Tumor Chemotherapie Thrombose Von der Virchowschen Trias zur Onkologischen Therapie-Trias

Übersichtsarbeit Tumor Chemotherapie Thrombose Von der Virchowschen Trias zur Onkologischen Therapie-Trias A. Matzdorff Klinik f. Hämatologie und Onkologie, Caritasklinik St. Theresia Saarbrücken Schattauer 2011 251 Schlüsselwörter Tumor, Chemotherapie, Thromboembolie Zusammenfassung Thromboembolien sind keine seltene Komplikation bei der Behandlung von Tumoren. Zahlreiche Mechanismen verknüpfen Tumorwachstum und Gerinnungsaktivierung. Dazu kommen die thrombosefördernde Wirkung bestimmter Tumorwirkstoffe, das zunehmende Alter der Patienten und deren längeres Überleben. Allen stationären Tumorpatienten sollte eine Thromboseprophylaxe angeboten werden. Bei ambulanten Patienten, die eine tumorspezifische Therapie erhalten, ist der Nutzen einer Thromboseprophylaxe bisher nicht sicher belegt. Bei ambulanten Myelom- Patienten, die IMiDe (Immune Modulatory Drugs; Thalidomid, Revlimid) erhalten und bei Pankreaskarzinom-Patienten mit Chemotherapie wird jedoch eine Thromboseprophylaxe empfohlen. Wenn eine Thromboembolie eingetreten ist gibt man bei Tumorpatienten ein niedermolekulares Heparin in therapeutischer Dosis (Näheres siehe Fachinformation) und solange die Tumorerkrankung aktiv ist, z.t. bis an das Lebensende des Patienten. Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Axel Matzdorff Klinik f. Hämatologie und Onkologie Caritasklinik St. Theresia Rheinstrasse 2, 66113 Saarbrücken Tel. +49-681/406 1101, Fax 1103 E-Mail: a.matzdorff@caritasklinik.de Unter dem Begriff der Virchowschen Trias versteht man die Kombination von Veränderungen der Gefäßwand, der Blutströmung und der Zusammensetzung des Blutes als Ursache venöser Thromboembolien (VTE). Es mag interessieren, dass Virchow (1821 1902) die nach ihm benannte Trias Key words cancer, chemical therapy, thromboembolism Summary Venous thromboembolism is not an uncommon complication of cancer therapy. Numerous mechanisms link tumor growth with the activation of clotting factors. Increasing age of patients, longer survival, and prothrombogenic effects of anti-cancer drugs add to this risk. All oncology inpatients should be offered thromboprophylaxis. In outpatients the benefit of thromboprophylaxis is still under discussion. Ambulatory myeloma patients with IMiD-therapy (thalidomide, revlimide) and patients with pancreatic carcinoma should be offered prophylactic heparin. The standard treatment of established venous thromboembolism in cancer patients is therapeutic-dose low molecular weight heparin (see specific product informations) as long as the cancer is active, sometimes until the end of life. From Virchow's Triad to the Oncology Therapy Triad Phlebologie 2011; 40: 251 256 received: July 4, 2011 accepted: August 23, 2011 so nie formuliert hat. In seinem Werk Thrombose und Embolie wertet er die drei genannten Veränderungen als Folge, nicht als Ursache von Thrombosen und Embolien (1). Bei ihm finden sich jedoch mehrere Berichte von Patienten mit Krebserkrankungen, die schließlich eine VTE entwickelten und verstarben. Virchow erkannte noch nicht den ursächlichen Zusammenhang. Dies ist der Verdienst des Französischen Arztes Armand Trousseau (1801 1867). Das Auftreten einer VTE, ausgelöst durch eine Tumorerkrankung, wird seither