Übersicht Pharmakotherapie

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1 Diabetes mellitus

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3 Übersicht Pharmakotherapie Diabetes mellitus Typ I Therapieprinzip und Therapieschema Insulin und Insulinanaloga Komplikationen - Hypoglykämie - Ketoazidose Diabetes mellitus Typ II Nicht-insulinerge Antidiabetika - Metformin - Sulfonylharnstoffe / Glinide - Pioglitazon - GLP-Analoga / DPP IV-Hemmer (Inkretin-Mimetika / Gliptine) - SGLT-2 Inhibitoren (Glifozine) - Resorptionshemmer Insulin und Insulin-Analoga

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7 (Veraltet): Konventionelle Substitutionstherapie 2/3 vor Frühstück 1/3 vor Abendessen Gabe von Mischinsulin (= fixe Kombination aus lang- und kurzwirksamem Insulin) Anpassung der Mahlzeiten an das Insulinschema meist schlechtere Stoffwechsel-Einstellung als bei intensivierter Ther. bei T1DM nur noch selten (bei sehr jungen/alten Patienten) häufig bei eingeschränkt schulbaren Typ 2 Diabetikern

8 Goldstandard: Intensivierte Substitutionstherapie Basis-Bolus-Prinzip: langwirksames Basalinsulin Zusätzlich Insulin je nach Bedarf zur Mahlzeit BZ-Selbstkontrolle (morgens, vor Mahlzeiten, 2h nach Mahlzeiten, abends, bei Bedarf - Autofahren, Sport...) Anpassung des Insulinschemas an die Mahlzeiten

9 Indikation Pumpe: - Diabetes bei Schwangeren - rezidivierende Hypoglykämien - beginnende Nephropathie

10 Chronische Komplikationen bei Diabetes Mellitus Mikroangiopathie - Auge, Niere Makroangiopathie - Myokardinfarkt - Schlaganfall - periphere arterielle Verschlußkrankheit Neuropathie (peripher) diabetisches Fußsyndrom

11 Vor- und Nachteile der intensivierten Insulin-Therapie je besser die BZ-Kontrolle, desto größer der Nutzen der Therapie HbA1c wird stärker reduziert Risiko mikro- und makrovaskulärer Komplikationen Mortalität Risiko für Hypoglykämie gute Patienten-Schulung ist essentiell Insulinbedarf und -dosierung muss immer neu bestimmt werden Jede Einheit Insulin, die mehr als notwendig injiziert wird: Körpergewicht (da mehr gegessen werden muss) Zunahme des Körpergewichts: Insulinbedarf

12 Insulin-Substitution Kinetik!

13 Beeinflussung der Resorptionsgeschwindigkeit von Insulin Insulinmodifikation durch Substitution von Aminosäuren - Hexamerbildung : langwirksam - Hexamerbildung : kurzwirksam durch Einbau weiterer Strukturen - Einbau von Myristinsäure Komplexbildung von Humaninsulin Protamin-Zusatz (NPH-Insulin)

14 Kinetik bei Insulinsubstitution Aspart Glulisin Lispro Glargin Detemir

15 Kurzwirksame Insulinanaloga: z.b. Insulin Lispro Hexamer-Bildung Wirkungseintritt: 15 min Wirkdauer: 2-3 h kein Spritz-Ess-Abstand nötig niedrigere postprandiale BZ-Spiegel keine Zwischenmahlzeiten zur Vermeidung von Hypoglykämien nötig Im Vgl. zu Normalinsulin: - kein Unterschied bzgl. HbA 1c - nur geringfügig weniger schwere Hypoglykämien

16 NPH-Insulin (Neutrales Protamin Hagedorn) Aspart Glulisin Lispro Glargin Detemir Verzögerungsinsulin mit mittellanger Wirkdauer! Suspension: Große Schwankungen der Resorption durch variable Durchmischung möglich!

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18 Langwirksame Insulinanaloga: Insulin Glargin - Hexamer-Bildung - bei ph 7.4 ungeladen schwer löslich in Subkutis Wirkungseintritt: 3-4 h Wirkdauer: h Im Vgl. zu NPH-Insulin: weniger nächtliche Hypoglykämien (Erhöhtes Tumorrisiko?)

19 Langwirksame Insulinanaloga: Insulin Detemir Bindung an Subkutis und Albumin Wirkungseintritt: 1-2 h Wirkdauer: 20 h Im Vgl. zu NPH-Insulin: weniger nächtliche Hypoglykämien - schwache Bindung an Insulin-Rezeptor - oft 2x/tgl. Gabe nötig

20 Insulin - Wirkungen Insulin als anaboles Hormon lipogen und hält die Fette in den Depots baut aus Glukose den Energiespeicher Glykogen auf hemmt Glykogenolyse und Glukoneogenese Insulin - UAWs Hypoglykämie Körpergewicht ( Insulin-Mast ) Lipohypertrophie am Ort der s.c. Injektion Allergische Reaktionen Bildung neutralisierender Antikörper

21 Wichtigste und am meisten gefürchtete UAW unter Insulin-Therapie

22 Erhöhtes Hypoglykämie-Risiko bei Unregelmäßiger Nahrungsaufnahme Schwerer körperlicher Arbeit Alkoholabusus Glukoneogenese ß-Blockern Adrenalin-induzierte Glykogenolyse/Glukoneogenese Wahrnehmung der Anzeichen einer beginnenden Hypoglykämie Hypoglykämie-Therapie Leichte Hypoglykämie: KH p.o. (Traubenzucker + Brot) Schwere Hypoglykämie: Glukose i.v.; Glukagon s.c.

