Diabetes mellitus. Dr. Uta Schartmann Diabetologin DDG

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1 Diabetes mellitus Dr. Uta Schartmann Diabetologin DDG

2 Diabetes mellitus Einteilung Pathophysiologie Akute Komplikationen Therapie

3 Einteilung Typ-1 Typ-2 Andere Diabetesformen: chronische Pankreatitis Endokrinopathie medikamentös induziert MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) Gestationsdiabetes

4 Pathophysiologie Typ-1 Autoimmune Erkrankung mit AK (GAD / InselzellAK) (LADA Latent Autoimmune Diabetes in Adults) Typ-2 - Insulinresistenz - gestörte Insulinsekretion

5 Pathophysiologie Typ-2 Insulinresistenz: Skelettmuskel: 80% der postprandialen Zuckerverwertung Leber: Nüchternphase Fettzellen: Lipolyse relativer Insulinmangel postprandialer Blutzuckerspiegel steigt hepatische Glukoneogenese ungestoppt, Nüchternblutzucker steigt Genetischer Defekt am Rezeptor: auf Postrezeptorebene : Insulin-Rezeptor-Substrat-1 Gen verminderte Signaltransduktion

6 Pathophysiologie Typ-2 Insulinwirkung Insulin bindet an Insulinrezeptor Glukose Glukosetransporter (GLUT4)

7 Pathophysiologie Typ-2 Insulinsekretionsstörung Insulinsekretion beim Gesunden: 1. Phase schnell und stark 2. Phase langsam zur Feinregulierung des Restblutzuckers Mahlzeit

8 Pathophysiologie Typ-2 Insulinsekretionsstörung Insulinsekretion beim Diabetes mellitus-typ-2: 1. Phase fehlt 2. Phase träger Anstieg, kompensatorisch höhere Insulindosis Mahlzeit Sekretionsstarre

9 Pathophysiologie Typ-2 10-Jahres-Phase Diabetes-mellitus-Typ-2: Insulinsekretionsdefizit mit absolutem Insulinmangel

10 Pathophysiologie Typ-2 Figure1 Twenty-four hour recordings from thecgmsin the five groups of patients with type 2 diabetes. Curve 1 (blue): A1C6.5%; curve 2 (red): 6.5% to 7%; curve 3 (green): 7% to 8%; curve 4 (orange): 8% to 9%; curve 5 (purple): 9%.

11 Pathophysiologie Typ-2 Diabetes mellitus im Verlauf? Verlust guter BZ-Einstellung nüchtern / postprandial? parallel oder in Abfolge 130 Pat., kontinuierliche 24h BZmessung HbA1c: I < 6,5 % II 6,5-6,9 % III 7-7,9 % IV 8-8,9 % V 9 % Signifikanter Anstieg des BZ: I II tagsüber postprandial (6,4 vs 7,7mmol/l) p<0,0004 II III frühmorgendlich (7,5 vs 9,3 mmol/l) p<0,0003 III IV während der Nacht (6,3 vs 8,4 mmol/l) p<0,0001 Monnier L, Dunseath GJ, ColetteC, Owens DR (2007): Diabetes Care 30:

12 Pathophysiologie Typ-1 Autoimmune Erkrankung mit AK (GAD / InselzellAK) Typ-2 - gestörte Insulinsekretion - Insulinresistenz Differenzierung: Genese (Familienanamnese), BMI, Manifestation (Alter, Klinik), Insulinspiegel, Einstellung, Ketosebildung

13 Akute Komplikationen Ketoazidose Hyperosmolares Koma diabeticum Fall: 25J, Bandscheibenvorfall, eingeschränkte Mobilität, BZ 310, Aufnahme auf chirurgischer Station

14 Diagnostik des Diabetes mellitus Symptome des Diabetes und/oder erhöhtes Diabetes-Risiko HbA1c 6,5% 5,7-6,4% < 5,7% 48mmol/l mmol/mol < 39 mmol/mol Nüchternglukose oder OGTT NPG 126 und/oder NPG und/oder NPG <100 und/oder im OGTT 2h-OGTT-PG 200 2h-OGTT-PG NPG <100 und 2h-PG < 140 Diagnose: Diabetes Aufklärung über Diabetesrisiko, Lifestyle-Intervention Behandlung von RF, erneute Risikobestimmung und HbA1c nach 1 Jh. Diagnose: kein Diabetes

15 Therapie des Diabetes mellitus Diabetes mellitus Typ-1 Diabetes mellitus Typ-2 Andere Diabetes mellitus -Formen

16 Therapie des Diabetes mellitus Typ-1 DCCT CT ICT über 6,5 Jahre HbA1c 9,1% 673 Pat. 7,3% 676 Pat. p<0,001 Ergebnis HbA1c Senkung um 10% Punkte Retinopathie Senkung um 39% Nephropathie Senkung um 25% Keine Wírkung auf Entwicklung der Makroangiopathie Diabetes Control and Complication Trial, NEJM (1993) 329:977-86