als Trousseausches Syndrom bezeichnet. Tumorerkrankungen und Thromboembolien Krebserkrankungen werden immer häufiger. In Deutschland beträgt das Lebenszeitrisiko an Krebs zu erkranken ca. 40%. Weltweit erwartet man in den nächsten Jahren einen Anstieg auf 60% (2). Entsprechend hat die Entwicklung neuer Krebsmedikamente in der medizinischen Forschung höchste Priorität. Zahlreiche neue Wirkstoffe werden in Phase-III-Studien geprüft. Es ist ein Phänomen der letzten Jahre, dass die Probandenzahlen in diesen Studien immer größer werden. Dadurch fallen auch weniger häufige Komplikationen wie Thromboembolien mit statistischer Signifikanz auf. In der ATAC-Zulassungsstudie für den Aromatasehemmer Anastrozol entwickelten in der Anastrozol-Gruppe 1% und in der Tamoxifen-Vergleichsgruppe 1,7% der Patientinnen eine VTE. Nur weil 9 366 Patientinnen untersucht wurden, erreichte dieser minimale Unterschied statistische Signifikanz. Dazu kommen weitere Entwicklungen, die das vermehrte Auftreten von VTE begünstigen. Mit dem Altersdurchschnitt der Bevölkerung steigt auch das Alter der Tumorpatienten stetig an. Ältere Patienten haben per se ein höheres Thromboserisiko. Dies wirkt sich auf die Gesamtinzidenz der Thromboembolien bei onkologischen Patienten aus. Außerdem leben Tumorpatienten heute selbst bei fortgeschrittener Tu- Phlebologie 5/2011

252 A. Matzdorff: Tumor Chemotherapie Thrombose morerkrankung länger. Beim metastasierten Dickdarmkrebs wurde in den letzten 20 Jahren eine Verdreifachung der mittleren Überlebenszeit erreicht, beim Lungenkrebs eine Verdoppelung. Damit verlängert sich auch die Zeit, in der Tumorpatienten Thromboembolien erleiden können. Pathophysiologie Zahlreiche Faktoren verknüpfen das Gerinnungssystem mit dem Tumorwachstum. Tumoren sezernieren Cancer Procoagulant A, Mucin und Tissue Factor, wodurch Gerinnungsfaktoren aktiviert werden. Am Ende der Gerinnungskaskade steht immer die Bildung von Thrombin und Fibrin. Thrombin wiederum fördert das Wachstum von Tumorzellen. Fibrin macht Tumorzellen sticky und erleichtert ihre Adhäsion an die Gefäßwand, der erste Schritt zur Metastasierung. Manche Tumoren sezernieren pro- und antifibrinolytische Faktoren (upa, tpa, PAI-1/2), die die lokale Tumorinvasion und Proliferation im Gewebe fördern. upa ist eng mit der Prognose beim Mammakarzinom verknüpft (4). Thrombozyten, Endothelzellen, Zytokine, VEGF Zytostatika/ Supportiva Fluoropyrimidine (5FU, Capecitabine, UFT, möglicherweise auch S1) Cisplatin L-Asparaginase Tamoxifen Dexamethason Erythropoietin VEGF Inhibitoren (Bevacizumab) IMiDe (Thalidomid, Revlimid) und zahlreiche weitere Faktoren interagieren mit den Wachstumsvorgängen von Tumoren und hämatologischen Neoplasien (5). Es ist unwahrscheinlich, dass es gelingen wird, bei der Vielzahl der Interaktionen einen gemeinsamen Hauptmechanismus für alle oder wenigstens die meisten Tumoren zu isolieren, den man dann gezielt therapeutisch angehen könnte. Vielmehr werden sich Thromboseprophylaxe und -therapie nach Tumorart, Stadium und individuellen Patienten-Faktoren unterscheiden. Diese hohe Komplexität steht der Implementierung einer adäquaten Thromboseprophylaxe in der klinischen Praxis entgegen. Bereits heute findet man diesbezüglich erschreckende Versorgungsdefizite (6). Risiko-Scores Ursachen für erhöhtes Thromboserisiko