der CYP2D6-Genotypisierung

news Für mehr Therapiesicherheit! Stada Diagnostik DNA-Newsletter Ausgabe 1/2016 Liebe Leserin, lieber Leser, Termine Allgemeinmedizin IhF-Fortbildungskongress (Kongress des Instituts für hausärztliche Fortbildung im Deutschen Hausärzteverband [IhF] e. V.) Mannheim, 26.02. 27.02.2016 Gynäkologie 9. Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe Frankfurt, 19.02. 20.02.2016 herzlich willkommen zum ersten Newsletter im neuen Jahr. In diesem möchten wir mit Ihnen den Blick nach vorn richten. So zeichnet sich in der antihormonellen Brustkrebs-Therapie ein Umdenken ab. In den vergangenen Jahren war der unstratifizierte Einsatz von Tamoxifen als Brustkrebs-Nachsorge mit Klassenwechseln zu Aromatasehemmern Usus. Künftig könnte Tamoxifen, auch aufgrund des therapeutischen Zusatznutzens, wieder den ersten Platz in der Rezidiv-Prophylaxe einnehmen. Die Leitlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) erklärten Tamoxifen 2014 erneut zur antihormonellen Therapie der Wahl bei Mammakarzinomen und Aromatasehemmer zur Alternative. Wichtig ist hierbei jedoch, die zur Verfügung stehenden Testmethoden zur Therapieauswahl konsequent anzuwenden. Denn der weitreichende Nutzen der CYP2D6-Genotypisierung ist mittlerweile belegt. Sie stellt den logischen zweiten Schritt nach der routinemäßigen Östrogenrezeptor (ER)-Bestimmung vor jedem Tamoxifen-Einsatz dar. Den aktuellen Stand der Forschung zur Stratifizierung und zu neuen Einsatzfeldern der antihormonellen Therapie erfahren Sie im Schwerpunkt dieses Newsletters. Vertiefende Erläuterungen für alle Interessierten bietet zudem der beiliegende Reprint eines aktuellen Expertenartikels von Prof. Dr. Matthias Wenderlein, Universität Ulm. Mit dem STADA Diagnostik-Dialogcenter, einem umfassenden onlinebasierten Informationsangebot rund um die stratifizierte Therapie, machen wir Sie in der Service-Ru- 45. Jahrestagung der DGPFG Hamburg, 26.02. 27.02.2016 Kardiologie und Phlebologie 82. Jahrestagung DGK Herz-Kreislauf-Medizin High-Tech Medizin Cardiovascular Medicine High-Tech Medicine Mannheim, 30.03. 02.04.2016 brik (S. 6) bekannt. Darüber hinaus schildern wir einige Ergebnisse unseres aktuellen STADA-Gesundheitsreports, der große Lücken im Gesundheitswissen der Deutschen offenbarte. Die Studie bietet Ihnen nützliche Ansatzpunkte, welche Inhalte welchen Zielgruppen vermittelt werden müssen. Eine aufschlussreiche Lektüre wünscht Lothar Guske Geschäftsführer STADApharm GmbH Aus dem Inhalt Review antihormonelle Brustkrebsbehandlung: Die Rolle der CYP2D6-Genotypisierung...Seite 2 Patientenindividuell optimierte Therapiewahl... Seite 4 STADA Service: Dialogcenter & Gesundheitsreport... Seite 6 Neurologie und Psychiatrie Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Klinische Neurophysiologie und Funktionelle Bildgebung (DGKN) Düsseldorf, 16.03. 19.03.2016 Onkologie 32. Deutscher Krebskongress 2016 Berlin, 24.02. 27.02.2016 DNA-Analyse durch humatrix AG, 64319 Pfungstadt. Vertrieb durch STADApharm GmbH, 61118 Bad Vilbel, www.stada-diagnostik.de

