Neuere Antidiabetika

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1 40. Isnyer Fortbildungstage 20. / Neuere Antidiabetika Eric Martin, Marktheidenfeld Das Krankheitsbild: Typ-2-Diabetes Komplexe Ursachen: Genetisches Risiko + ausgeprägte Lebensstil-Einflüsse 1

2 Typ-2-Diabetes: Ursachen Mindestens zwei relevante Pathomechanismen 1. Störung der Insulinwirkung 2. Sekretionsstörung Typ-2-Diabetes Insulinresistenz (Angeboren Erworben) Prandiales Insulindefizit Typ-2-Ursachen: Insulin-Resistenz Störung der Insulinwirkung Glucosetransport in Leber-, Fett- + Muskelzellen Glykogen-Synthese Lipolyse-Hemmung Nicht beeinflussbar! Beeinflussbar! Angeborene Insulinresistenz (Gendefekt) + Erworbene Insulinresistenz (Übergewicht + Bewegungsmangel) 2

3 Typ-2-Ursachen: Insulin-Resistenz Angeborene Insulin-Resistenz (Gen-Defekt) 1/3 der Bevölkerung mit Veranlagung für Typ-2-Diabetes: Warum so häufig? Thrifty gene - Hunger-Gen In Zeiten des Mangels früher ein Überlebensvorteil In Zeiten des Überangebotes heute ein Gesundheitsrisiko! Typ-2-Ursachen: Insulin-Resistenz Erworbene Insulin-Resistenz (Lebensstil) Bauchfettsucht + Bewegungsmangel Beim Übergewicht muss man Äpfel mit Birnen vergleichen! 3

4 Typ-2-Ursachen: Insulin-Resistenz Erworbene Insulin-Resistenz (Lebensstil) Apfelform Männer >> Frauen hohe Lipolyse- Empfindlichkeit kardiovaskuläres Risiko sehr hoch Regionale Fettverteilung bestimmt Diabetesrisiko! 1. Bauchfettsucht und Insulinresistenz Insulin - Insulinrezeptorendichte Insulinresistenz LDL-Bildung (Atherosklerose) Hohe Insulinspiegel fördern Bluthochdruck Zuckerneubildung in der Leber + muskuläre Glucose-Aufnahme Birnenform Frauen >> Männer geringe Lipolyseempfindlichkeit kardiovaskuläres Risiko gering Fettsäuren Triglyceride Betazellstörung Insulinabbau Insulinaufnahme Hyperinsulinämie Gewichtsreduktion als wesentliches Therapieziel 4

5 1. Bauchfettsucht und Insulinresistenz Proteolyse Eiweiß Glykolyse Pyruvat Aminosäuren Glucose Lactat Hepatische Gluconeogenese Acetyl-CoA Lipolyse Neutralfette Insulin- Wirkungen 1. Bauchfettsucht und Insulinresistenz Insulinresistenz + Zuckerneubildung in der Leber Glykolyse Proteolyse Aminosäuren Glucose Eiweiß Zuckerneubildung Hepatische Gluconeogenese in der Leber - Pyruvatdehydrogenase Lipolyse Neutralfette Pyruvat Acetyl-CoA Lactat hochrelevantes Target: Metformin! Insulin-Resistenz und Adipositas 5

6 Typ-2-Ursachen: Insulin-Resistenz Folgen des Bewegungsmangels Skelettmuskulatur verwertet 80% der Glucose Bewegungsmangel Muskelmasse Fett- und Glucoseverbrennung Bewegungsmangel Expression von Glucose-Carriern Insulin-Resistenz Mehr Bewegung als wesentliches Therapieziel 2. Sekretionsstörung Störung der raschen Phase der Insulin-Sekretion Insulinsekretion (pmol/min) :00 10:00 14:00 18:00 22:00 2:00 6:00 Uhrzeit [A Liebl mod. n. Polonsky KS et al. (1988) NEJM 318: 1231] Stoffwechselgesunde (n=14) Typ 2 Diabetiker (n=16) Folge der Sekretionsstörung: Hohe Zuckerwerte nach Essen 6