23 Ketoazidose Fehlende Insulinwirkungen Hyperglykämie; Glc-induzierte osmotische Diurese massive Lipolyse Normal: Lipolyse : Fettsäuren ß-Oxidation Acetyl-CoA CO 2 + H 2 O Acetyl-CoA Ketonkörper (ß-Hydroxybuttersäure, Acetessigsäure, Aceton) + H + Bicarbonat-Verlust, metabolische Azidose Ketoazidose-Therapie Langsamer Ausgleich von Dehydratation, Elektrolytverlust, und BZ

24 Globesity 1.9 Mrd. Menschen sind übergewichtig

25 11-jähriges Mädchen mit Typ-II Diabetes mellitus Time magazine, January 12, 2004

26 Typ-2-Diabetes und metabolisches Syndrom >90% der Typ-2-Diabetiker sind adipös Adipositas > freie Fettsäuren und Fettzellhormone > diese Zytokine schwächen Insulin-Wirkungen ab > Insulinresistenz Prognostisch sehr ungünstig: KHK-Risiko

27 Typ-II Diabetes mellitus Ersteinstellung übergewichtiger Typ-II-Diabetiker: Diät, Reduktion des KG und Bewegungstherapie: HbA 1c -Reduktion um 1-2% Erst bei unzureichendem Erfolg: Orale Antidiabetika, ggf. Insulin Therapieziel: HbA 1c : <7% (<6.5%) Reduktion mikro- und makrovaskulärer Komplikationen

28 Nicht-insulinerge Antidiabetika Insulin- Sensitizer : Metformin Pioglitazon Steigerung der Insulin-Freisetzung: Sulfonylharnstoffe, Glinide Inkretin-Mimetika, DPP-IV-Inhibitoren Blockade der renalen Glukoseresorption: SGLT-2 Inhibitoren Hemmstoffe der enteralen KH-Resorption: α-glukosidase-hemmstoffe

29 Wirkmechanismus Metformin: Hemmung der Atmungskette (Leber) Metformin aerob Mitochondrium anaerob AMP Glukose (Enzymhemmung) AMPK Triglyceride (Enzymhemmung) Lipidbiosynthese (Genexpression ) AMPK = Energiesparenzym

30 Wirkungen von Metformin Vermindert Glukose-Abgabe aus Leber (Glukoneogenese ) Fördert Glukose-Aufnahme / Glukose-Verwertung (GLUT4, Hexokinase in Fett und Muskel, Insulin-abhängig) Insulinresistenz Senkt Triglyceride, erhöht HDL (Schrittmacherenzym der Fettsäuresynthese ) anti-atherogenes Potential

31 S W K Metformin Insulin-Sensitizer orale Gabe; einige Tage Latenz; einschleichende Dosierung UAW GIT (20%) sehr selten Laktat-Azidose (bei hohen Dosen: Mitochondrienfunktion > anaerobe Glykolyse > Laktat ) KI Niereninsuffizienz (renale Elimination von Metformin > Kumulationsgefahr > Risiko Laktatazidose ) hypoxische Zustände (Myokardinfarkt, schwere COPD, Sepsis) Schwangerschaft, Stillzeit, vor Allgemeinnarkose

32 Bewertung Metformin keine Zunahme des Körpergewichts Plasma-Insulinspiegel makrovaskuläre Ereignisse Mortalität Mittel der 1. Wahl bei Diabetes mellitus Typ II CAVE: Laktat-Azidosen, bes. bei älteren Patienten

33 Wirkmechanismus der Sulfonylharnstoffe (SH) und Glinide Ca 2+ -aktivierte K v -Kanäle K + Aus Aktories, Pharmakologie und Toxikologie

34 Sulfonylharnstoffe (SH) und Analoga (Glinide) S W K Glimepirid, Glibenclamid; Repaglinid indirekte Hemmstoffe von K ATP -Kanälen (inverse Agonisten am SHR): Insulin-Freisetzung setzen Insulin auch bei Hypoglykämie weiter frei Sulfonylharnstoffe: Wirkung sofort + lang (schlecht steuerbar) Glinide: Wirkung sofort + kurz (prandiale Therapie) hohe Plasma-Eiweiß-Bindung Interaktionspotential! UAW KI Hypoglykämie (einschleichende Dosierung!) Gewichtszunahme Allergie gegen Sulfonamide

35 Bewertung Sulfonylharnstoffe und Analoga (Glinide) Sulfonylharnstoffe sind die wichtigsten insulinotropen Antidiabetika Ähnlich wirksam wie Metformin (HbA 1c : 1-2% ) Glibenclamid: mikrovaskuläre diabetische Komplikationen Mittel der Wahl, wenn Lebensstiländerung/Metformin nicht ausreichend wirken Glimepirid: niedrigere Hypoglykämie-Inzidenz als Glibenclamid Repaglinid: HbA 1c -Senkung um % Alternative bei Unverträglichkeit gegen Metformin bei eingeschränkter Nierenfunktion Keine Langzeitdaten!