Vasospasmus, arterielle und venöse Thrombosen Thrombosen, Raynaud Syndrom, Endothelschädigung von Gerinnungsfaktoren und Inhibitoren, bes. AT III, Protein C, Protein S von Gerinnungsfaktoren von Gerinnungsfaktoren von Gerinnungsfaktoren, vermehrte Tissue Factor-Expression auf Endothelzellen Endothelschädigung, Freilegung subendothelialer Strukturen Endothelschädigung, Veränderungen von Faktor VIII, von-willebrand-faktor Nicht alle Tumoren haben das gleiche Thromboserisiko. Es ist besonders hoch bei Tumoren der Lunge, der Bauchspeicheldrüse, des Magens und des ZNS, etwas niedriger beim Darm-, Prostata-, Mamma- und Ovarialkarzinom (7, 8). Tab. 1 Zytostatika, Supportiva und mögliche Ursachen für ein erhöhtes Thromboserisiko (Übersicht bei 15, 16). Bauchspeicheldrüsen- und ZNS-Tumoren sind jedoch relativ selten, Darm-, Prostataund Mammakarzinome viel häufiger. Wenn man das Thromboserisiko mit der relativen Tumorhäufigkeit multipliziert, dann ergibt sich, dass eine begrenzte Zahl von Tumorentitäten den größten Teil der Patienten ausmacht: Mamma-, Kolorektales-, Bronchial-, Prostata- und Ovarialkarzinom. Für die Versorgungsqualität wäre es bereits ein großer Fortschritt, wenn bei diesen großen Entitäten eine erhöhte Thrombosevigilanz erreicht würde. Khorana und Mitarbeiter haben 2008 einen Score veröffentlicht, der für Tumorpatienten das individuelle Thromboserisiko vorhersagen soll (9). Er war eigentlich nur als Grundlage für die weitere wissenschaftliche Forschung gedacht. Dennoch werden der Khorana-Score und seine Weiterentwicklungen (10, 11) z.t. schon in der klinischen Praxis eingesetzt. Der Autor hält dies für verfrüht. Blutungsrisiken werden im Khorana-Score nicht erfasst, ebenso wenig das Thromboembolierisiko bei hämatologischen Neoplasien und bei speziellen neuen Tumortherapien (IMiDe, Dexamethason, VEGF-Inhibitoren, etc.). Letztlich sind der Khorana-Score sowie andere Risikomarker (D-Dimer, P-Selectin, Thrombinbildung, etc.; 12) noch nie prospektiv evaluiert worden. Für die individuelle klinische Entscheidung, bei einem Patienten eine prophylaktische Antikoagulation zu beginnen oder nicht, sind diese Risiko-Scores nicht geeignet. Zytostatika und Thrombose Seit den 60er Jahren ist bekannt, dass Patienten unter 5-Fluorouracil arterielle und venöse Thrombosen entwickeln können. Dazu gehören kardiale Durchblutungsstörungen mit EKG-Veränderungen, insbesondere wird aber das Auftreten einer Angina pectoris oder eines Infarktes gefürchtet und das ist leider nicht selten (bis 5%; 13). Das Gleiche gilt für das Fluoropyrimidin-Derivat Capecitabine und wahrscheinlich auch für UFT und S1 (letzteres in Deutschland nicht zugelassen). L-Asparaginase wird bei der Therapie der Aktuen Lymphatischen Leukämie eingesetzte und führt zu einem Abfall von Gerinnungsfak-

A. Matzdorff: Tumor Chemotherapie Thrombose 253 toren und Inhibitoren. Bei niedrigen AT- III-Spiegeln unter Asparaginase-Therapie muss entsprechend substituiert werden. Bei Cisplatin, Tamoxifen, Dexamethason, Erythropoietin sind ebenfalls vermehrte Thrombosen beschrieben, wobei hier unterschiedliche Pathomechanismen diskutiert werden. Unter den neueren Substanzen scheinen die Myelom-Wirkstoffe Thalidomid, Revlimid (gilt möglicherweise auch für das neue Derivat Pomalidomid) und der VEGF-Inhibitor Bevacizumab ein erhöhtes