7 Komplexes Sekretionsdefizit bei Diabetes Typ 2 Gesund Typ-2-Diabetes Insulin [µu/ml] Glucagon [µg/ml] Glucose [mg%] Insulin 120 Glucagon Glucose [min] Betazell- Störung + Alphazell- Störung Hohe Zuckerwerte nach dem Essen Verminderter Inkretin-Effekt bei Typ-2-Diabetes Die zeitlichen Auffälligkeiten Abgabekinetik sind Folge einer gestörten bei der Insulin- Inkretin- Wirkung Insulin [pmol/l] Insulin [pmol/l] Nicht-Diabetiker Zeit [min] Diabetiker Zeit [min] [MUSCH & HEINZL (2007) Med.Msch r.pharm 30: 282] 7

8 Was bewirken Inkretin- Hormone? GLP-1 Pankreas: Leber: Zuckerneubildung Glykogen-Abbau Glucagon- Sekretion Insulin- Sekretion Stoffwechselwirkungen von GLP-1 + Glucagon (Alpha-Zellen) Unbeeinflusst: Insulin- Resistenz Glucotoxizität Glykogenabbau Zuckerneubildung - Insulin (Beta-Zellen) Glucose-Aufnahme + Hyperglykämie X Glucose-Abgabe Glucose-Abgabe 8

9 Was bewirken Inkretin- Hormone? Gehirn: Appetit Neuroprotektion Herz: Kardioprotektion Auswurfleistung GLP-1 Magen: Motilität Leber: Zuckerneubildung Glykogen-Abbau Glucagon- Sekretion Insulin- Sekretion Pankreas Insulinsynthese Betazell-Masse Sekretion GIP, GLP-1 Signaltransduktion Nur GIP Inkretin-Defizit Was ist gestört? GIP DPP-4 Inaktive Metaboliten GLP-1 Biologische Wirkungen Signaltransduktion Pankreas Insulinsekretion Glucagon-Sekretion Insulin-Synthese Betazellfunktion Leber Gluconeogenese Zuckerabgabe Mindersekretion ZNS Hungergefühl Magen Gestörte Nur GIP GLP-1 + GIP 9

10 Wie behandeln? Antidiabetika Pharmakologische Intervention bei T2D 1. Störung der Insulinwirkung 2. Sekretionsstörung (Pioglitazon) Metformin Insulinresistenz (Angeboren Erworben) Sulfonylharnstoffe Glinide Insuline Prandiales DPP4-Inhibitoren + Insulindefizit GLP-1-Analoge SGLT2-Inhibitoren Typ-2-Diabetes Alpha-Glucosidase-Hemmer 10

11 Der Blutzuckerspiegel kann gesenkt werden, durch 1. Verlangsamung der Kohlenhydrat-Resorption Ernährung: Ballaststoffe, Glyx (Fett ) Alpha-Glucosidase-Hemmstoffe (Acarbose, Miglitol) auch: Metformin; DPP4-Hemmer < GLP-1-Analoge 2. Hemmung der Zuckerneubildung in der Leber Ernährung: Alkohol Metformin 3. Verbesserung der Insulin-Wirkung Bewegung, Sport Insulin-Sensitizer: Pioglitazon Der Blutzuckerspiegel kann gesenkt werden, durch 4. Steigerung der Insulinsekretion Keine nicht-medikamentöse Strategie Sulfonylharnstoffe und Glinide u. a. auch DPP4-Hemmer < GLP-1-Analoge 5. Ersatz fehlenden Insulins Keine nicht-medikamentöse Intervention Humaninsulin-Zubereitungen: Normalinsulin Basalinsulin (NPH), Mischinsuline (NPH) Hohes Risiko von Unterzucker + Gewichtssteigerung Analog-Insulin-Zubereitungen: Analog-Altinsuline Analog-Basalinsuline, Analog-Mischinsuline (NPH) 11