news Stada Diagnostik DNA-Newsletter Ausgabe 1/2016 Review antihormonelle Brustkrebsbehandlung: die Rolle der CYP2D6-Genotypisierung Die personalisierte Therapie könne die Rezidiv-Prophylaxe von Brustkrebs deutlich effektiver gestalten, wenn sie endlich konsequent angewendet würde, so Prof. Dr. Matthias Wenderlein, Universität Ulm, in einem aktuellen Artikel. Dieser Weg werde mit der routinemäßigen Östrogenrezeptor-Bestimmung vor Tamoxifen-Einsatz bereits beschritten; es müsse mit der CYP2D6-Genotypisierung nun auch der zweite Schritt getan werden. Aktuelle Studiendaten untermauern diese Forderung. Bei Poor Metabolizern (PM) stelle die Tamoxifen-Behandlung einen Therapie-Blindflug ohne onkologischen Nutzen dar, so Wenderlein. 1 Bereits 2006 hat die FDA auf die klinische Bedeutung der Testung vor Beginn der Tamoxifen-Einnahme verwiesen (Abb. 1). Das BfArM reagierte erst 2013 auf die Problematik, indem es u. a. darauf hinwies, dass der Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten Endoxifen bei PM um 75 % niedriger sei als bei normaler Enzymausstattung (EM) und dies zu einem erhöhten Wirkverlust-Risiko führen könne. 2 Warum der Metabolisierungstyp entscheidend ist Als Prodrug muss Tamoxifen zunächst in der Leber unter Beteiligung des Cytochrom-P450-Enzyms CYP2D6 metabolisiert werden (Tab. 1). Doch 7 % der Frauen sind genetisch nicht in der Lage, Tamoxifen in das 100-fach wirksamere Endoxifen umzuwandeln; bei zusätzlichen 40 % ist diese Fähigkeit stark eingeschränkt. 3 Denn die Enzym-Aktivität hängt von vielen genetisch determinierten Polymorphismen ab: Nur bei der Hälfte der Patientinnen liegt sie im Normbereich, sodass diese Patientinnen uneingeschränkt von der Standarddosis von 20 mg Tamoxifen/Tag Abb. 1: Hinweise der Fachgesellschaften zur Bedeutung der Metabolisierungstypen und Genotypisierung profitieren. Bei der anderen Hälfte sind je nach Metabolisierungstyp Dosisanpassungen (Intermediate Metabolizer, IM) zu erwägen oder der Wirkstoff ist aufgrund mangelnder (Poor Metabolizer, PM) oder zu schneller Verstoffwechselung (Ultrarapid Metabolizer, UM) gänzlich ungeeignet. Dem DNA-Test Tamoxifen Die FDA verwies bereits 2006 auf die klinische Bedeutung der Testung Das BfArM weist auf um 75 % verringerte Plasmaspiegel bei PM und einen möglichen Wirkverlust hin kommt somit eine Weichenfunktion für die gezielte Auswahl individueller Therapiekonzepte zu (Abb. 2). Auf korrekte Einteilung achten Eine korrekte Einteilung in die genannten vier Metabolisierungs-Gruppen ist aber nur gewährleistet, wenn der gewählte Abb. 2: Weichenfunktion der CYP2D6-Genotypisierung Therapiewahl auf Basis der Testung Tamoxifen (ggf. Dosiserhöhung) oder Aromatasehemmer IM Aromatasehemmer PM CYP2D6-Genotypisierung ist geboten UM Aromatasehemmer oder Tamoxifen (Monitoring; ggf. Dosisreduktion) Ermittlung Hormonrezeptorstatus + antihormonelle Nachsorge indiziert Patientin ist in der Menopause EM Tamoxifen (prolongiert auf 10 Jahre) keine antihormonelle Nachsorge Patientin ist vor der Menopause CYP2D6-Genotypisierung ist sinnvoll UM Tamoxifen (Monitoring; ggf. Dosisreduktion) Tamoxifen in maximaler verträglicher Dosis PM EM Tamoxifen (prolongiert auf 10 Jahre) IM Tamoxifen (ggf. Dosiserhöhung) Für mehr Therapiesicherheit!

