKD-EPI 30 ml/min, A1c 9.8%, BMI 27 kg/m 2. Herzinsuffizienz NYHA II, Messung beim HA Glucose 15 mmol/l Patient grösstenteils pflegebedürftig, Patientenverfügung: keine lebensverlängernden Massnahmen Welche Option wählen Sie? Kein Metformin wegen der schweren Niereninsuffizienz Glibenclamid (Daonil ) mit dem Ziel A1c um 7% Metformin, dann Canagliflozin (Inovanka ) wenn A1c >7.5% bleibt Kein A1c-Ziel, Vermeiden von Hypoglykämien oder hyperglykämen Entgleisungen 16

17 Die pharmakologische Behandlung der Glykämie: «Antidiabetika» Medikamentenklasse Beispiele Mechanismus Glucosidase-inhibitoren Acarbose, Miglitol Hemmung der Kohlenhydrat Verdauung/Aufnahme Biguanide Metformin Hemmung der Glukoneogenese Sulfonylharnstoffe Glibornurid,Glibenclamid, Gliclazid, Glimepirid Steigerung der Insulinsekretion Glinide Nateglinid, Repaglinid Steigerung der Insulinsekretion Thiazolidinedione(TZD, Glitazone) GLP-1 Agonisten Pioglitazon Exenatid,Liraglutid, Albiglutid, Dulaglutid Steigerung der Insulinsensitivität Steigerung der Insulinsekretion, senkt Glukagonsekretion, Magenentleerung verlangsamt, steigert Sättigungsgefühl 17

18 Die pharmakologische Behandlung der Glykämie DDP-4 Hemmer Medikamentenklasse Natrium-Glukose-KotransporterInhibitoren (SGLT2-I) Insuline Beispiele Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Alogliptin, Linagliptin Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin Kurzwirksame: Lispro, Aspart Langwirksame: Glargin, Detemir, Degludec Mechanismus Hemmung Inkretinabbau Induziert Glukosurie Amylin-Mimetika Pramlintid Verlangsamt Magenentleerung, hemmt Glukagonsekretion, steigert Sättigungsgefühl 18

19 19

20 Inkretine: Glucagon-like peptide 1 agonists GLP-1 Agonisten = Inkretin Mimetika Beobachtung: Oralzugeführte Glucose setzt mehr Insulin frei als intravenös verabreichte Glucose J Clin Endocrinol Metab 1964;24: Oral zugeführte Glucose setzt aus GI-Trakt Inkretine frei (u.a. GLP-1 aus L- Zellen im Dünndarm) Inkretine werden durch die bürstensaumständige Dipeptidyl-Peptidase-4 (DDP-4) gastrointestinal schnell wieder abgebaut

21 GLP-1 Wirkungen Lancet 2006;368:

22 GLP-1 Agonisten Diabetes Ther Aug 14. [Epub ahead of print] 22

23 Erhältliche GLP-1 Analoga Substanz Dosierung und Kinetik Kommentar Exenatid (Byetta ) Exenatid (Bydureon ) Liraglutid (Victoza ) Subkutan zweimal täglich5-10 µg. Glomeruläre Filtration und Proteolyse (HWZ 2.4 h) Subkutan einmal wöchentliche Gabe von 2 mg. Proteolyse Subkutan mg einmal täglich. Proteolyse, keine renale Exkretion aktiver Substanz (HWZ ca. 13 h) RenaleClearance um >80% reduziert bei ESRD; nicht bei egfr < 30 ml/min; keine Daten bei Patienten >75 Jahre. Monatliche Kosten Renale Clearance um >70% reduziert bei mittelschwererni. Nicht empfohlen bei egfr < 30 ml/min. Monatliche Kosten KeineDaten bei egfr <30 ml/min aber kaum relevante Akkumulation (<30%). Monatliche Kosten

24 Erhältliche GLP-1 Analoga Substanz Dosierung und Kinetik Kommentar Liraglutid (Xultophy ) Einmal tägliche subkutane Applikation. Proteolyse Kombination aus Insulin Degludec und Liraglutid (100 U/3.6 mg) Albiglutid (Eperzan ) Dulaglutid (Trulicity ) Subkutan einmal wöchentlich30 mg. Proteolyse (Albumin Fusionsprotein) Subkutan einmal wöchentlich mg. Proteolyse Vermehrte GI-Unverträglichkeitbei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz Keine Anpassung an die Nierenfunktion notwendig. Monatliche Kosten Tabletten Metfin 1000 mg kosten