12 Der Blutzuckerspiegel kann gesenkt werden, durch 6. Verstärkung der Inkretin (GLP1) Wirkung Keine nicht-medikamentöse Intervention Neu! DPP-4-Hemmer: Sitagliptin, Saxagliptin GLP-1-Analoge: Exenatide, Liraglutid, Dulaglutid 7. Hemmung der renalen Glucose-Rückresorption Keine nicht-medikamentöse Intervention Neu! SGLT2-Hemmer: Dapagliflozin, Empagliflozin Inkretinbasierte Therapien: DPP4-Hemmer GLP1-Analoge 12

13 Sekretion Inkretin-basierte GIP, GLP-1 Therapien Signaltransduktion DPP-4-Hemmer Nur GIP GIP DPP-4-Hemmer verlängern die Wirkdauer des körpereigenen GLP-1 GLP-1 DPP-4-Hemmer Inaktive Metaboliten 1 Vilsboll et al. (2002) Diabetologia 45: Erzielt werden annähernd physiologische GLP-1-Spiegel Sekretion Inkretin-basierte GIP, GLP-1 Therapien Signaltransduktion DPP-4-Hemmer Nur GIP GIP Inaktive Metaboliten GLP-1 DPP-4-Hemmer 1 Vilsboll et al. (2002) Diabetologia 45: Steckbrief DPP-4-Hemmer verlängern die Wirkdauer mittlere des Wirkstärke körpereigenen HbA1c-Senkung GLP % gewichtsneutral Erzielt werden annähernd gute Verträglichkeit physiologische GLP-1-Spiegel peroral wirksam 13

14 Sitagliptin DPP-4-Hemmer Januvia Xelevia Vildagliptin Saxagliptin a.h. 1 x tgl. 100 mg Galvus Jalra 2 x tgl. 50 mg Onglyza 1 wirksamer Metabolit CYP3A4-Interaktionen 1 x tgl. 5 mg DPP4-Selektivität: Sitagliptin > Saxagliptin, Vildagliptin Sekretion Inkretin-basierte Inkretin-Defizit: GIP, GLP-1 Therapien Signaltransduktion Wie GLP-1-Analoge korrigieren? Nur GIP GIP GLP-1-Analoge wirken an Stelle des körpereigenen GLP-1 GLP-1- Analoge DPP-4 Inaktive Metaboliten GLP-1 1 Vilsboll et al. (2002) Diabetologia 45: Erzielt werden pharmakologische GLP-1-Spiegel 14

15 Sekretion Inkretin-basierte Inkretin-Defizit: GIP, GLP-1 Therapien Signaltransduktion Wie GLP-1-Analoge korrigieren? Nur GIP GIP kologische GLP-1-Spiegel Parenterale Gabe GLP-1- Analoge DPP-4 Inaktive Metaboliten GLP-1 1 Vilsboll et al. (2002) Diabetologia 45: Steckbrief GLP-1-Analoge wirken hohe an Stelle des Wirkstärke körpereigenen GLP-1 HbA1c-Senkung % Gewichtsreduktion n senkt Erzielt HbA1c werden bei Typ-2-Diabetes Verträglichkeit pharma- 2 schlechter Exenatide (Byetta ) GLP-1-Analoge t 1/ min Liraglutide (Victoza ) t 1/2 2.4 h Humanes GLP-1 26 t 1/2 13 h Exenatide = synthetisches Exendin biotransformationsstabil u.a. durch Austausch von Alanin durch Glycin in Position 2 Anwendung: 2 x tgl. s.c. ( 60 vor Hauptmahlzeit) Synthetisches GLP-1-Analog Acylierung bewirkt - Biotransformationsstabilität - Albuminbindung Anwendung: 1 x tgl. (Zeitpunkt beliebig) 15

