Uebersicht. Guidelines. Diabetes mellitus Typ 2: Stufentherapie oder initiale Kombinationstherapie? !"#!"#$"%

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1 Symposium 2012 Vereinigung Zürcher Internisten 2. Februar 2012, World Trade Center Diabetes mellitus Typ 2: Stufentherapie oder initiale Kombinationstherapie? &'()%+),-.//% % Uebersicht Was sagen Guidelines? International Diabetes Federation (IDF) American Diabetes Association (ADA) Schweiz. Gesellschaft für Diabetologie/ Endokrinologie (SGED) Abwägen Vor- und Nachteile: Strategie für Kliniker Studien für Kombination? Take home messages Klinische Herausforderung bei der Behandlung von Diabetes mellitus 2012: Behandlungsstrategie Klassische Risiko Faktoren Neue Risikofaktoren Rauchen LDL-C Blutdruck Insulin PAI-1 HDL-C TG G TNFα IL-6 Metabolisches Syndrom Glu Hypos Viszerale Adipositas T2DM Guidelines IDF ADA SGED Globales kardiovaskuläres Risiko %

2 ADA Standards and Guidelines Preis Medikamente = Wichtig bei Wahl 01.2)3)4%5.)%"!"6%78%9:;;<6%9=>7#% EASD/ADA Consensus: Medical Management Type 2 Diabetes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ichtlinien 2009 Sulfonylharnstoff oder Glinid Ausgewählte Sitationen Glitazon, Gliptin, GLP-1 A. Insulintherapie v.a. bei eingeschränkter Nierenfunktion Bei Hypoglykämierisiko Vermeiden Gewichtszunahme Eingeschränkte Nierenfunktion Schwere Insulinresistenz 9I,S)1T%E)N%U':-%"!!?@%?A8!=88% "%

3 Metformin Therapeutische Möglicheiten der Diabetestherapie 2+2! 5 (±1) + 5 (±1) Glitazone (Rimonabant) GLP-1 Normal- + NPH Insulin Sulfonylharnstoffe GLP-1, (Rimonabant) DPP-4 H Blutzucker- Selbstmessung Aspart Glargin Lispro- Insulin Glitazon α-gh Inhalierbares ar re Insulin Detemir Glulisin GLP-1 neu alt Glinid DPP-4 H. (Rimonabant) SGLT-2 I. Rosiglitazon sistiert Pioglitazon sistiert in F, D, GB Probleme bei der Diabetestherapie Klinische Gleichgültigkeit Hypoglykämien Gewichtszunahme Wann: Zu langes Zuwarten bei der Eskalation der Therapie beim Typ 2 Diabetes 26.5 bis 35.1 Monate bis zusätzliche Therapie Gewichtszunahme unter Therapie Nierenschwelle ~ 10 mm (=HbA1c 7.2%) HbA 1c % Vermeidbare glykämische Belastung Nicht vermeidbare Belastung Zeit in Monaten seit Behandlungsbeginn Brown JB et al. Diabetes Care 2004;27: N=7,208 Pro 1% HbA1c ": Gewicht # 3 kg pro Jahr (57 kcal/d = 8 g/tag): falls keine Appetithemmung 15 g Zucker = 60 kcal Carson et al. Diabetes 1993;42: %