25 Eigenschaften der GLP-1 Analoga Senkung des A1c gegenüber Plazebo zwischen %nach 8-30 Wochen Studiendauer Senkung von A1c gegenüber aktiver Vergleichsgruppe (z.b. Insulin Glargin) gering und entweder kaum klinisch relevant oder nicht überzeugend Retardpräparate vorteilhafter Gewichtsreduktion um kg nach 30 Wochen je nach Vergleichsgruppe (Plazebo oder anderes Antidiabetikum), länger anhaltend Reduktion des systolischen Blutdruckes um 1-6 mmhg Betazellprotektion, Kardioprotektion, Vasodilatation,. Cochrane Database Syst Rev Oct 5;(10):CD006423; BMJ 2012;344:d7771; Drugs Context Jul 9;4: doi: /dic ecollection 2015; Diabetes Ther Aug 14. [Epub ahead of print

26 Liraglutid-Studienprogramm LEAD Drugs Context Jul 9;4: doi: /dic ecollection

27 Eigenschaften der GLP-1 Analoga Daten zu harten kardiovaskulären Endpunkten ELIXA: kein Benefit bzgl. kardiovaskulärer Endpunkte von Lixisenatid gegenüber Plazebo nach 2 Jahren in Patienten mit kürzlichem ACS und langjährigem DM Typ 2 (nicht in CH, Resultate als abstractada 2015) Albiglutid: Metaanalyse von Phase II/III Studien (10 Studien, 2500 Patienten) Kein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse 1 Resultate kardiovaskulärer Outcome-Studien werden für all GLP-1 Analoga zwischen erwartet Am Heart J May;169(5): e7; 1 Lancet Diabetes Endocrinol 2015 Aug 11. pii: S (15)

28 Unerwünschte Wirkungen der GLP-1 Analoga Sehr häufig: Übelkeit (10-30%), Erbrechen (4-13%), Diarrhoe (12-18%) Risiko für Hypoglykämien in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin (als Monotherapie ähnlich wie Plazebo) Kontroverse: Risiko für 2,3,4 akute Pankreatitis (oder Pankreaskarzinom) erhöht? 3 Absolutes Risiko ist gering ( %), trotzdem: VORSICHT (= kein Einsatz bei Patienten mit St.n. Pankreatitis, Absetzen und Suchen Pankreatitis bei abdomineller Schmerzproblematik) 1 Cochrane Database Syst Rev Oct 5;(10):CD006423; 2 JAMA Intern Med 2013;173:534; 3 BMJ 2014;348:g2366; 4 Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:111; Drugs Context Jul 9;4: doi: /dic ecollection

29 Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4)-Hemmer Hemmung der DPP-4 führt zu vermindertem Abbau von GLP-1 und führt so zur Wirkverlängerung von GLP-1 Alle Präparate haben sehr ähnliche Effizienz («efficacy») Bei allen DDP-4 Hemmern werden >70% der DPP-4 24 h nach Gabe noch gehemmt in der empfohlenen Dosierung In der Schweiz erhältliche Substanzen Sitagliptin (Januvia ) Vildagliptin (Galvus ) Linaglitpin (Trajenta ) Saxagliptin (Onglyza ) Alogliptin (Vipidia )

30 Erhältliche DPP-4 Hemmer Substanz Dosierung und Kinetik Kommentar Sitagliptin (Januvia ) Vildagliptin (Galvus ) Linagliptin (Trajenta ) Saxagliptin (Onglyza ) Alogliptin (Vipidia ) 100 mg einmal täglich. 70% renale Elimination (P-gp, hoat3, OATP) 50 mg ein-bis zweimal täglich. 70% hepatisch metabolisiert (keine Zytochrome), 30% unverändert renal 5 mg einmal täglich.hepatisch metabolisiert (CYP3A4 [?]) und zu 80% biliär ausgeschieden, nur 5% unv. renal mg einmal täglich. Hepatisch metabolisiert (CYP3A4/5, aktiver Metabolit, ca. 50% Potenz), partiell renale Elimination 25 mg einmal täglich % unverändert renal eliminiert, 30% hepatisch (CYP 2D6, 3A4) Dosisanpassungab mittelschwerer Niereninsuffizienz (50 mg/d) KeineAnpassung an Nierenfunktion jedoch keine Daten bei ESRD Monatliche Kosten KeineAnpassung an Nierenfunktion. Nicht mit Rifampicin. Monatliche Kosten mg täglich bei egfr <50 ml/min empfohlen Monatliche Kosten mg bei egfr ml/min, 6.25 mg bei egfr <30 ml/min Monatliche Kosten