16 Wirkungen der Inkretin-Therapie: Hypoglykämien? Plasmaglukose-Clamp [mmol/l bzw. (mg/dl)] 4,3 (77) 3,7 (67) 3,0 (54) 2,3 (41) Steigerung der Insulin- Sekretion durch Liraglutid glucoseabhängig: Insulinsekretionsrate [pmol/kg/min] 1 Unterzucker hebt Wirkung auf! Liraglutid (n=11) Placebo (n=11) [Nauck et al. (2003) Diabetes 52(Suppl. 1): A128] Zeit [min] Vorsicht: Unterzuckerungen möglich und häufig bei Kombination mit Insulin (Sitagliptin) bzw. mit Sulfonylharnstoffen (alle inkretinbasierten Therapien) Wirkungen der Inkretin-Therapie: Gewicht GLP-1-Analoge senken das Körpergewicht DPP-4-Hemmer sind gewichtsneutral Liraglutid 1.2 mg Liraglutid 1.8 mg Sitagliptin 100 mg KG [kg] Einflüsse sind ± dosisabhängig dauerhaft wirksam abhängig von Kombination Körpergewicht [kg] 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5-4,0 Pratley RE et al. (2010) Lancet 375: Therapiedauer [Wochen] Sitagliptin 100 mg Liraglutid 1.2 mg Liraglutid 1.8 mg 16

17 Wirkungen der Inkretin-Therapie: Gewicht Adipositas als neue Indikation für Liraglutid (Saxenda ) Gewichtsreduktion 5% KG-Reduktion 10% KG-Reduktion Prädiabetes n. 52 Wo. (initial 61.2%) Schwere UAW (Übelkeit, Durchfall..) Liraglutid 3 mg kg ± 7.3 kg 63.2% 33.1% 31% (minus 30.2 %) 6.2% Plazebo -2.8 kg ± 6.5 kg 27.0% 10.6% 67% (plus 5.8%) 5.0% 1 Pi Sunyer X et al. (2015) N Engl J Med 373: (RCT) Verträglichkeit inkretinbasierter Therapien O Gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit und Erbrechen) O Risiko einer Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) 17

18 Gastrointestinale Nebenwirkungen: Völlegefühl Übelkeit - Erbrechen GLP-1-Analoge (nicht aber DPP-4-Hemmer) hemmen die Magenentleerung deutlich frühzeitiges Völlegefühl Übelkeit Erbrechen meist initial stärker, meist spontan rückläufig Risiko: Blutspiegelschwankungen, rasches Aufdosieren Halbwertszeit Magenentleerungs-Rate Übelkeit (Besserung?) Kurzwirksame GLP1-A. O Exenatide O Lixisenatide a.h. 2 5 h % (langsam: Wo Mo) Langwirksame GLP1-A. O Albiglutid O Dulaglutid O Exenatid LAR O Liraglutid 12 h (L) mehrere Tage % (rasch: über 1-2 Mo) Meier JJ (2012) Nature Rev Endocrinol 8: Gastrointestinale Nebenwirkungen: Völlegefühl Übelkeit - Erbrechen Strategien zur Vermeidung Patienten-Instruktion auf Körpersignale achten + reagieren bewusst langsam essen, kleine Portionen vorlegen, Mahlzeit bei Sättigungsgefühl beenden Übelkeit / Erbrechen stets mit Arzt besprechen bei Übelkeit / Erbrechen + ausgeprägten abdominellen Schmerzen absetzen Arzt (Pankreatitis-Verdacht) 18

19 Fazit: Inkretinbasierte Therapien Eher frühe Option (Betazellprotektion) Pro Gewichtsneutralität / -abnahme, ohne intrinsisches Potenzial für Unterzuckerung, gut kombinierbar Contra Magen-Darm-Nebenwirkungen (GLP1-RA>>DPP4-I) Sicherheitsbedenken SGLT2-Inhibitoren (Gliflozine) Dapagliflozin (Forxiga ) Empagliflozin (Jardiance ) 19

20 Niere und Glucosehaushalt O Zuckerneubildung (Niere) O Filtration / Rückresorption der Glucose Proximales Konvolut Rückresorption vermittelt über zwei Transporter SGLT1 + SGLT2 Rinde Mark Henle- Schleife Sammelrohr Distales Nierenkörperchen Konvolut (sodium-dependentglucose-transporter) zu Nierenbecken und Harnleiter Natriumabhängige Glucosetransporter 90% SGLT2 10% SGLT1 Nierenschwelle Ab BZ-Werten > mg / dl Überschreitung der SGLT-Kapazität = Zuckerausscheidung im Urin Situation bei Diabetes mellitus SGLT2 hochreguliert Glucose-Rückresorption (Transportkapazität auf bis zu 600 g / d gesteigert) Harnzucker 20