17 Therapie des Diabetes mellitus Typ-1 EDIC 96% DCCT Patienten über weitere acht Jahre CT ICT 1 J 75% ICT 95% ICT 2 J 83% ICT (27% Pumpe) (41% Pumpe) HbA1c über 8J 8,2% 8,0% p<0,002 Mikroalbumine 15,8% 6,8% Krea >2mg/dl 2,8% 0,7% p=0,004 Hypertonie 40,3% 29,9% p=0,001 Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications (JAMA 2002, 287, 2563, JAMA 2003, 290, 2159)

18 Therapie des Diabetes mellitus Typ-1 CT ICT bis 2004 HbA1c 7,9% 7,8% Kardiovasculäre Ereignisse: 52/730 31/711 (nicht tödl. Myokardinfarkt, Apoplex, kardiovasculärer Tod, Angina pectoris, Revascularisation) NEJM 2005;353: Metabolisches Gedächtnis eine initial gute Einstellung zahlt sich aus

19 Therapie des Diabetes mellitus Typ-2 UKPDS 33: UKPDS 80: Sulfonylharnstoff oder Insulin versus Diät über 10 Jahre, HbA1c: 7,9% versus 7,0% Signifikanz mikrovasculärer Endpunkte weitere 10 Jahre Nachbeobachtung keine HbA1c- Differenz nach 11. Studienjahr Endpunkte: diabetesassoziierte : 9% günstiger (p=0,04) mikrovasculäre: 24% (p=0,001) Myokardinfarkt: 15% (p=0,01) Gesamtsterblichkeit: 13% (p=0,002) UKPDS 33: Metformin behandelte Übergewichtige: Reduktion Infarkt um 39% (p = 0,01) Reduktion Gesamtmortalität um 36% (p = 0,01) UKPDS 33 Lancet (1998) 352: 837 Holman, R.R., et al. UKPDS 80/81 NEJM (2008) 359: 1577 / 1565

20 Therapie des Diabetes mellitus Nationale VersorgungsLeitlinie ( ) : Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin

22 Therapie des Diabetes mellitus Nationale Versorgungs Leitlinie Kurzversion ( ) : Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin

23 Hypoglykämie Therapieziele individuell HbA1c 6,5% bis 7,5% - Korridor < 6,5% nur durch Lebensstiländerung / Medikamente ohne Risikoerhöhung (NW) bzw. mit Endpunktnutzen max. 7% mit Glibenclamid und Insulin Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2 Diabetes ( )

24 Therapie des Diabetes Positionspapier der American Diabetes Association and European Association for the Study of Diabetes (Diabetes care 2012:35:1364)

27 Therapie des Diabetes

28 Therapie des Diabetes Inkretine - z.b. Glukagon-like-Peptid-1 (GLP-1) - glukoseabhängige Insulinsekretion (Stimulation Betazelle) - BZ-Normalisierung ohne Hypoglykämie - Magenentleerung verzögert - Betazellmasse wird gesteigert (Tierexperiment) Bydureon 1x wöchentlich, Byetta auch als Add-on-Therapie zu Basalinsulin Victoza : zusätzlich Levemir erlaubt, Trulicity 1x wöchentlich Natives GLP-1 - HWZ 90 Sek. (Spaltung durch Dipeptidylpeptidase IV) DPP IV- Inhibitoren - Tabletten als Mono- / Kombitherapie und als Add-on-Kombinationstherapie zu Insulin Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz

29 Hypoglykämie Medikamentenauswahl DPP-4-Inhibitoren (Gliptine) - Saxagliptin / Sitagliptin geringer Zusatznutzen Gemeinsamer Bundesausschuss (Hypoglykämie ) (nicht für Vildagliptin) DPP-4-Inhibitoren (Gliptine) / GLP-1-Analoga (kardiovasculäre Sicherheit) Substanz Studie Vergleich Ergebnis/ Studienende Sitagliptin TECOS Placebo idem Exenatide EXSCEL Placebo 2017 ( 1x / Wo) Liraglutid LEADER Placebo 2016 Saxagliptin SAVOR-TIMI Placebo Hosp. Herzinsuffizienz

30 Therapie des Diabetes Individualisierte Therapie 2. orales Med./Insulin wenig Vergleichsdaten zu Kombinationstherapien Präferenzen? Gewichtsverlust Vermeidung Hypoglykämien Senkung NüBZ / postprandialer BZ Komorbiditäten KHK Vermeidung Hypoglykämien NI Dosisreduktion / Beachtung KI Pankreatitis keine Inkretin-basierte Therapie Patientenmöglichkeiten

31 Therapie des Diabetes Therapieziele individuell Ausgangswert HbA1c > 9% initial 2 Tbl. > 10% initial Beginn mit Insulin Positionspapier der American Diabetes Association and European Association for the Study of Diabetes (Diabetes care 2012:35:1364) Neuere Strategien Ablösung der sequentiellen Stufentherapien zu erwarten Kombinationstherapien z.b. ab HbA1c > 7,5% HbA1c > 9% ohne Dual-/Tripletherapie Symptome > 9% mit Insulintherapie Amerikanische Endokrinologen