DNA-Test tatsächlich alle klinisch relevanten Polymorphismen und auch die Kopienzahlvariationen (CNV) erfasst (z. B. STADA Diagnostik). Wird nicht auf alle PM-Allele getestet sowie IM ignoriert, dann werden Letztere in die EM-Gruppe eingeordnet, was eine fehlerhafte Gruppe ergibt. Darin sind Patientinnen mit eingeschränkten Varianten enthalten, die sich vom klinischen Tamoxifen-Nutzen zu wenig von jenen mit PM unterscheiden, führt Wenderlein weiter aus. 4 Bei einer Tamoxifen-Therapie mit IM-Befund sei eine besondere Achtsamkeit gegenüber Komedikationen geboten, welche die Enzymaktivität noch weiter verringern könnten. 4 Stellenwert der DNA-Testung ist gut belegt Die mangelnde Wirksamkeit von Tamoxifen bei Frauen mit PM-Status ist durch Studien belegt (Abb. 3A). In einer Untersuchung des Instituts für Klinische Pharmakologie in Stuttgart mit 1.325 überwiegend postmenopausalen Frauen mit frühem Brustkrebs betrug die Rezidivhäufigkeit nach neun Jahren bei PM 29 % gegenüber 14,9 % bei Patientinnen mit normaler CYP2D6-Aktivität. 3 Eine aktuelle Studie an der Berliner Charité kam zu ähnlichen Ergebnissen bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (n = 94, mittleres Alter 59 Jahre). 5 Frauen mit genetisch gestörter Tamoxifen-Metabolisierung profitierten 50 % weniger von der Therapie: Der klinische Nutzen der Tamoxifen-Therapie betrug in der EM-Gruppe 73 %, in der gemischten IM/PM-Gruppe also bei Abb. 3: Antihormonelle Behandlung mit Tamoxifen: Status Quo und neue Erkenntnisse eingeschränkter bis nicht vorhandener Enzymaktivität nur 38,5 % (Abb. 4). Das progressionsfreie Überleben der IM/PM-Gruppe war mit im Mittel neun Monaten kürzer als A) Studienevidenz der Genotypisierung Schroth W et al., JAMA 2009: retrospektive Studie (n = 1.325; 9 Jahre) postmenopausale Frauen mit frühem Brustkrebs Rezidivhäufigkeit bei PM 29 % vs. 14,9 % bei EM Karle et al., Breast Cancer Research and Treatment 2013: retrospektive Studien (n = 94; 5 Jahre) Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs klinischer Nutzen bei EM 73 % vs. 38,5 % in der IM/PM-Gruppe ITP-Konsortium, Medium 2014: Metaanalysen (n = 4.937; 5 Jahre) heterogene Studienpopulationen bei PM verringertes tumorfreies Überleben im Vergleich zu den übrigen Frauen (RR 1,25 bei p = 0,009) B) Zusatznutzen hinsichtlich KHK- und Osteoporose- Protektion ASCO Osteoporose-Schutz: 100.000 Frauen mit osteoporosebedingter Oberschenkelhalsfraktur pro Jahr lipidsenkende Eigenschaften: KHK sind bei Frauen nach dem 50. Lebensjahr für die Hälfte der Gesamtmorbidität und -mortalität verantwortlich C) Neue antihormonelle Therapiekonzepte Prolongierte Gabe ATLAS-Studie; Davies C et al., Lancet 2013 13.000 Patientinnen; Gabe 5 vs. 10 Jahre Brustkrebsrezidivrate, Brustkrebsmortalität und Gesamtmortalität in der Zehnjahresgruppe signifikant niedriger Primärprophylaxe IBIS-Studie; Cuzick J et al., Lancet Oncol 2015 7.154 Frauen mit familiärer Prädisposition Gabe 5 Jahre; mittlere Beobachtungszeit 16 Jahre relative Risikoreduktion durch Tamoxifen rund 30 % sowie Langzeitschutz über mindestens 20 Jahre das in der EM-Gruppe (14 Monate). Auch das Gesamtüberleben war in der IM/PM-Gruppe signifikant reduziert: Nach fünf Jahren hatten nur 45,8 % dieser Patientin-