4 =/7<&'(44&/T/ W FXY FXZ EX[ Definition Hypoglykämie! QK-7(//(!(\%"V&%?(3Q!QN]!Q7%?U1UQ=3(%HR(3-,^3!"#%&'(A&%J.B&/.KL4"(FXZ_FXY44&/T/ D \ `%-(3-("/7%A&%J.B&/.KL4"(%! 1"/? \ H:3'/'-)%9C-;3'-)A%R/N1]1N::-%J.//%41I,%4)<2)%,)<<B)/%%! 1"C(/'<9R(3 \ H:3'/'-1)%:/N%/):'(<CJ';)/)%%9C-;3'-)%]',./N)/%^% R/N1]1N::-%J.//%41I,%4)<2)%,)<<B)/%% \ 8<9R(3 \ _)S:443<'41(J)13%J.//%.:`)3)/#%P<.4-.%X<:J'4)%143% 3C;14I,)S)14)%K"#V%--'<a<!"#%&'&%()""+,(-./"0&123"'4",%3+3+" 53+64%! QK-7(//(a"'V(3-K("%I&%'(%'7'74?(%>"&<9(4"'<9(% 8<9R(//(%R(3-("%(3J.B&/.KL4"(H7?(\%"(3(% E Mortalität ACCORD: Intensive vs. Standard Therapie Totale Mortalität +22%, p=0.04 Intensive Kontrolle Standard Kontrolle 5.0%, HbA1c 6.4% 4.0%, HbA1c 7.5% # H-1)<%9H6%)3%.<#%01.2)3%E)N#%"!!V@"8A"Q8=8Q#%% "# %50H#%"!!V%5<1/1I.<%P.IWI)%X:1N)<1/)4#%5./%Y%01.2)3)4#%"!!V@%7"Z9:;;<#%[#% NEJM 2008; 358: (early afterdepolarization) Synergistische Effekte " Ventrikuläre Tachykardien " Kammer Flimmern QT Verlängerung Ca 2+ Überladung (delayed afterdepolarization) " QT (lange Diabetesdauer) Autonome Neuropathie "Katecholamine #e.c. Kalium O'N1/%56%01.2)3'<'(1.%"!!@%87A%88"=>% Häufigkeit von Hypoglykämie mit intensiver Therapie bei T1D und T2D Relatives Risiko für schwere Hypoglykämien Typ 1 Diabetes (DCCT): 27% pro Jahr Typ 2 Diabetes (UKPDS): 2% pro Jahr Symptomatische Hypoglykämien Type 1 Diabetes: 90% Typ 2 Diabetes (UKPDS): 30% pro Jahr 055b6%OcYE%??7@%7"?A%?LL=V>% dep096%+./i)3%??v@%78"a%v7l=87% Q%

5 Inzidenz Hypoglykämien steigt mit zunehmender Insulin Behandlungsdauer G3&B&3V&%3(B&3V%#-/(#'- &%('(A(3(9.B&/.<#(4"#!#>%!#Q%!#"%!#!% bc;)%"%0e%9:<;,'/c<:).4%f%!7% bc;)%"%0e%k"%c).4%1/4:<1/%f%v8% bc;)%"%0e%g8%c).4%1/4:<1/%f%l8% bc;)%%0e%k%8%c).4%f%q>% bc;)%%0e%g%8%c).4%f%8q% Q%%7#/B3(A#/(%<(bcd bc;)%"% 3).3)N% S13,%9d% c'%2.46%?8m%5'/hn)/i)%r/3)].<#% bc;)%"% %1/4K"%C4% bc;)%"% %1/4g8%C4% bc;)%%% K8%C4% bc;)%%% g8%c4% Symptomatische Hypoglykämien und HbA 1c bei Typ 2 Diabetes 87>e(<-'3(B&3V%9.B&/.<#(4"#;d@ hz FW FZ EW EZ DW DZ W Z R/4:<1/%Z7!=Q!M[% i.<%(<:i'4)=<'s)1/(%.()/34%.<'/) j% ZL=LM[% fcxz cxzpcxy [XZP[XY YXZ J>Q D< ;g#%(nd@ j9:<;,'/c<:).%'/<c6%-)f'-1/%'/<c6%'%4:<;,'/c<:).%;<:4%-)f'-1/% E1<<)%06%)3%.<#%HI,%R/3)/.<%E)N#%"!!@>A>87#% Erkennen von Hypoglykämiesymptomen = schlechter bei älteren Männern (hypoglycemic clamp study) Reduzierte Nierenfunktion erhöht Risiko für Hypoglykämien bei älteren Patienten mit Typ 2 Diabetes G/#'4#/7<&'(;44&/T/@ ixz WXZ hxz FXZ EXZ Studie mit Typ 2 Diabetes, welche mit schwerer Hypoglykämie mit Bewusstlossigkeit hospitalisiert wurden: 24 von 35 Patienten hatten Nierenversagen = 70% 1 Patienten mit Nierenversagen waren älter als die mit normaler Nierenfunktion (74.3 vs 32.8 Jahre) Eingeschränkte Nierenfunktion erhöht Risiko von Hypoglykämien bei Patienten welche mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin behandelt werden 2 #%G.44<.I,)%56%k1l-.//%k#%034I,%E)N%k'I,)/4I,#%"!!7A"VA"87=>#% "#%9/CN)%&k6%_)/4%Y9#%9)-1/%01.<#%"!!Q@LA7>8=L!#% 8%