32 Therapie des Diabetes Grundlegendes: HbA1c-Effektivität der OAD: 1% - Senkung Kontraindikationen: z.b. Niereninsuffizienz Metformin Inkretine DPP IV-Hemmer / SGTL-2 Hemmer Sulfonylharnstoffe bei Kreaclearance < 45ml bei Kreaclearance < 60ml Dosisreduktion bei Kreaclearance < 60ml bei Kreaclearance < 30ml

33 Diagnostik und Therapie des Diabetes mellitus Gliflozine = SGLT-2 Hemmer (Sodium dependent Glucose transport 2) Resorptionhemmung in den proximalen Tubuluszellen - Dapagliflozin (FORXIGA ) von Januar - Dezember 2013 Dapagliflozin/Metformin (Xigduo ), Canagliflozin (Invokana ) Empagliflozin (Jardiance, /Metformin= Synjardy ) (kardiovaculäre Endpunkte NEJM Sept. 2015) - BZ-Senkung, Gewichts- und Blutdruckreduktion - NW - Hypoglykämie (bei Anwendung SH oder Insulin) - Vulvovaginitis / Balanitis - Harnwegsinfektionen

34 Therapie des Diabetes mellitus Nationale Versorgungs Leitlinie Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin

35 CSII Patch ICT CT Insulin BOT (plus) SIT

36 4 T Study: Treating to Target in Type 2 Diabetes A: 2x NovoMix 30 B: 3x Novorapid vor den Mahlzeiten C: 1x Levemir 4 T Study: Treating to Target in Type 2 Diabetes NEJM 357; 17 October 25, 2007

37 4 T Study: Treating to Target in Type 2 Diabetes Ergebnisse: Gruppe C: OAD + Levemir Gruppe B: OAD + Mahlzeiteninsulin Gruppe A: OAD + Mischinsulin Gruppe B: schlechtere Zuckersenkung geringere Gewichtszunahme geringere Hypoglykämien bessere Zuckersenkung stärkere Gewichtszunahme am meisten Hypoglykämien!Keine ideale Insulintherapieform!

38 4 T Study: Treating to Target in Type 2 Diabetes

39 Diagnostik und Therapie des Diabetes mellitus Neues BOT mit HbA1c > Zielbereich vor Umstellung auf intensivierte Insulinherapie mit Insulin 4x tägl.: Kombination GLP-1 Rezeptoragonist mit langwirksamem Basalinsulin (Xultophy ) (300IE Degludec + 10,8mg Liraglutid) Präferenz: pp BZ, Gewicht, Praktikabilität z.b. insulinnaive Patienten Beginn mit 10IE s.c. insulinspritzende Patienten mit 16IE s.c. Anpassung an NüBZ

40 Diabetes mellitus Insulintherapie Basalinsuline NPH (ab 9h) 24h Insulin z.b. Protaphan, Insuman Basal, Huminsulin Basal, Berlinsulin Basal z.b. Glargin (U100 Lantus, Biosimilar Abasaglar U300 Toujeo) Levemir

41 Insulinrenaissance Neue Insuline

42 Diabetes mellitus Insulintherapie Basalinsuline NPH (ab 9h) 24h Insulin Protaphan, Insuman Basal, Huminsulin Basal, Berlinsulin Basal Glargin (U100: Lantus, abasaglar U300 Toujeo), Levemir Mahlzeiteninsuline Normal- (Alt-)insulin Kurz wirkende Analoga z.b. Actrapid, Insuman Rapid, Berlinsulin Normal, Huminsulin Normal z.b. Humalog (U100/200), Novorapid, Apidra, Liprolog (U100/200)

43 Diabetes mellitus Mischinsulintherapie Voraussetzung regelmäßiger Tagesablauf mit regelmäßiger Nahrungsaufnahme 1.) Normalinsulin + NPH (30/70) (Spritz-Eß-Abstand + Zwischenmahlzeit) z.b. Actraphane 30, Insuman Comb 25, Berlinsulin 30 Huminsulin Profil III 2.) Kurz wirkende Analoga + NPH (25/75) (Kein Spritz-Eß-Abstand, keine Zwischenmahlzeit) z.b. Humalog Mix 25, NovoMix 25, Liprolog Mix25

44 Diabetes mellitus Basis-Bolus-Konzept Basalinsulin NPH (2x tägl., OS) Glargin U100 (1-2x tägl.) Levemir (1-2x tägl.) Glargin U300 (1x tägl.) Mahlzeiteninsuline Normal- (Alt-)insulin Kurz wirkende Analoga nach BE-Faktor morgens, mittags, abends Korrekturfaktor z.b. 20iger Zielwert z.b. 120

45 Diagnostik und Therapie des Diabetes mellitus Neues HbA1c - Neue Einheit HbA1c (mmol/mol) = (% HbA1c 2,15) x 10,929 d.h. HbA1c: alt 6,0%: neu 42 mmol/mol alt 6,5%: neu 48 mmol/mol alt 7%: neu: 53 mmol/mol