Frühjahrstagung 2011

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1 Frühjahrstagung 2011 Neue orale Antidiabetika - Besser als die Alten? Mittwoch Frühjahrstagung Evolution Nahrung, Bewegung Diabetes Typ 2 >80 % geprägt durch Lebensstil < 20% Genetik Frühjahrstagung

2 Diabetes: Epidemie des 21. Jh. (nach IDF) ADA (2003) Jeder 3. US-Bürger, der im Jahr 2000 geboren wurde, wird einen Diabetes entwickeln. Aktuell: 285 Mio. Diabetiker weltweit, Schweiz Frühjahrstagung OAD Frühjahrstagung

3 2 SHst/ Glinide Insulin 1 Medikamente Metformin Actos Neu: Inkretine Frühjahrstagung Diabetes Therapie 2011 BZ Ziele IDF: Nü < 5.5, pp < 8, HbAIc < 6.5%? Ende des glucozentrischen Weltbildes BZ-Senken plus Frühbehandlung (Familienanamnese, Screening) Lifestyle, Compliance Blutdruck 130/80 Blutfette LDL < 2.6 viszerale Adipositas (Haupt-Risikofaktor in Interheart) Hypoglykämien vermeiden Frühjahrstagung

4 OAD die Alten Frühjahrstagung Biguanide: Metformin Markenname Indikation NW Kontra- Indikation Glucophage, Metfin, Metformin Insulinresistenz hepatische Gluconeogenese, Triglyceride Glucoseaufnahme in Muskel und Fettzelle Diarrhö, Flatulenz, Nausea (einschleichen) Metallgeschmack (mit essen einnehmen) Laktatazidose (< 1/ ), Krea-Cl < 30 ml/min (Grauzone 30-50) Krea M >132, F >124; Alter > 80 J HbA1c minus 1-2% Frühjahrstagung

5 Metformin Vorteil Endpunkt- Studien neu und mehr gewichtsneutral gewichtssenkend keine Hypoglykämien, senkt Nü BZ UKPDS: reduziert cvrisiko bei DM2 Myokardinfarkt 39% bereits ab Diagnose- Stellung empfohlen Vit B12- Mangel (Malabsorption/ Auswirkung nach 8 Jahren) stimuliert GLP-1 wirkt prophylaktisch gg Diabetes bei erhöhtem Nüchtern- BZ (Kasse zahlt nicht) Krebsinszidenz und Krebsmortalität Frühjahrstagung Sulfonylharnstoffe Markenname Indikation NW Kontra- Indikation Speziell Diamicron (Gliclazid), Amaryl (Glimepirid) Daonil (Glibenclamid) (HWZ Metabolite) Blutzucker- Senkung v.a. postprandial Hypoglykämie (Alter; Niereninsuff; Substanz) Gewichtszunahme, Erschöpfung Betazelle? Krea-Cl < 30 ml/min, Leberinsuffizienz (nicht kombinieren mit Gliniden) Erfahrung (UKPDS, Steno2); Kosten schliessen Kaliumkanäle Insulinsekretion Infarkte? : UK Diabetic Cohort (Tsoulaki 2009) (-.35/DiamicronMR) Frühjahrstagung HbA1c minus 1-2% 5

6 Glinide Indikation NW Kontra- Indikation Steigern Insulinsekretion kurzfristig Starlix, Novonorm Blutzuckersenkung postprandial kein Esszwang (Hypoglykämie) Gewichtszunahme Krea-Clearance < 30 ml/min, Leberinsuffizienz HbA1c minus 1% Frühjahrstagung Glitazone Markenname Indikation NW Markenname Kontra- Indikation Actos Pioglitazon Competact (15mg Pio mg Metformin) ausgewählte Patienten mit starker Insulinresistenz Gewichtszunahme, Flüssigkeitsretention, periphere Ödeme, Herzinsuffizienz, Osteoporose Herzinsuffizienz NYHA III-IV HbA1c minus % Frühjahrstagung

7 Insulin Typen Indikation Schnellwirksames Insulin Verzögerungsinsulin Immer, da Insulinmangel bei allen Diabetikern NW Keine, ausser bei Überdosis: Hypoglykämie vermehrter Aufwand Frühjahrstagung OAD die Neuen Frühjahrstagung