21 SGLT2-Hemmung als neues Wirkprinzip 90% SGLT2 10% SGLT1 - Dapagliflozin (Forxiga 10 mg / 5 mg) - Canagliflozin (Invokana mg) a.h. - Empagliflozin (Jardiance 10 / 25 mg) Glucosurie Wirkungen von SGLT2-Hemmern (Gliflozinen) renale Glucose-Elimination (um g / Tag, =f [Dosis]) durchschnittliche BZ-Werte (um mg/dl) zusätzliche HbA1c-Senkung ca % (in Kombination mit Metformin, SH oder Insulin) Körpergewicht ca. 3 kg (initial) bzw. 1.5 kg (Dauertherapie) in Kombination mit Metformin RRsys (ca. 3.5 mm Hg in Kombination mit Metformin) weniger Unterzuckerungen (im Vergleich zu SH) 21

22 EMPA-REG-Outcome eine Meilenstein-Studie Zinman B et al. (2015) N Engl J Med 373: Was leistet diese neue Kombination RCT zur kardialen Sicherheit in T2D-Hochrisikopopulation (n = 7020): alle mit Anamnese für kardiovaskuläre Ereignisse (50% MI, 50% koronare Mehrgefäßerkrankung, 10% Herzinsuffizienz), moderate Nierenfunktionseinschränkung GFR 30 ml / min; Alter Ø 63a, BMI 31 kg/m 2 ; Diabetesdauer > 10a Weitgehend gut eingestellt: 90% mit Antihypertonika (RR 135/76 mm Hg), 80% mit Lipidsenker (LDL 85 mg/dl), 90% mit TAH bzw. Antikoagulantien) dreier Wirkqualitäten? Ausgangs-HbA1c 8.5%: 74% Meformin, 48% Insulin (Ø 54E/d), 43 SU, 11% DPP4, 3%GLP1 BZ-Senkung (ohne Hypoglykämie-Risiko) + Gewichts-Senkung + Blutdruck-Senkung EMPA-REG-Outcome eine Meilenstein-Studie Zinman B et al. (2015) N Engl J Med 373: Empagliflozin 10 bzw. 25 mg vs. Plazebo (1:1:1). Median 3.2 a Primärer EP: Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Herzinfarkt oder Schlaganfall. Sekundäre EP: Gesamtsterblichkeit, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz Primärer EP Kardiovask. Mortalität Mykodardinfarkt Schlaganfall Gesamtmortalität Hosp. Herzinsuffizienz Reduktion um 14% Reduktion um 38% Reduktion um 13% Steigerung um 18% Reduktion um 32% Reduktion um 35% HR 0.86 ( ) P=0.23 HR 0.62 ( ) P<0.001 HR 0.87 ( ) P=0.23 HR 1.18 ( ) P= 0.26 HR 0.68 ( ) P<0.001 HR 0.65 ( ) P=

23 EMPA-REG-Outcome eine Meilenstein-Studie Zinman B et al. (2015) N Engl J Med 373: Bemerkenswert deutlich und bemerkenswert früh Kardiovaskulärer Tod Patienten mit Ereignis [%] HR 0.62 (95%CI ) P<0.001 Placebo Empagliflozin Monate EMPA-REG-Outcome eine Meilenstein-Studie Zinman B et al. (2015) N Engl J Med 373: Wie senkt Empagliflozin das kardiovaskuläre Risiko? O HbA1c-Senkung unwahrscheinlich (nach 94 Wochen -0.45% bzw % nach 204 Wochen) O Blutdruck-Senkung moderat, aber signifikant (- 5 / 2.5 mm Hg nach 4 Monaten) und / oder O Gewichtsverlust (-4.8%) O Gliflozin-Klasseneffekt? O Relevanz für Patienten mit moderatem Risiko? O Dehydratation durch Natriumverarmung wie bei Diuretikum 23