Unnötige Klassenwechsel vermeiden Bisher wird in der S3-Leitlinie 8 der AWMF für postmenopausale Patientinnen empfohlen, im Wechsel jeweils 2,5 Jahre Tamoxifen und 2,5 Jahre einen Aromatasehemmer zu geben. Dieses sequenzielle Thenen überlebt, während es in der EM-Gruppe 76,3 % waren. 11,4 % der Frauen erwiesen sich in dieser Studie als PM; bei Arzneimittel- Nebenwirkungen würde diese Inzidenz als sehr häufig eingestuft werden. Das müsste bei einem Arzneimittel mit onkologischer Indikation einen hohen Stellenwert haben, betont Wenderlein. 4 Auch die Metaanalyse des International Tamoxifen Pharmacogenomics News Bipolare Depression: Antidepressivum nicht als Monotherapie geben Bei einer bipolaren Depression sollte die Antidepressiva-Therapie immer in Kombination mit einem Stimmungsstabilisierer erfolgen, um einen Switch in die Manie zu verhindern. Eine Analyse der Patientendaten (n = 3.240) des schwedischen Nationalregisters hat diese Consortium aus dem Jahr 2014 an heterogenen Studienpopulationen (n = 4.937) mit adjuvanter Tamoxifen-Therapie unterstreicht den Stellenwert der CYP2D6-Genotypisierung. 6 Wenn die Patientinnen strikt ausgewählt werden und die Testung bestimmten Qualitätsanforderungen genügt, resultiert bei Frauen mit PM-Status ein signifikant niedrigeres tumorfreies Überleben im Vergleich zu den übrigen Frauen (RR 1,25 bei p = 0,009). Leitlinien-Empfehlung erneut bestätigt. Unter Antidepressiva-Monotherapie (35 %) kam es in den ersten drei Monaten signifikant häufiger zum Switch in die Manie als vor der Behandlung. Unter Kombinationsbehandlung (65 %) war diese Rate dagegen nicht erhöht [Viktorin A et al. Am J Psychiatry 2014; 171 (10): 1067 1073]. Abb. 4: Klinischer Benefit nach Metabolisierungstyp 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % 27,0 % 73,0 % EM-group CB non-cb 61,5 % 38,5 % IM+PM-group Review antihormonelle Brustkrebsbehandlung: patientenindividuell optimierte Therapiewahl Die Möglichkeit einer Stratifizierung nach Metabolisierungstyp und aktuelle Studiendaten bereiten den Weg für neue Konzepte und Einsatzfelder in der antihormonellen Therapie. Dies beinhaltet die Berücksichtigung des therapeutischen Zusatznutzens von Tamoxifen, die prolongierte und die primärprophylaktische Gabe. Die Leitlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 7 erklärten Tamoxifen 2014 erneut zur antihormonellen Therapie der Wahl bei Mammakarzinomen und Aromatasehemmer zur Alternative. Maßgeblich ist hierbei ein nachhaltiger Zusatznutzen. Gerade bei postmenopausalen Frauen mit früher Brustkrebsdiagnose, welche eine nur um wenige Jahre reduzierte Lebenserwartung haben, sind Nachhaltigkeits-Aspekte bedeutend. Die im Vergleich zur Enzymblockade mit Aromatasehemmern weniger aggressive Tamoxifen-Therapie besitzt zudem eine hohe onkologische Sicherheit insbesondere wenn Non-Responder vor Therapie-Start durch einen entsprechenden Gentest ausgeschlossen werden, betonte Wenderlein in einem aktuellen Artikel zur antihormonellen Therapie (beiliegender Reprint). 4