8 Inkretine DPP-IV Inhibitoren Sitagliptin (Januvia Janumet Xelevia ): 1x100mg p.o. Velmetia Vildagliptin (Galvus ): 1-2x50mg p.o. Galvumet Saxagliptin (Onglyza ): 1x5mg p.o. Tageskosten GLP-1-Analoga Exenatide (Byetta ): Liraglutide (Victoza ): 5-10 ug s.c. 2x/d mg s.c. 1x/d 6.- Frühjahrstagung Fallbeispiel Frühjahrstagung

9 Frau A.S. 42 jährig Übergewicht seit Pubertät X Kuren gemacht 20 kg runter/ rauf 118 kg, 164 cm, BU 112 cm BMI 41.6 kg/m 2 DM2 seit 4 Jahren Metformin 2x1g Diamicron MR30 4/T gastric bypass sobald BZ gut plus 2 kg HbA1c 10.4% Frühjahrstagung Frau A.S. 42 jährig Metformin 2x1g 118 kg Diamicron MR30 4/T HbA1c 10.4% Levemir bedtime 12 E 60 E zufrieden?? Humalog Mix 50 3 x 20 E 122 kg HbA1c 10.1% 125 kg HbA1c 7.3% Frühjahrstagung Actos 30 mg Levemir bedtime 40 E Humalog Mix50 3x12E 131 kg HbA1c 6.8% 9

10 Frau A.S. 42 jährig 76 E. Insulin 131 kg; +13 kg Metformin, Actos Victoza GLP- 1 Analogon zufrieden!! HbA1c 6.8% 116 kg; -15kg HbA1c 7.1% Frühjahrstagung Frau A.S. 42 jährig Insulinstopp Victoza Metformin 2x1g, Actos 30 mg 1x täglich s.c. beliebiger Zeitpunkt unabhängig von Mahlzeiten Beginn 0,6 mg (mind. 1 Woche)/ Tag dann 1,2 mg (ev. 1.8 mg)/ Tag BZ- Kontrolle nur zur Erfolgsprüfung Insulin- Nachspritzschema BZ mmol/l >14 NovoRapid Frühjahrstagung

11 Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63: * GLP-1 Glukagon-Like-Peptide-1 Wichtigste Inkretin C-peptide (nmol/l) entspricht Insulin * * * * * Inkretin Effekt verantwortlich für ca. 60% der Insulinsekretion in Antwort auf eine Mahlzeit * 100 mg Glucose oral Zeit (min) 100 mg Glucose i.v. Frühjahrstagung nach Nahrungsaufnahme wird GLP-1 aus den L-Zellen des Dünndarms ausgeschüttet Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7: Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17: Inkretin GLP-1 dies bewirkt Stimulation der Insulinsekretion in Abhängigkeit der Glukose Hemmung der Glucagon-Sekretion in Abhängigkeit der Glukose Hemmung der Magen-motilität und -entleerung GLP-1 ist für 1/3 der postprandialeninsulinsekretion verantwortlich (1/3 andere Inkretine; 1/3 Blutzucker) ist bei Diabetikern Typ 2 erniedrigt Diabetiker Typ 2 haben erhöhtes Glucagon, das durch BZ kaum gesenkt wird Höheres Sättigungsgefühl Geringerer Appetit Effekt im Tiermodell Zunahme der Beta-Zellmasse Beta-Zellfunktion bleibt erhalten Frühjahrstagung

12 GLP-1 betazellprotektiv??? Frühjahrstagung GLP-1 Sekretion und Metabolismus Intestinal GLP-1 Freisetzung Mahlzeit Plasma GLP-1(7-36) AKTIV DPP-IV Rasche Inaktivierung HWZ 2-3 Min. GLP-1(9-36) Inaktiv DPP-IV = Didpeptidylpeptidase-IV GLP-1 Wirkung Frühjahrstagung Deacon et al. Diabetes 1995; 44:1126 Renale Auscheidung 12