24 Nebenwirkungen von SGLT2-Hemmern Speziell Harnwegs- / Genitalinfekte O 2-3 x häufiger Genitalinfekte > HWI ( > ) O I. d. R. moderat, selten Abbruchgrund, gut behandelbar O Reserve bei wiederkehrenden Infektionen der ableitenden Harnwege! O Prävention: Hygiene nach Miktion Nebenwirkungen von SGLT2-Hemmern: Hypos? SGLT2 SGLT1 Hypoglykämie-Risiko gering O auch bei maximaler SGLT2-Hemmung max. 80 g Glucose / d eliminiert SGLT1-Reservekapazität Warum keine duale SGLT-Hemmung? O Ggf. Dosisanpassung bei SH / Insulin Ausreichend Natriurese trinken! + Osmodiurese + Glucosurie 24

25 Nebenwirkungen von SGLT2-Hemmern: Hypos? SGLT2 SGLT1 Hypoglykämie-Risiko gering Fazit: Gliflozine O auch bei maximaler SGLT2-Hemmung Pro max. 80 g Glucose / d eliminiert Gewicht, SGLT1-Reservekapazität RR, keine Hypos, Kardioprotektion Contra in allen Stadien wirksam! Warum keine duale SGLT-Hemmung? O Ggf. Dosisanpassung bei SH / Insulin UAW (Volumenmangel, Elektrolytstörungen, Infekte) Ausreichend Natriurese trinken! + Osmodiurese + Glucosurie Individualisierte Therapie Wer bekommt was? Wovon werden die Therapieziele bestimmt? 25

26 Einstellung straff hoch HbA1c 7% Einstellung straff kurz Lebenserwartung i.d.r kurz lang Krankheitsdauer nicht keine schwer Begleiterkrankungen modifizierbar keine gering groß modifizierbar ausreichend schwer hoch gering begrenzt Bestehende Gefäßkomplikationen Risiken durch UAW (Hypoglykämie etc.) Motivation, Adhärenz Selbstmanagement Ressourcen Mod. n. [ADA / EASD Position Paper Update 2015 Diabetes Care 38: ] Wege zum Ziel Implementierungs-Strategien 26

27 Bewegung Ernährung Schulung Risikokontrolle Nach 3-6 Monaten HbA1c-Zielkorridor % nicht erreicht Monotherapie Auswahl eines Erstwahlmittels Unverträglichkeit / KI für Metformin Metformin KI: u.a. egfr < 30 ml/min Metformin-Alternative SU, DPP4-Hemmer*, Gliflozin Acarbose, Insulin (meist Basalinsulin), GLP-1-Agonist** * Sinnvolle Alternative bei Niereninsuffizienz als Metformin-KI ** keine Option in NVL 2013 Nach 3-6 Monaten HbA1c-Zielkorridor % nicht erreicht Duale Therapie = Metformin plus SU Glitazon DPP4-I SGLT2-I GLP1-RA Insulin Wirkstärke Hypo-Risiko Mäßig Gering Gering Gering Gering Hoch Gewicht Zunahme Zunahme Neutral Abnahme Abnahme Zunahme UAW Hypos Ödeme, HF Selten HWI, Aus- GIT Hypos Kosten Gering Frakturen Hoch Hoch trocknung Hoch Hoch Variabel Sequenzielle vs. initiale Kombination? Mod. n. [ADA / EASD Position Paper Update 2015 Diabetes Care 38: ] 27