6 U"%('<93L%K-(S"(3(%,7%KV&%7%?j.BE!"#>(-('% Empfehlungen: Insulinreduktion (grobe Faustregel): GFR ml/min, reduziere Insulindosis um 25% GFR <10 ml/min, reduziere Insulindosis um 50% Vermeide Metformin, Glibenclamid und Glimepirid Verwende mit Vorsicht: Repaglind und Gliclazid Reduziere Dosis von Sita-, Vilda- und Saxagliptin Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz bei DPP-4 Hemmern Clearance Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin >50 ml/min 100mg 2x 50 mg 5mg ml/min 50mg 50 mg 2.5 mg <30 ml/min 25mg 50 mg 2.5 mg Januvia: 79% unveränderte Ausscheidung Urin, Zulassung mit Insulin Galvus: 80% Hydrolyse in Leber, inaktive Metaboliten Onglyza: 24% unverändert Niere, Metab.: Leber und Niere 36% aktiv. Metabolit (Niere) Cyt. P450 3A4/5 Prinzipien der Auswahl Ausgangs HbA1c und Zielwert Kontraindikationen Spezifische Nebenwirkungen Therapiekosten Auswirkungen auf Körpergewicht Hypoglykämien Nach ACCORD: Flexible Zielwerte 3 Studien von ACCORD haben eine Aussage: Nicht: the lower, the better, sondern flexible Zielwerte bei Zucker, Lipiden und Blutdruck Q//(4("%('J>QD<Pk"(/)cXZPcXWd m I73H(!"#>(-('?#7(3)S#9(S&34&/.KL4"(N V(,(3('J>QD<k"(/;HX5XfiXWd@&9%( J.B&/.KL4"(% m Jl9(3('J>QD<k"(/;cXWP[XZd@) m #+)2)/4)S.3:/(% m #&141J'%GC;'(<CJn-1)/% m e''/.)%g)tj./j,)136%% G)T1/4:oT1)/T% >%

7 g"'"k&a&%j.b&/.kl4"(%>("j.be!"#>(-(' Hypoglykämie ist häufig mit Sulfonylharnstoffen Hohes Risiko 1 Tiefes Risiko 1,2 Insulin Metformin Sulfonylharnstoffe α-glukosidase Inhibitoren Glinide Glitazone GLP-1 Rezeptor Agonisten DPP-4 inhibitoren R/I1N)/I)%'B%GC;'(<CI)-1.%ZM[% % 15.3% Glibenclamid 1 Chlorpropamid 2 HbA1c <6.5% 8x mehr Hypos Amaryl vs. Diamicron 14% 11% 5% Glibenclamid 3 Glimepirid 3 Gliclazid 4 2.9% Glipizid 5 Sulfonylureas Hypoglykämie: Selbstmessung <2.8 mmol/l 1. Nathan DM, et al. Diabetologia. 2009;52: Cefalu WT. Nature. 2007;81: Glucovance [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; UKPDS Group. Lancet 1998; 352: Draeger KE, et al. Horm Metab Res. 1996; 28: McGavin JK, et al. Drugs 2002; 62; Metaglip [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2002 Pharmakologische Eigenschaften einzelner Präparate Medikament Repaglinide Gliclazid Glibenclamid Glimepirid (NovoNorm) (Diamicron) (Daonil) (Amaryl) Metabolismus Leber Leber Leber Leber aktive Metaboliten NEIN NEIN JA JA Elimination renal 8 % % 50 % 60 % Galle/Fäces 92 % % 50 % ~ 40 % T/2 1 h 6-12 h 5 h 5-8 h h h Wirkdauer 3-4 h h h ~ 20-24h 1(?"K#4(%-(&9%(J.B&/.KL4"(7%?=(R"<9-'H7%#94(m Pankreas Insulin Glukagon β-zell Protektion ZNS Sättigung Nahrungsaufnahme GLP-1 Leber und peripheres Gewebe Glukoseaufnahme peripher Postprandiale Glukoseproduktion Leber Q>9L%"A&% =+GPD8B"((/ Magen Magenmotilität L%