13 Effekt der DPP-IV-Inhibitoren Mahlzeit Intestinal GLP-1 Freisetzung GLP-1 GLP-1(7-36) (7-36) AKTIV Plasma DPP-IV Rasche Inaktivierung GLP-1(9-36) Inaktiv DPP-IV = didpeptidylpeptidase-iv GLP-1 Wirkung Frühjahrstagung Deacon et al. Diabetes 1995; 44:1126 Renale Auscheidung Vergleich Sulfonylharnstoff und Gliptin ± HbA 1c (% SE) Wochen Hypos Gewicht Glibenese 30% + 1kg Januvia 5% -1.5 kg Metformin + SHst (Glibenese) N =411 Metformin + Januvia N =382 gleich gut Wochen a Glipizid; b Sitagliptin (100 mg/day) mit Metformin ( 1500 mg/d); Per-Protokoll-Populatio Adaptiert von Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9: Frühjahrstagung

14 Markenname WM/ Indikation Limitatio NW; Kontrollen KI DPP4- Hemmer = Gliptine Frühjahrstagung Januvia /Xelevia (Sitagliptin), Galvus (Vildagliptin), Onglyza (Saxagliptin) Abbau von GLP-1 wird gehemmt BZ- Senkung mit geringem Hypoglykämierisiko, gewichtsneutral Behandlung DM2, wenn mit andern OAD ungenügend eingestellt oder nicht vertragen. Kombination: ausschliesslich mit Metformin, SHst, (Galvus/ Onglyza auch mit Glitazon) oder Kombination. Kombinationstherapien mit weiteren OAD bedürfen vorgängigen Gutsprache durch Vertrauensarzt Selten: Kopfweh, Nasopharyngitis, Hautreaktion, Nausea 3mtl Transaminasen bei Galvus KreaCl < 50 ml/min: kein Galvus; bei Januvia und Onglyza Dosis anpassen HbA1c minus % Sulfonylharnstoff oder Gliptin? Ähnliche Verbesserung der Blutzuckerkontrolle Gliptin: Geringere Gewichtszunahme & weniger Hypoglykämien Gliptin: KEINE Evidenz bzgl. harten Endpunkten SHst: Daonil - UKPDS Diamicron (Gliclazid) - Steno 2, ADVANCE Gliptin: TEURER 2.80 vs 1.50 (inkl.metformin) Frühjahrstagung

15 Therapie mit GLP-1 Problem parenteral Halbwertszeit 2 3 Minuten Lösung Inkretin-Mimetikum: Byetta Inkretin- Analogon: Victoza Speichel von Gila Monster Frühjahrstagung Peptidhormon 31 Aminosäuren,1979 in Göttingen entdeckt Byetta Victoza Frühjahrstagung

16 Placebo Januvia Byetta Frühjahrstagung Byetta, Victoza : Limitatio zur Behandlung von Patienten mit DM2 in ausschliesslicher Kombinationstherapie mit Metformin o Sulfonylharnstoff o Kombination Metformin/ SHst rsp Metformin/ Glitazon (keine Kombination mit Insulin) wenn durch diese oralen Antidiabetika keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird BMI mindestens 28 kg/m 2 zusätzliche Medikamente zur Gewichtsreduktion werden nicht vom Krankenversicherer vergütet vorgängige Kostengutsprache durch den Vertrauensarzt des Krankenversicherers (nicht mehr bei Byetta ) Frühjahrstagung

17 Inkretine plus Insulin Attraktive Kombination Geringere Gewichtszunahme Weniger Insulin Evtl. weniger Hypoglykämien Morgenzucker besser einstellbar Zu wenig Studien bis jetzt! Nicht zugelassen; Krankenkasse zahlt nicht! Frühjahrstagung GLP1- Analoga Markenname Indikation NW Kontra- Indikation Byetta (Exenatide) Victoza (Liraglutid) BZ- Senkung ( Insulin, Glucagon) Gewichtsreduktion (4-6 kg) Nausea, Erbrechen, Diarrhoe (bei Th- Beginn) akute Pankreatitis? C-Zell Karzinome Schilddrüse bei Nagetieren KreaCl < 30 ml/min, Transaminasen > 3xNorm entzündl. Darmerkrankungen, Gastroparese Frühjahrstagung HbA1c minus % 17