Thrombose-Risiko zu tragen ( Tab. 1; 14). Würde man bei Patienten mit Risikofaktoren (Spontanthrombose in der Vergangenheit, positive Familienanamnese, bekannte Thrombophilie, etc.) auf die in Tabelle 1 aufgeführten Wirkstoffe verzichten? Wahrscheinlich nicht, da das Ziel der Tumorkontrolle höherrangig ist. Man wird verstärkt auf klinische Thrombosezeichen achten. Erythropoietin kann man durch Bluttransfusionen ersetzen, Tamoxifen durch Aromatasehemmer. Es gibt keine Daten, ob bei der Behandlung von Risikopatienten mit prothrombogenen Zytostatika und Supportiva eine zusätzliche Thromboseprophylaxe mit NMH die Therapie sicherer macht. VTE-Prophylaxe Stationäre Tumorpatienten haben ein höheres VTE-Risiko als alle anderen internistischen Patienten. Wenn ein stationärer Tumorpatient eine Thrombose entwickelt, ist dies mit einem doppelt so hohen Mortalitätsrisiko assoziiert. Nicht wenige stationäre Patienten versterben an einer VTE, obwohl der Tumor noch klein ist und per se ein wesentlich längeres Überleben zugelassen hätte. Autopsiestudien finden bei 50% der Tumorpatienten Thrombosen und Embolien, ohne dass dies klinisch vermutet worden wäre. Alle stationären Tumorpatienten sollten deshalb eine Thromboseprophylaxe erhalten. Dies ist die einheitliche Empfehlung der Deutschen, Europäischen und Amerikanischen Leitlinien (17 19). Für die klinische Tab. 2 Dosierung niedermolekularer Heparine (NMH) in der Dauertherapie der VTE bei Tumorpatienten. Die Dosierungen in diesen Therapiestudien entsprechen nicht durchweg der arzneimittelrechtlichen Zulassung in Deutschland. Studie CLOT Studie (31) CANTANOX Studie (32) ONCENOX Studie (33) LITE Studie (34) Dosierung Dalteparin 200 U/kg 1 x tgl. s.c. für 1 Mo, danach Dalteparin 150 U/kg 1 x tgl. s.c. für 5 Mo* Enoxaparin 1,5 mg/kg 1 x tgl. s.c. für 3 Mo* Enoxaparin 1 mg/kg 2x tgl. s.c. für 5 Tage, danach Enoxaparin 1 mg/kg 1x tgl. s.c. für 6 Monate* Enoxaparin 1 mg/kg 2x tgl. s.c. für 5 Tage, danach Enoxaparin 1,5 mg/kg 1x tgl. s.c. für 6 Monate* Tinzaparin 175 U/kg 1 x tgl. s.c. für 3 Mo* *Im Einzelfall wurde das NMH nach Studienende als Dauertherapie weitergeführt. Praxis sollte die Regel gelten, dass alle stationären Patienten eine Thromboseprophylaxe erhalten und dass man nur in Einzelfällen davon abweicht. Wenn von der Regel abgewichen wird, sollte dies in der Krankenakte begründet und dokumentiert werden. Nicht so eindeutig ist die Situation beim ambulanten Patienten. Bisher gibt es keine größeren Studien, die den Nutzen einer prophylaktische Antikoagulation bei ambulanten Tumorpatienten analog dem Vorgehen bei stationären Patienten belegen. Die PROTECHT-Studie (20) fand eine Halbierung der Thromboembolierate von 3,9% (Placebo) auf 2,0% (mit Nadroparin) und dies ohne signifikanten Anstieg schwerer Blutungen. Allerdings berücksichtigte diese Studie nur fortgeschrittene oder metastasierte Tumoren. Die Effektivität der Thromboseprophylaxe war bei verschiedenen Tumorentitäten auch sehr unterschiedlich. Eine ähnliche Thrombosereduktion (von 3,4 auf 1,2%) zeigte die SAVE ONCO- Studie mit dem neuen niedermolekularen Heparin (NMH) Semuloparin (21). Nationale und internationale Leitlinien sprechen bisher keine generelle Empfehlung zur Thromboseprophylaxe bei ambulanten Tumorpatienten aus. Bei ambulanten Myelompatienten ist dies jedoch