8 GLP-1 Sekretion und Inaktivierung 1#9/H("- J>QD<P8(%K7%)=+GPDQ%#/&A'X!GGPh Baseline HbA1c was 8.4% 6%-('V%#/( =+GPD 8(K3(V&% GLP-1 t ½ = 1-2 min -1.24% -1.50% -0.90% =+GPDb/7<#&%P/"K(B(BV?(_Do QKVA(' =+GPD DPP-4= Dipeptidyl-Peptidase 4!GGPh 0.6% =+GPD "%#KVA ;n[zd&,b&&/@ Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44: Pratley RE et al. Lancet 2010; 375: Il3B(3(R"<9-)=+GPDQ%#/&A'X!GGPh ;"%I&4>"%#V&%4"-1(2&34"%@ `%-(3'<9"(?(HR"'<9(%!GGPh6%9">"-&3(%7%?=+GPDQ%#/&(% -0.96kg kg 2.4 kg HbA1c: -0.9% Weight: kg HbA1c: -1.5% Weight: -3.4 kg -3.38kg Pratley RE et al. Lancet 2010; 375: DPP-4 Inhibitoren (Sita-, Saxa-, Vildagliptin) GLP-1 Analoge (Exenatide, Liraglutide) V%

9 Alle Guidelines = Stufentherapie Was spricht für initiale Kombinationstherapie Therapie des dualen Defektes bei T2DM Metformin + SH/DPP-4/GLP-1 Metformin + Glitazone Metformin + AGI SH/DPP-4/GLP-1/Insulin + Glitazone Sulfonylharnstoff + AGI Glitazone + AGI Insulin Resistenz β-zell Defizienz AGI: -Glukosidase Inhibitoren GLP-1 A. DPP-4-I -I +1B)43C<)% E)F'-1/% SH Insulin Kombinationstherapie klinische Betrachtungsweise Pathophysiologische Therapie Typ 2 Diabetes Insulinresistenz Leber peripher Endothel Metformin Glitazone Glitazone Glitazone Qualitativ Proinsulin# Glukagon# GLP-1 Gliptine Kombination: Metformin oder Glitazone + GLP-1 oder Gliptine Insulinsekretions- Defekt Quantitativ Sulfonylh. Glinide GLP-1 Gliptine Insulin Temporär FPIS GLP-1 Gliptine (Insulin)?%

10 Moderner Therapiealgorithmus! ø Hypoglykämien und ø Gewichtszunahme: Intervention " HbA1c (%) Körpergewich t Hypoglykämie Monotherapie Schritt 1 Schritt 2 Schritt 3 Lifestyle (Ernährung, Bewegung) " " Nein Metformin " " Nein DPP-4 Inhibitor (Januvia, Galvus) Kombination: Janumet, Galvumet " "! Nein GLP-1 Analog (Byetta, Liraglutid) " (") " Nein Sulfonylharnstoffe (kein Daonil), Glinide " # Ja Gibt es Studien für frühe Kombinationstherapie? Schritt 3 Glitazone " # Nein Insulin (bedtime) " " # Ja Schritt 4 Intensivierte Insulintherapie " " " # Ja HbA1c Senkung nach 52 Wochen: Sitagliptin+Metformin vs. Glipizide+Metformin Vergleichbare HbA1c Senkung Sulfonylharnstoff und Sitagliptin Sitagliptin vs Glipizid Sitagliptin: Siginifikant weniger Hypoglykämien 32% 5% Sitagliptin Glipizid Nauck et al, Diabet Obes Metab 2007;9:194 Nauck et al, Diabet Obes Metab 2007;9:194!%