31 Eigenschaften der DPP-4 Hemmer Moderate Senkung des A1c von ca. 0.7% gegenüber Plazebo Alle Vertreter zeigen ähnliche Wirksamkeit, kaum Vergleichsstudien (5 mg Saxagliptin vs. 100 mg Sitagliptin in Kombination mit Metformin ähnlich effizient 1 ) In der Kombination (SU, TZD, Metformin) ebenfalls Senkung um ca. 0.7% Kardiovaskuläre Sicherheit: Keine Langzeitdaten verfügbar (Daten über Monate) 1 Alogliptinoder Plazebo zu vorbestehender Therapie in Patienten mit ACS: Gleichviele kardiale Ereignisse (cv Tod, MI, Stroke) in beiden Gruppen 2 Saxagliptinoder Plazebo zu vorbestehender Therapie in Patienten bekannten kardiovaskulären Erkrankungen oder multiplen cvrf: vermehrt Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz(3.5 vs 2.8%, HR 1.27, 95% CI ) Diabetes Metab Res Rev 2010;26:540; Cochrane Database Syst Rev. 2008;CD006739; JAMA 2007;298:194; 1 NEJM 2013;369:1327; 2 NEJM 2013;369:

32 Unerwünschte Wirkungen der DDP-4 Inhibitoren Gute Verträglichkeit und gewichtsneutral Kopfschmerzen etwas mehr als unter Plazebo Keine Hypoglykämie (nur bei Komedikation mit Insulin/SU) Langzeiteffekteeiner Dauerstimulation mit GLP-1 (und anderen Inkretinen) sind unklar (z.b. immunologische Effekte) CAVE:Herzinsuffizienz (nur Saxagliptin, nichtalogliptin oder Sitagliptin 1 ) Hautreaktionen inklusive Hypersensitivität und Steven Johnson Kontroverse: Risiko für 2,3,4 akute Pankreatitis (oder Pankreaskarzinom) erhöht? 1 N Engl J Med Jul 16;373(3):232; 2 JAMA Intern Med 2013;173:534; 3 BMJ 2014;348:g2366; 4 Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:111 32

33 Stellenwert der GLP-1 Analoga und der DPP-4 Hemmer Inkretin basierte Therapien nicht primär als Monotherapie Kombinierbar mit Metformin, SU, Insulin, TZD DDP-4 Hemmer sind (kurzfristig) gut verträglich, haben aber nur eine moderate Effektivität GLP-1 Agonisten führen häufig zu unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen haben aber eine gute Wirksamkeit und liegen z.t. als Retardpräparate vor Es gibt billigere und mit besseren Outcome-Daten studierte Alternativen CAVE: Pankreatitis und Herzinsuffizienz (nur Saxagliptin) 33

34 Hemmer des Natrium-Glukose-Ko-Transporters 2 (SGLT2-Hemmer) Glucosurie nicht nur im Pissoir g/d je nach Glykämie und GFR 34

35 Hemmer des Natrium-Glukose-Ko-Transporters 2 (SGLT2-Hemmer) Nat Rev Endocrinol ;8:495 35

36 Erhältliche SGLT2-Inhibitoren in der Schweiz Substanz Dosierung und Kinetik Kommentar Canagliflozin (Inovanka ) Dapagliflozin (Forxiga ) Empagliflozin (Jardiance ) mg einmal täglich. Glukuronidierungzu inaktiven Metaboliten (UGT1A9, UGT 2B4), HWZ h, Elimination in Stuhl (40%) und Urin (30%) 5-10 mg einmal täglich. Extensive hepatischer Metabolismus durch Glukuronidierung (UGT1A9) zu inaktiven Metaboliten, HWZ 13 h 10 mg einmal täglich. Extensive hepatische Glukuronidierung durch multiple UGT s, HWZ 12 h Dosis limitiert auf 100 mg bei einer egfr45-60 ml/min, kontraindiziert bei egfr <45 ml/min (limitierte Wirksamkeit) Abnehmende Wirkungmit zunehmender Niereninsuffizienz; Medikament ab egfr <60 ml/min nicht mehr einsetzen Abnehmende Wirkungmit zunehmender Niereninsuffizienz; Medikament ab egfr <45 ml/min nicht mehr einsetzen Monatliche Kosten ca