sinnvoll, wenn sie IMiDe (Lenalidomid, Thalidomid) und Chemotherapie oder Dexamethason erhalten (22). Der Autor hält eine Thromboseprophylaxe auch bei ambulanten Pankreaskarzinom-Patienten mit Chemotherapie für vertretbar (23). Ein Sonderfall sind Patienten, die nach abdomineller Tumorchirurgie in die ambulante, häusliche Versorgung entlassen werden. Mehrere Studien belegen hier den Nutzen einer verlängerten Thromboseprophylaxe (24 26). Die Prophylaxe sollte bis zu einer Gesamtprophylaxedauer von 4 Wochen zu Hause fortgeführt werden. VTE-Therapie Alle Tumorpatienten mit VTE bedürfen einer therapeutischen Antikoagulation. Diese sollte vorzugsweise mit einem NMH erfolgen. Zum Einen sind NMH bei Tumorpatienten signifikant wirksamer im Sinne eines niedrigeres Re-Thrombose-Risikos als orale Antikoagulanzien (27), andererseits ist die Anwendung von Vitamin-K-Antagonisten bei Tumorpatienten mit einem deutlich höheren Blutungsrisiko belastet als bei Nicht- Tumorpatienten (28). Dies wird verständlich, wenn man bedenkt, welchen Schwankungen INR-Werte unterliegen können, wenn ein Tumorpatient unter Chemotherapie weniger Nahrung zu sich nimmt oder sehr unregelmässig isst. Hinzu kommen die Risiken durch den Abfall der Thrombozytenzahl nach Chemotherapie. Biopsien und operative Eingriffe müssten bei Patienten mit oralen Antikoagulanzien gebridgt werden. All dies lässt sich mit einem NMH viel besser begleiten. Pentasaccharid (Fondaparinux) scheint in dieser Hinsicht den NMH vergleichbar zu sein (29). Das NMH sollte mit therapeutischer Dosis gegeben werden (z.b. Enoxaparin 1 mg/kg 2x tgl., Tinzaparin 175 Anti-Xa IE/ kg 1 x tgl., Dalteparin für die ersten 30 Tage 200 IE /kg KG 1x tgl oder 100 IE/kg KG 2x Schattauer 2011 Phlebologie 5/2011

254 A. Matzdorff: Tumor Chemotherapie Thrombose tgl. und nach dem 1. Monat 150 IE/kg KG 1x tgl, Näheres siehe Fachinformation). Die Therapie mit einem NMH sollte solange fortgesetzt werden, wie die Tumorerkrankung aktiv ist und behandelt wird (19, 30). Das kann durchaus bedeuten, dass ein Patient mit metastasiertem Darm- oder Brustkrebs bis zu seinem Lebensende therapiert wird ( Tab. 2). Antikoagulanzien als Anti-Tumor-Wirkstoffe 2004 veröffentlichte die Arbeitsgruppe von Kakkar et al. eine Studie (FAMOUS-Studie, 35) in der gezeigt werden konnte, dass einzelne Karzinompatienten ohne Thrombose durch die Gabe des NMH Dalteparin länger überlebten. Ein modifizierender Einfluss von Heparin auf das Tumorwachstum wurde vermutet. In der Literatur der letzten Jahre gibt es immer wieder Berichte, dass die Gabe von unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin das Tumorwachstum bremsen kann. Auch eine Thrombozytopenie oder die Hemmung von Thrombozyten scheint in diesem Sinne wirksam zu sein (5, 36). Leider konnte eine aktuelle Studie mit dem Wirkstoff Nadroparin keinen positiven Effekt im Sinne einer Tumorhemmung zeigen (CONSORT-Studie, 37). Dies mag jedoch an dem ungewöhnlichen Studiendesign gelegen haben. Zahlreiche Heparine werden aktuell auf ihre Wirksamkeit als Anti-Tumor-Wirkstoffe getestet (38). Für eine Empfehlung für die klinische Praxis ist es sicher noch zu früh. Defizite Abb. 1 Von der Virchowschen Trias zur Onkologischen Trias. Bei Patienten mit Krebserkrankung sollte die Tumortherapie (TT) immer von einer erhöhten Thrombosevigilanz