28 1 Anzahl Injektionen 2 3+ flexibler Basalinsulin Meist kombiniert mit Metformin / anderem OAD Nicht Kontrolliert und Insulin? Insulintherapie indiziert bei sich Ersetzen durch NPH-Mix 2 Dosen verschärfendem relativem Insulindefizit CT = Verfehlen der Stoffwechselziele trotz hochdosierter OAD-Kombination = spontanter Gewichtsverlust weniger flexibel + Komplexität Konventionelle Insulintherapie (CT) Zu wenig Insulin Zu viel Insulin Zu wenig Insulin Zu viel Insulin Zu wenig Insulin Insulin-Dosierung Physiologischer Meist fixe Dosen Insulinspiegel BZ-Messung Humanes Keine kontinuierliche Messung Kombinationsinsulin erforderlich = ab und zu Zu viel Tagesprofil / bei Ereignissen Insulin A. LIEBL 7:00 9:00 11:0013:0015:0017:0019:0021:0023:00 1:00 3:00 5:00 7:00 Starr. Hypoglykämie-Risiko vormittags, nachts! Risiko deutlicher Gewichtssteigerung. Einfach (wenig Injektionen). Selten BZ-Messung. Wichtige Option bei Senioren! (straffe Einstellung kein Ziel!) 28

29 1 Basalinsulin Meist kombiniert mit Metformin / anderem OAD + Anzahl Injektionen 2 Nicht Kontrolliert Plus 1 Dosis Altinsulin vor größter Mahlzeit SIT Nicht Kontrolliert Plus 2 Injektionen Altinsulin Ersetzen durch NPH-Mix 2 Dosen CT Komplexität ICT / SIT +++ flexibler weniger flexibel Supplementäre Insulintherapie (SIT+) Insulin-Dosierung Dosisanpassung Physiologischer auf Basis Insulinspiegel des Ausgangs-BZ ( BE) Analog- BZ-Messung Altinsulin Präprandial. Physiologischer Zusätzlich bei EreignissenInsulinspiegel 7:00 9:00 11:0013:0015:0017:0019:0021:0023:00 1:00 3:00 5:00 7:00 Analog-Altinsulin Basalinsulin Uhrzeit A. LIEBL Physiologischer. Bessere Stoffwechselwerte. Geringeres Risiko einer Gewichtszunahme Aufwändig (3-4 Injektionen / Tag, Schulung, BZ-Messung). Kooperativer, geschulter Patient erforderlich 29

30 1 Basalinsulin Meist kombiniert mit Metformin / anderem OAD + Anzahl Injektionen 2 Plus GLP1-RA 1-2 tgl. / 1 x wöchentl. Basal + GLP1 Nicht Kontrolliert Plus 1 Dosis Altinsulin vor größter Mahlzeit SIT Nicht Kontrolliert Plus 2 Injektionen Altinsulin Ersetzen durch NPH-Mix 2 Dosen CT Nicht Kontrolliert Ersetzen Komplexität ICT / SIT +++ flexibler weniger flexibel Basalinsulin + GLP1-Agonist (Analog-) Basalinsulin kombiniert mit GLP1-Agonist (kurzwirksam oder Wochendepot) O GLP1-Agonist setzt Mahlzeiten-Insulin frei = Gewicht + geringeres Hypoglykämierisiko vs. Alt / Analog-Alt 1,2 O Sicherer und leicht überlegen 3 O vorzuziehen bei Übergewicht / Adipositas Bei Nicht- / Nicht-mehr-Ansprechen Umstellung auf SIT / ICT (GLP-1-Agonist durch Altinsulin ersetzen) 1 Eng C et al. (2014) Lancet epub ahead of print Sept 11 (Metaanalyse) 2 Diamant M et al. (2013) Diabetes Care 37: Balena R et al. (2013) Diabetes Obes Metabol 15: (System. Review) 30

31 1 Basalinsulin Meist kombiniert mit Metformin / anderem OAD + Anzahl Injektionen 2 Plus GLP1-RA 1-2 tgl. / 1 x wöchentl. Basal + GLP1 Nicht Kontrolliert Ersetzen Nicht Kontrolliert Plus 1 Dosis Altinsulin vor größter Mahlzeit SIT Nicht Kontrolliert Plus 2 Injektionen Altinsulin Ersetzen durch NPH-Mix 2 Dosen CT Nicht Kontrolliert Ersetzen Komplexität ICT / SIT +++ flexibler weniger flexibel Und das Fazit? Umfassende Risikokorrektur Nicht ohne Lebensstil- Änderung! Individuelle Pharmakotherapie 31