37 Eigenschaften der SGLT2-Inhibitoren Datenlage für Canagliflozin und Dapagliflozinam umfangreichsten (> Patienten, 33 Studien) 1 Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ausgeschlossen Senkung des A1c um 0.7% (95% CI ) gegenüber Plazebo, keine statistisch signifikante Senkung von A1c gegenüber aktiver Vergleichsgruppe (Metformin, Sitagliptin, SU) Gewichtsreduktion von 1.8 kg (95% CI ) gegenüber über aktiver Vergleichsgruppe Reduktion des systolischen Blutdruckes 4.4 mmhg (95% CI ), Plazebo 0.9 mmhg Risiko für Hypoglykämie vergleichbar mit Komparator 1 Ann Intern Med 2013;159:262 37

38 Unerwünschte Wirkungen der SGLT2- Inhibitoren Diabetes Metab Res Rev 2013; 29: ; Ann Intern Med 2013;159:262 Deutlich mehr genitale Infektionen unter SGLT2-Inhibitoren als unter Vergleichsgruppe (6-12% vs 1-3%; OR 5.1, 95% CI ) Leicht erhöhtes Risiko für Harnwegsinfektionen (nur in Meta-Analyse evident; OR 1.42, 95% CI ) (Orthostatische) Hypotension Etwas häufiger als in Vergleichsgruppe (1.9 vs 1.4%, RF: >65 Jahre, NI, Diuretika) Leichter LDL- und HDL-Anstieg unter Canagliflozin (und Dapagliflozin) LDL 4.5-8% über Ausgangswert unter Canagliflozin 100 resp. 300 mg täglich HDL % über Ausgangswert World J Diabetes 2014;5(6): ; Ther Adv Endocrinol Metab Jun;6(3):

39 Unerwünschte Wirkungen der SGLT2- Inhibitoren Leicht erhöhtes Risiko für Harnblasenkarzinom und Mammakarzinom unter Dapagliflozin (?) 1 Harnblasen-CA: 10 Fälle/6045 (0.17%) Dapagliflozin vs 1 /3512 (0.03%) Vergleichsbehandlung 1 U.S. Food and Drug Administration. FDA Briefing Document. NDA Dapagliflozin Tablets, 5 and 10 mg. Rockville, MD: U.S. Food and Drug Administration; Accessed at DrugsAdvisoryCommittee/ucm pdf on 1 April

40 Stellenwert der SGLT2-Inhibitoren Zugelassen als Monotherapie oder (meist) in Kombination mit anderen Antidiabetika (Metformin, SU, Insulin) Moderate Senkung des A1c Positiv ist die Gewichtsreduktion, die Einsetzbarkeit in jedem Stadium des DM sowie die Kombinierbarkeit Das gehäufte Risiko genitaler Infektionen wird sich in der Adhärenz niederschlagen Auswirkungen der geringen Blutdrucksenkung sowie LDL-Erhöhung unklar Es gibt billigere und mit besseren Outcome-Daten studierte Alternativen! CAVE: genitale Infektionen 40

41 Differentielle Therapie Parameter Vor- und Nachteile bestimmter Antidiabetika Hohes Alter Glykämie Zieleher konservativ (<8%) und vermeiden von Hypoglykämien und hyperglykämen Ereignissen; Time to Benefit beachten! Achtung:Erhöhtes Risiko für Hypoglykämien (Cave: SU) mit schwerwiegenden Konsequenzen (Stürze!), zusätzliche Risikoerhöhung durch kognitive Dysfunktion Achtung: Oft polymorbid, gestörte Ausscheidungsfunktion Übergewicht Achtung: SU, TZD, Insulin BMI >35 kg/m 2 und frustrane konservative Therapie: Bariatrische Chirurgie erwähnen Koronare Herzkrankheit Herzinsuffizienz Niereninsuffizienz Insulin nach MI Metformin, eventuell Pioglitazon (cave: Herzinsuffizienz) VorsichtSU (?) Achtung: Pioglitazon, DDP-4 Inhibitoren (Saxagliptin!) Metformin ist nicht a priori kontraindiziert Chronische Niereninsuffizienz (egfr <60 ml/min) ist ein wichtiger kardiovaskulärer Risikofaktor! Achtung: Metformin stoppen bei egfr <30 ml/min Achtung: SU, Insuline, gewisse DDP-4 Hemmer (Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin). Besser: Pioglitazon, Linagliptin Wirkverlust SGLT-2 Inhibitoren 41