18 Frühjahrstagung Inkretinanaloga und cv Risiko BMJ 2011 Wilding and Hardy s caution: Data on long term effects of GLP-1 analogues on vascular complications are not yet available from current trials. Avandia Kosten: 1 Blindheit verhindert kostet 1 Mio Hyperglycaemia Obesity Günstige Effekte auf Hypertension Dyslipideamia Frühjahrstagung

19 LEADER trial design Liraglutide add on (drug naïve,oad or Insulin) 9000 Patienten (32 Länder) mit DM2 Endpunkte Tod, Herzinfarkt, Stroke Start: September 2010 Resultate 2016 Mittlere Studiendauer: 4.5 Jahre Frühjahrstagung Bariatrische Operation Typen Indikation NW Gastric Banding Magen-Bypass- Operation Adipositas : BMI > 35 Gewicht: minus 30-40% BZ- Senken Malabsorption: Fe, B12 Frühjahrstagung

20 Ausblick Phlozine SGLT2-Inhibitoren Sodium dependent GlucoseTransport 2 Frühjahrstagung Renale Glucose-Regulation (180 L/Tag) x (900 mg/l) = 162 g/tag Glucose S1 Phlozine SGLT2-Inhibitoren SGLT2 (Glucose- Transporter) 90% S3 SGLT1 10% HbA1c minus 0.7-1% Gewicht minus 3 kg Frühjahrstagung Glucosurie Keine Glucose 50g/T 20

21 Unbeantwortete Fragen mit SGLT2-Inhibitoren Nebenwirkungen Urogenitalinfekte verdoppelt Nykturie, aber Hypotonie wie unter Placebo Langzeit-Sicherheit?? Kein Effekt bei Niereninsuffizienz Frühjahrstagung Entzündungshemmung Zukunft IL 1-Rezeptor Antagonist (Anakinra, XOMA 052) Salsalate Glukokinase-Aktivator Steigert in Abhängigkeit der Glucose die Insulinsekretion Glucagon-Rezeptor-Antikörper Hemmt hepatische Gluconeogenese Insulin - Abbau - Hemmer höhere Insulinspiegel Frühjahrstagung

22 Gegenwart zum Mitnehmen Frühjahrstagung Diabetes Therapie Gute BZ- Kontrolle senkt mikro- und makrovaskuläre Ereignisse (UKPDS 1998, DCCT 1995) Welches HbA1c: PD Dr. Chr. Henzen Keine Substanzklasse mit klarer Überlegenheit Auswahl individuell Frühbehandlung Antidiabetika bevorzugen die variable Nahrungsaufnahme zulassen Hypoglykämien vermeiden gewichtsneutral oder gewichtssenkend nachhaltiger Effekt: Betazellprotektion Frühjahrstagung

23 ADA-EASD Algorhythmus SGED modifiziert 2009 Consensus Statement SGED Schweiz Med Forum 2009;9(3):50 55 Bei DG: Lifestyle + Metformin Lifestyle + Metformin + Basisinsulin Lifestyle + Metformin + Sulfonylharnstoff Lifestyle + Metformin + GLP-1-Agonist/ DPP4-Inhibitor Lifestyle + Metformin + Basis / Bolus Reserve: Glitazon, Glinide (α-glucosidasehemmer) Frühjahrstagung die Neuen Inkretine mit attraktiven Wirkmechanismen Stimulieren glukoseabhängig die Insulinsekretion & Hemmen die Glucagon-Sekretion Wenig Hypoglykämien (Autofahren), keine Gewichtszunahme GLP-1 Analoga effektiver als DPP-IV-Inhibitoren (Gewicht, HbA1c) aber s.c. und teurer Langzeit-Effekte der Inkretine (noch) nicht bekannt Inkretin und Insulin scheint attraktive Kombination; nicht kassenzulässig neue Wirkgruppe: glucosurische Phlozine; Frühjahrstagung Glucagonhemmer, Insulin-Abbauhemmer 23

24 Danke fürs Zuhören Frühjahrstagung Frühjahrstagung

25 Unterschiede DPP4-Hemmer Frühjahrstagung Charakteristika verschiedener DPP-4 Hemmer Januvia Onglyza Galvus Frühjahrstagung Deacon C, Diab Ob Met,