11 Frühe Insulintherapie bei Typ 2 Diabetes? 382 Patienten: Randomisierung zu Insulinpumpe, Basis Bolus System oder orale Antidiabetika Insulin gestoppt nach 2 Wochen Normoglykämie Remissionsrate nach 1 Jahr 51.1% 44.9% 26.7% 0';;)<3%4'%,',)%&)-1441'/4.3)%% -13%R/4:<1/% b)43:/(%]'/%"%93.3)(1)/a% # R/13.<)%e'-21/.W'/%0PP=Q%G)--)%:/N%E)F'-1/%V%k'I,)/% "# E)F'-1/%E'/'3,).;1)%V%k'I,)% i;w'/%sn,)/n%"#%p,.4)%t:4n3t<1i,)%./w=01.2)wj.%t:t:bp()/6%n.%1/%"#%p,.4)%g2hi%% 2)J.//3%Z">%k'I,)/[% c/n;:/j3a%q%g2hi%:/n%s1)]1)<)%p.w)/3)/%g2hi%k>#8m%:/n%klm%/.i,%qq%k'i,)/% Weng J. et al. Lancet 2008;371: _.4)<1/)A% Q?#Q%:/N%8!#!%Y.,)% _ERA%77%:/N%776L% G2HIA%?#?%:/N%?#VM% 01.2)3)4N.:)A%7#8a7#"%Y% e)1/)%h/wn1.2)wj.#%% 9:<B'/C<,./43'r)6% X<1/1N)% X<13.T'/)% % 9GA%L#8M%:/N%7#LM% Zusätzliche Anti-Diabetika (% der Patienten) i<./4jc%+%)3%.<#%% 01.2)3)4%i2)413C%./N%E)3.2'<14-% %"!@%7A%VQ% i<./4jc%+%)3%.<#%01.2)3)4%i2)413c%./n%e)3.2'<14-%"!@%7a%vq% %

12 Primärer Endpunkt: HbA1c P1-n)%c/N;:/J3A% q%g2hia%="#7m%]4#%=#vm% % 9)J:/Nn)%c/N;:/J3A% G2HI%K%L#!MA%Q>#%]4#%7!#QM% G2HI%K%>#8MA%"V#!%]4#%>#8M% % X)S1I,3A%=#%]4#%=#"%J(% % bxa%=!#%-e%z;k!#!q[% i<./4jc%+%)3%.<#%% 01.2)3)4%i2)413C%./N%E)3.2'<14-% %"!@%7A%VQ% i<./4jc%+%)3%.<#%01.2)3)4%i2)413c%./n%e)3.2'<14-%"!@%7a%vq% 79% der Patienten mit HbA1c 7%: kein zusätzliches orales Antidiabetikum Nebenwirkungen p]/"%"<#/"%(3v#q O1I,3%-),%O)2)/S1J:/()/% 1/%e'-21/.W'/4(:;;)6% 4'(.%S)/1()%01.,')% i<./4jc%+%)3%.<#%% 01.2)3)4%i2)413C%./N%E)3.2'<14-% %"!@%7A%VQ% "%