rapieschema werde auch deshalb verordnet, weil eine ausschließliche Behandlung mit Tamoxifen nicht bei jeder Patientin optimal wirksam erscheine, erläuterte Prof. Theo Dingermann vom Institut für pharmazeutische Biologie in Frankfurt in einem Übersichtsbeitrag. 9 Wie bereits ausgeführt spielt der Metabolisierungstyp dabei eine maßgebliche Rolle. Ist die Wirkstoffeignung von Tamoxifen für eine Patientin nachgewiesen, kann auf Aromatasehemmer verzichtet werden. So kommt der aus der Partialwirkung am Östrogenrezeptor resultierende therapeutische Zusatznutzen von Tamoxifen zum Tragen (Abb. 3B). Jede postmenopausale Frau, bei der nicht unnötig auf die antihormonelle Therapie mit Aromatasehemmern gewechselt wird, sei ein Gewinn in Bezug auf das Osteoporoserisiko und alle frakturbedingten Folgeereignisse, informiert Wenderlein. 10 Analoges gelte für die lipidsenkenden Eigenschaften einer Tamoxifen-Therapie: Damit werde das altersbezogene KHK-Risiko zumindest nicht weiter erhöht. Durch eine CYP2D6-Testung können gesundheitsökonomische Einsparungen erzielt werden, welche die Kosten für eine Genotypisierung marginal erscheinen lassen, so schätzt Wenderlein. 4 Prolongierte Rezidiv-Prophylaxe erwägen Bei prämenopausalen Patientinnen empfiehlt die S3-Leitlinie 8 zur Rezidivprophylaxe eines hormonpositiven Mammakarzinoms bisher eine fünfjährige Behandlung mit 20 mg Tamoxifen täglich. Allerdings hat die mit rund 13.000 Brustkrebspatientinnen sehr groß angelegte ATLAS-Studie gezeigt, dass eine Einnahme über zehn Jahre noch vorteilhafter ist (siehe auch Newsletter 4/2014). Sowohl die Brustkrebsrezidivrate, die Brustkrebsmortalität als auch die Gesamtmortalität waren in der Zehnjahresgruppe signifikant niedriger (Abb. 3C). 11 Insbesondere bei Vorliegen von Risikofaktoren sollte daher gute Verträglichkeit und nachgewiesene metabolische Eignung vorausgesetzt eine Gabe über zehn Jahre erwogen werden. Neuerkrankungen vorbeugen Dass Tamoxifen auch primärprophylaktisch einsetzbar ist, zeigt die in Lancet Oncology veröffentlichte International Breast Cancer Intervention Study (IBIS). 12 7.154 gesunde Risikopatientinnen im Alter von 35 bis 70 Jahren mit familiärer Prädisposition oder ungewöhnlicher benigner Brusterkrankung erhielten Tamoxifen (20 mg täglich) bzw. Placebo über fünf Jahre. In allen untersuchten Zeiträumen (0 10 Jahre, 10 Jahre, gesamt/die mittlere Beobachtungszeit betrug 16 Jahre) ergab sich durch Tamoxifen eine relative Risikoreduktion von rund 30 %. Ein Langzeitschutz vor Brustkrebs über mindestens 20 Jahre wurde belegt (Abb. 3C). Prof. Dr. Wenderlein Tipp Die adjuvante Therapie sollte sehr zielsicher erfolgen. Nur eine Genotypisierung ermöglicht die Auswahl des individuell bestgeeigneten Therapieregimes. Tab. 1: Wie wirken sich die unterschiedlichen CYP2D6-Enzymaktivitäten auf die Tamoxifen-Therapie aus? Metabolisierungstyp Häufigkeit 3 Auswirkung Keine Enzymaktivität Poor Metabolizer (PM) Verminderte Enzymaktivität Intermediale Metabolizer (IM) Normale Enzymaktivität Extensive Metabolizer (EM) 7 % Tamoxifen-Gabe so gut wie wirkungslos, weil nicht genug Endoxifen gebildet wird 40 % Unzureichende Tamoxifen-Wirkung bei unangepasster Dosis 50 % Standarddosis von 20 mg Tamoxifen/ Tag optimal wirksam Facts Der Stellenwert der CYP2D6- Genotypisierung vor Tamoxifen- Gabe ist seit 13 Jahren umfangreich beschrieben. Die Wirkspiegel unter Tamoxifen sind bei PM im Schnitt um 87 % reduziert, das Rezidiv-Risiko ist um 25 % erhöht. Erhöhte Enzymaktivität Ultrarapid Metabolizer (UM) 3 % Durch die zu schnelle Metabolisierung kann es unter Standarddosis zu erheblichen Nebenwirkungen kommen