42 Insulintherapie bei Diabetes Typ 2 Üblicherweise Start mit einem Basalinsulin 10 U oder U/kg/d unter Monitoring der Nüchternglukose, ggf. Titration um 2-4 U oder 10-15% der täglichen Dosis Kontrolle der Nüchternglucose nach 2-3 Monaten sowie A1c. Falls Ziele nicht erreicht: Kontrolle präprandialer Blutzuckerwerte und allenfalls Einsatz eines kurzwirksamen Insulins (1-3 Injektionen je nach Konstellation) 42

43 Diabetes care 2015;38:

44 Beispiel 1 67 Jahre alter Patient mit neu diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 2. Keine Hinweise auf Mikro-oder Makroangiopathie. BMI 33 kg/m 2, berechnete Kreatininclearance nach CKD-EPI 60 ml/min, A1c 8.6% Patient sehr motiviert, engagiert sich in Ernährungs-und Diabetesberatung, wünscht «optimale» Behandlung Welche Option wählen Sie? Nur Gewichtsreduktion, Ernährungsberatung, körperliches Training Metformin, dann ein Sulfonylharnstoff wenn A1c <7% bleibt Metformin, dann Canagliflozin (neu und gut!) Beginn mit Sitaglipitin und Metformin (Janumet ) 44

45 Beispiel 1: Mögliche Überlegungen Ziel: Vermeiden mikro-und makrovaskulärer Komplikationen, Ein Ziel A1c um 7.0% erscheint angezeigt Inital IMMER: Life style Intervention (Ernährungsberatung, körperliches Training, Schulung in der Diabetesberatung) Beginn mit Metformin, Kontrolle in 3 Monaten Abklärung der knapp mittelschweren Niereninsuffizienz und umfassende Erfassung anderer kardiovaskulären Risikofaktoren (AGLA risk score für die Schweiz: Alter, Familienanamnese, Rauchen, Blutdruck, Lipidstatus Hinweise auf Endorganschaden oder Dysfunktion (egfr < 60 ml/min oder Mikroalbuminurie reichen für Einstufung «sehr hohes Risiko» aus) 45

46 AGLA Risikorechner für die Schweiz Bsp: 67 Jahre, 120 mmhg, LDL 2.1 mmol/l, HDL 1.0 mmol/l, TG 4 mmol/l, Nichtraucher, keine Familienanamnese: 10-Jahresrisiko 11% (intermediär): Gabe von Acetylsalicylsäure und einem Statin empfohlen 46

47 Beispiel 2 82 Jahre alter Patient mit bekannter mittelschwerer Demenz, 2. Lebt im Pflegeheim. Schwere Niereninsuffizienz bei einer Kreatininclearance nach CKD-EPI 30 ml/min, A1c 9.8%, BMI 21 kg/m 2. Herzinsuffizienz NYHA II, Messung beim HA Glucose 17 mmol/l Patient grösstenteils pflegebedürftig, Patientenverfügung: keine lebensverlängernden Massnahmen Welche Option wählen Sie? Kein Metformin wegen der schweren Niereninsuffizienz Glibenclamid (Daonil )mit dem Ziel A1c um 7% Metformin, dann Canagliflozin (Inovanka ) wenn A1c >7.5% bleibt Kein A1c-Ziel, Vermeiden von Hypoglykämien oder hyperglykämen Entgleisungen 47

48 Beispiel 2: Überlegungen Therapieziel:Vermeiden von Akutkomplikationen bei deutlich limitierter Lebenserwartung- und Qualität: First do no harm Generell: keine guten Daten für neuere Medikamente bei hochbetagten Patienten Vorsicht bei Medikamenten mit erhöhtem Risiko für Hypoglykämien (Insulin, SU) Schwere Niereninsuffizienz spricht gegen Metformin, SU, gewisse DDP- 4 Hemmer Vorschlag:BZ-Tagesprofil (Ziel: keine Hypoglykämie und Glucose <15 mmol/l), falls Ziel nicht erreicht: Metformin oder Linagliptin 48

49 Zusammenfassung Kein fixes Therapieziel für A1c Multimodales Therapiekonzept Nur für eine intensivierte Therapie mit Metformin, SU, Insulinwurde eine Reduktion vaskulärer Komplikationen nachgewiesen/suggeriert Alle neuen Medikamente (GLP-1 Analoga, DDP-4 Hemmer, SGLT2-Inhibitoren) verbessern nur die Glykämie und haben Vorteile bzgl. Hypoglykämierisiko und Gewichtsverlauf. Eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse wurde bisher nicht gezeigt Es bestehen relevante Sicherheitsfragenzu neuen Medikamenten, die zudem erheblich teurer sind 49