26 Frühjahrstagung Halbwertszeiten verschiedener DPP-4 Hemmer Deacon C, Diab Ob Met, 2011 Frühjahrstagung

27 Metabolisierung / Kombination Cytochrom P450 Interaktion Sitagliptin (Januvia ) CYP 4A4, 2C8 Digoxin Vildagliptin (Galvus ) nein Saxagliptin (Onglyza ) CYP 3A4/5 Simvastatin, Atorvastatin Phenprocoumon Januvia Galvus Onglyza kombinierbar mit Metformin, Sulfonylharnstoff Metformin, Sulfonylharnstoff, Glitazone Metformin, Sulfonylharnstoff, Glitazone Frühjahrstagung Reserve Frühjahrstagung

28 Kosten verschiedener Therapien (SFr.) Insulin (2.00) Gliptine ( ) Metformin ( ) GLP-1 Analog ( ) Frühjahrstagung Actos Insulin- Resistenz PROactive Outcome Lincoff Meta- An retrospekt. Kohorte Lipide höherer Insulinbedarf, Pro-Insulin steigt, Adipogenese (Prä- Adipozyt) CVRisk steigt minus 16% Tod, MI, Stroke Lancet 2005 (p = 0.027) minus 18% Tod, MI, Stroke JAMA 2007 (p = 0.005) minus 38% Gesamtmortalität BMJ 2009 (p = ) TG -12%; HDL +15%, LDL Partikelkonzentrat Frühjahrstagung

29 ADA-EASD Algorhythmus SGED modifiziert 2009 Consensus Statement SGED Schweiz Med Forum 2009;9(3):50 55 Frühjahrstagung DM2: Acht (8) Therapieziele A ACE-H / AII-A C Cigaretten Stop H Hypertonie <130/80 T Tc-Aggregation HDL-Cholesterin > 1 mmol/l 8 Triglyceride < 2 mmol/l (1.7) LDL-Cholesterin < 3 mmol/l (2.6) Nüchtern BZ > 4 mmol/l Cholesterin < 5 mmol/l Nüchtern BZ < 6 mmol/l HbA1c < 7 % Postprandialer BZ < 8 mmol/l nach PD Peter Wiesli, Frauenfeld Frühjahrstagung

30 Orale Antidiabetika Insulin GLP-1 Nicht-insulinotrope Substanzen Insulinotrope Substanzen Metformin Hba1c % 1-2 α-glucosidasehemmer (Glucobay) Hba1c % Insulisensitizer Glitazone ((Avandia)) (Actos) Hba1c % Frühjahrstagung Inkretine Gliptine (Januvia) (Galvus) (Onglyza) Hba1c % gewichtsneutral wenig Hypos Sulfonylharnstoffe (Daonil) (Diamicron) (Amaryl) Hba1c % 1-2 Glinide (Novonorm) (Starlix) Hba1c % cv- Risiko? NW: gastroint. Gewicht (Gewicht ) Metformin: Krea! Ödeme/Herzins. Hypoglykämie (BZ messen) Osteoporose Frühjahrstagung

31 Frühjahrstagung Victoza : 1x täglich, beliebige Tageszeit, unabhängig ngig von Mahlzeiten Verkaufspackung mit 2 Pens (à 30 Dosen 1.2mg = Fr ca 6.-/Tag Victoza Fachinformation, Arzneimittelkompendium der Schweiz Frühjahrstagung

32 HOMA, C-Peptid Frühjahrstagung Insulinresistenz HOMA = Glu*Ins/22.5 Glucose:9.2mmol/l Insulin: 13.2 mu/l HOMA: 5.4 Frühjahrstagung

33 Insulinbedürftigkeit Insulinbedürftigkeit und C-Peptid Unterhalb der angegebenen C-Peptid-Werte ist mit einer Insulinbedürftigkeit innerhalb der nächsten zwei Jahre zu rechnen. Nüchternblutglukose (mmol/l) C-Peptid nüchtern (nmol/l) Als Beurteilungskriterium dient das molare C-Peptid / Blutglukose-Verhältnis (nmol/mmol). Als Faustregel gilt: > 0.07 (nmol/mmol): keine Insulinbedürftigkeit < 0.07 (nmol/mmol): Insulinbedürftigkeit möglich Frühjahrstagung