36 Wirkmechanismus der Thiazolidindione (Glitazone) Agonisten am PPARγ Veränderte Transkription: Glukose- und Lipidmetabolismus Fettzell-Differenzierung Wachstum von Fettgewebe Triglyceride, fr. FS, HDL-Chol. Leber: Glucose-Abgabe Muskulatur: Glukose-Aufnahme Insulin-Resistenzfaktoren wie TNFα Adiponektin > Insulinresistenz

37 Thiazolidindione (Glitazone) S W K Pioglitazon PPARγ-Agonist, Insulin-Sensitizer ca. 8 Wochen Latenz UAW Na + -Retention (Ödembildung, Herzinsuffizienz-Risiko ) Gewichtszunahme Osteoporose-Neigung KI Herzinsuffizienz Nicht mit Insulin kombinieren: Ödembildung und Risiko für Herzinsuffizienz Keine Hypoglykämie-Gefahr

38 Pioglitazon: Risiko von Blasenkarzinomen Rote-Hand-Brief zu Piogliatzon...über Ergebnisse einer epidemiologischen Studie informiert, in der sich ein signifikantes, leicht erhöhtes Risiko von Blasenkarzinomen unter Anwendung pioglitazonhaltiger Arzneimittel gezeigt hat. Die französische Arzneimittelbehörde hat daraufhin die weitere Verschreibung untersagt. Auch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) empfiehlt Ärzten, Patienten nicht neu auf Pioglitazon einzustellen. August 2012: im Vgl. zu Typ-2 Diabetikern unter Sulfonylharnstoff-Therapie 3,25-fach Auftreten von Blasenkrebs nach 5 Jahren Glitazon-Therapie

39 Der Inkretin-Effekt Gesunde Person Typ-2 Diabetiker Aus: Pharmazie in unserer Zeit, 2010

40 Wirkungen des Inkretins glucagon-like peptide (GLP-1)

41 Wirkmechanismus Inkretin-Analoga Ca 2+ -aktivierte K v -Kanäle K + Exenatid Liraglutid GLP-1 Rezeptor Gs camp PKA K ATP Insulinfreisetzung

42 GLP1-Analoga S W K UAW Exenatid, Liraglutid fördern Insulinfreisetzung über GLP1-Rez. der ß-Zellen Wirkung abhängig von Höhe des BZ! Magenentleerung Appetit, ß-Zell-Protektion nur s.c. Gastrointestinale Störungen, Erbrechen häufig Risiko akute Pankreatitis, Pankreaskarzinom? kaum Hypoglykämie-Risiko Gewichtsabnahme keine wesentlichen Vorteile gegenüber Insulinbehandlung noch keine Langzeitdaten teuer

43 Rolle der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) für GLP-1-Spiegel

44 DPP IV-Inhibitoren (Gliptine) S W K UAW Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin Hemmung der Dipeptidyl-Peptidase IV: GLP1-Abbau Inkretinspiegel ; Insulinfreisetzung, Glucagonfreisetzung ( hepatische Glukoseproduktion ) oral gut verträglich (Kopfschmerzen, Schwindel) Hypoglykämie-Gefahr geringer als bei Sulfonylharnstoffen Risiko für Pankreatitis und Pankreaskarzinome (?) teuer

45 SGLT-2 Inhibitoren (Glifozine) SGLT-2: sodium glucose-linked transporter-2 Chao & Henry; Nature Reviews Drug Discovery 2010

46 SGLT-2 Inhibitoren (Glifozine) S W K UAW Dapaglifozin, Canaglifozin, Ertuglifozin Hemmung des Sodium Glukose Co-Transporters 2 (SGLT-2) renale Glukoseausscheidung ; Plasmaglukose oral Harnwegsinfektionen, Dehydratationsrisiko keine Hypoglykämie Gewichtsverlust Mechanismus der BZ-Senkung ist Insulin-unabhängig verbesserte ß-Zellfunktion

47 α-glucosidase-hemmstoffe S W UAW KI Acarbose, Miglitol Hemmstoffe der α-glukosidase: blockieren Spaltung Glc-haltiger Disaccharide im Darm postprandialer BZ-Anstieg Chronische GI-Beschwerden (Blähungen, Bauchschmerzen, Diarrhoe) chron. entzündliche Darmerkrankungen

48 Bewertung α-glucosidase-hemmstoffe bei Monotherapie kein Hypoglykämie-Risiko nur geringe Wirkung: HbA 1C % bes. wirksam in Frühphase des T2DM (Insulinresistenz + post-prandiale Hyperglykämie)