13 Hypoglykämie (<3.9mM) keine schweren Hypoglykämien ;%K%!#!8% Schlussfolgerung Strategie von Kombinationstherapie DPP-4 Hemmer und Metformin ist Metformin Monotherapie überlegen Clinical inertia verzögert die notwendige Steigerung der Therapie Dies ist nochmals ein Grund, welcher für initiale Kombinationstherapie spricht Nachteile initialen Kombinationstherapie Metformin + DPP-4 H. oder GLP-1 A.? Offene Fragen Langzeiteffektivität (BG-Senkung, Insulinsekretion/ sensitivität?) Reduktion Morbidität/Mortalität? Langzeitsicherheit (Pankreatitis?, Karzinome?) Preis Kosten (sfr)? Tageskosten üblicher Dosierungen Fr pro Tag resp. Fr Met-SH Aber keine BZ-Messung Insulin: 2.00 DPP-4 Hemmer (Komb): Glitazon: Metformin: Sulfonylharnstoffe: Sulfonylharnst + Metformin: 1.33 Glinide: GLP-1 Analoge ( ) Stand Oktober 2010 Fr resp. Fr Met-SH Aber keine BZ-Messung 7%

14 Take Home Message Probleme bei der Diabetestherapie Klinische Gleichgültigkeit= zu langes Warten &Kombinationstherapie Hypoglykämien, Gewichtszunahme &DPP-4 H./GLP-1 Analoge Adhärenz/Compliance & Kombinationspräparate Grösste Risikofaktoren für Hypoglykämie? Antidiabetische Therapie ohne Hypoglykämien Medikamente, welche Insulinsekretion stimulieren unabhängig von Glukose Sulfonylharnstoffe (lang wirksame mit aktiven Metaboliten9 Weniger Glinide (Repaglinid, Nateglinid) Insulin Therapie Je unphysiologischer, desto mehr Hypoglykämien 2 Injektionen > Basis Bolus > Insulin Pumpe Hohes Alter und lange Diabetesdauer Lange Zeit Insulintherapie Eingeschränkte Nierenfunktion Schritt 1 Schritt 2 Schritt 2 Intervention " HbA1c (%) Weight change Hypoglykämie Monotherapie Lifestyle (Ernährung, Bewegung) Nein Metformin Nein DPP-4 Inhibitor (Januvia, Galvus,Onglyza) Kombination: Janumet, Galvumet Nein GLP-1 Analog (Byetta, Victoza) Nein Schritt 3 Glitazone Nein Q%

15 Inkretin- basierten Therapien GIP und GLP-1 sind für 60% der prandialen Insulinantwort verantwortlich J74#%(=+GPD Q%#/&# Vorteil: Keine Hypos Gewichtsneutral/ senkend HbA1c Reduktion bis 1.5% Täglich 1x-2x s.c. spritzen Ua(%?"%P>#'"(3-( j9(3#b"(% =+GPDg(H(B-&3 Q&%"'-(% Täglich 1-2 Tabletten auch als Kombinationspräparate mit Metformin!GGPh6%9">"-&3(%N 8"-#/"BV% r"/?#/"bv% 8#a#/"BV% GLP-1 A. DPP-4-I -I +1B)43C<)% E)F'-1/% Kombinationstherapie klinische Betrachtungsweise Nachteil: Teils Übelkeit Kosten Wenig Langzeiterfahrung 6%K3(V%P >#'"(3-( j9(3#b"(% SH Insulin Fazit für die Praxis 1. Die Inkretin-basierte Therapie hat einen zunehmenden Stellenwert in der Diabetestherapie und wird häufig second-line nach Metformin eingesetzt 2. Vorteil ist die geringe/ keine Hypoglykämierate unter dieser Therapie und die Gewichtsneutralität/ -abnahme 3. Auch eine initale Kombinationstherapie Metformin-DPP-4 Hemmer oder GLP-1 Analoge wäre evt. von Vorteil. Nachteil höhere Kosten, aber keine Blutzuckermessung 4. Derzeit ist die Kombination von Victoza/ Byetta zusammen mit Insulin (noch) nicht zugelassen Offene Fragen Langzeiteffektivität (BZ-Senkung, Insulinsekretion/sensitivität?) Langzeitdaten bezüglich Mortalität, Folgekomplikationen Langzeitsicherheit (Pankreatitis?, Karzinome?) Kosteneffektivität Roger Lehmann Klinik Endokrinologie und Diabetes 8%