begleitet werden. Aktuelle Untersuchungen zeigen, dass viele Tumorpatienten mit hohem Thromboserisiko keine Prophylaxe erhalten (6, 39, 40). Fazit Die Zahl der Tumorpatienten mit VTE wird in den nächsten Jahren zunehmen. Für stationäre Tumorpatienten ist eine Thromboseprophylaxe obligat, bei ambulanten Tumorpatienten wird dies noch nicht generell empfohlen (Ausnahmen: IMiDE beim Multiplen Myelom, Pankreas-Karzinom). Bei der therapeutischen Antikoagulation von Tumorpatienten mit VTE sind niedermolekulare Heparine den Vitamin-K-Antagonisten vorzuziehen, sie sollten mit therapeutischer Dosis entsprechend der arzneimittelrechtlichen Zulassung appliziert werden, solange die Tumorerkrankung aktiv ist. Veränderungen der Patientendemografie bei gleichzeitiger Überregulierung und Beschränkung der ärztlichen Versorgung verschärfen die aktuell bereits unbefriedigende Versorgungssituation weiter. Am Anfang des Artikels wurde die Virchowsche Trias genannt, nach der Veränderungen von Gefäßwand, Zusammensetzung des Blutes und der Blutströmung das Auftreten von Thrombosen begünstigen. Es wäre wünschenswert, wenn sich in der onkologischen Behandlungsroutine einer weitere Trias etablieren würde, in der alle Patienten, die eine Tumortherapie erhalten, regelmässig nicht nur auf 1. Wirkungen und 2. Nebenwirkungen der Chemotherapeutika, sondern auch auf 3. Thrombosezeichen untersucht werden ( Abb. 1). Auch bei der Therapie von Tumorpatienten mit VTE werden niedermolekulare Heparine nur zögerlich eingesetzt. Als Haupthemmnisse findet man immer wieder die gleichen Punkte (41, 42): Überbewertung des Blutungsrisikos durch den Arzt, Ablehnung täglicher Injektionen durch den Patienten, Defizite bei der Übermittlung von Befunden und Therapieempfehlungen beim Wechsel vom stationären in den ambulanten Bereich (und umgekehrt!), Be vorzugung oraler Vitamin K-Antagonisten aus Kosten-Erwägungen. Gerade die hohen Kosten sind bei der ambulanten Versorgung im deutschen Gesundheitssystem ein Problem. Die Richtgröße eines Allgemeinmediziners zur Verordnung von Arznei- und Verbandmitteln für Patienten im Rentenalter liegt bei ca. 110 Euro pro Quartal (Stand 2011). Die Kosten einer Thromboseprophylaxe mit einem NMH für einen Tumorpatienten betragen im gleichen Zeitraum 400 500 Euro. Es ist die persönliche Erfahrung des Autors, dass immer wieder Tumorpatienten auf orale Vitamin K-Antagonisten eingestellt werden. In diesem Spannungsfeld zwischen medizinisch Erforderlichem und wirtschaftlich Möglichem ist nicht auszuschließen, dass die Sorge vor Regressforderungen das medizinische Verordnungsverhalten mit beeinflusst. Die Veränderung der Patientendemographie bei gleichzeitig begrenzten Ressourcen lässt erwarten, dass sich dieses Problem in Zukunft noch verschärfen wird. Vielleicht lohnt hier die gesundheitsökonomische Abwägung, ob nicht durch eine leitliniengerechte Prophylaxe mit NMH ein genauso grosser Nutzen und ein genauso langes Gesamtüberleben erreicht wird, wie durch die Einführung eines neuen teuren Zytostatikums. Literatur 1. Virchow R. Thrombose und Embolie. In: Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medicin. Frankfurt: Meidinger Sohn & Co, 1856 2. Ferlay J, Shin HR, Bray F et al. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010.

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