Stada Diagnostik DNA-Newsletter Ausgabe 1/2016 news Kennen Sie schon unser Dialogcenter? Im STADA Diagnostik-Dialogcenter finden Sie nicht nur alle bisherigen Newsletterausgaben, sondern auch zahlreiche aktuelle Artikel rund um die stratifizierte Therapie, Kasuistiken und verschiedene Services, um Sie beim Einsatz der DNA-Tests zu unterstützen. Auch an einem CME-Modul aus Der Allgemeinarzt können Sie online teilnehmen oder sich zu einem unserer Live-Webinare anmelden (im Dialogcenter oder unter: www.stada-diagnostik.de/webinare). Die nächsten Webinare finden an folgenden Terminen statt: Donnerstag, 18.02.2016: DNA-Test Tamoxifen Donnerstag, 17.03.2016: DNA-Test Antidepressiva (Beginn jeweils um 19 Uhr; Dauer ca. 90 min) Das STADA Diagnostik Dialogcenter ist in vier medizinische Fachportale eingebunden: www.thieme.de, www.medical-tribune.de, www.der-niedergelassene-arzt.de, www.allgemeinarzt-online.de. Die beteiligten Verlage haben sich 2014 zu der offenen Kooperation okomed zusammengeschlossen, welche Dialogcenter zu verschiedenen Indikationen erstellt und pflegt. STADA Gesundheitsreport 2015 zeigt geringes Gesundheitswissen Der aktuelle STADA Gesundheitsreport offenbart große Wissenslücken und Sorglosigkeit bei bedrohlichen Erkrankungen wie Herzinfarkt oder Hautkrebs. Zur Erhebung wurden 2.000 repräsentativ ausgewählte Menschen online befragt. In allen Bevölkerungsschichten herrscht Aufklärungsbedarf. Etwa die Hälfte aller Deutschen scheint über kein ausreichendes Gesundheitswissen zu verfügen. 72 % der Menschen, die selbst unter Diabetes leiden, wissen nicht, was im eigenen Körper bei der Erkrankung vorgeht. 24 % der Deutschen kennen den optimalen Ruhepuls von 60 80 Schlägen/ Minute nicht. Nur jeder sechste Deutsche ist gut über die Ursachen von Herzinfarkt informiert und kann entsprechend vorbeugen. Einige wichtige Resultate zeigt die Übersicht. Den gesamten Gesundheitsreport finden Sie unter www.stada.de/service-gesundheit/ alles-gute-initiative. Quellen: 1 Wenderlein JM; ÄP Gynäkologie 2014; 4: 8 16. 2 Stufenplanbeschluss des BfArM; 14.11.2012. 3 Schroth W et al.; JAMA 2009; 302 (13): 1429 1436. 4 Wenderlein JM; gyne 2015; 6: 10 15. 5 Karle et al.; Breast Cancer Research and Treatment 2013; 139 (2): 553 560. 6 ((Metaanalyse des International Tamoxifen Pharmacogenomics Consortium; bitte Quelle ergänzen; beim Frauenarzt-Artikel hatte ich keinen Zugriff auf die Literaturliste)) 7 ASCO Guidelines, http://www.asco.org/guidelines/endocrineb reast, bzw. Burstein et al.; Journal of Clinical Oncology 2014; 32 (21): 2255 2270. 8 S3-Leitlinie Mammakarzinom der Frau; Diagnostik, Therapie und Nachsorge http://www.awmf.org/leitlinien 9 Dingermann T, Zündorf I.; Deutsche Z Onkol 2014; 46: 16 20. 10 Wenderlein JM.; Frauenarzt 2015; 56 (12): 2 10. 11 Davies C et al.; Lancet 2013; 381: 805 816. 12 Cuzick J et al.; Lancet Oncol 2015; 16: 67 75.