Sekundärprophylaxe der tiefen Venenthrombose

Sekundärprophylaxe der tiefen Venenthrombose UNIVERSITÄTS BERLIN, Bei einer Rezidivthrombose beträgt die Dauer der OAK mindestens ein Jahr. Über Jahrzehnte wurden zur Antikoagulation bei der tiefen Venenthrombose (TVT) Vitamin-K- Antagonisten (VKA) und unfraktionierte Heparine (UFH) eingesetzt. Erst in den achtziger Jahren wurden die niedermolekularen Heparine (NMH) eingeführt. Sie sind mittlerweile Standard zur Prophylaxe und Therapie tiefer Beinvenenthrombosen. Gemäß den gültigen internationalen Leitlinien (Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, September 2004) werden NMH vornehmlich zur Thromboseprävention bei chirurgischen und internistischen Risikopatienten und zur Therapie venöser Thromboembolien angewendet. Mit dem Pentasaccharid Fondaparinux steht ein weiteres Präparat zur Verfügung, dessen Effektivität bereits bewiesen ist [22]. Auch neue Substanzen, zum Beispiel der direkte Thrombininhibitor (Xi-)Melagatran, sind für ausgewählte Indikationen zur zeitlich begrenzten Thromboseprophylaxe bereits zugelassen [11]. Eine Übersicht über die aktuell verfügbaren Antikoagulanzien wurde kürzlich publiziert [42]. Obwohl die Anwendung von oralen Antikoagulanzien in Form von Vitamin-K-Antagonisten zur Thrombosetherapie und Rezidivprophylaxe seit vielen Jahrzehnten zum medizinischen Standard gehört, werden Intensität und Dauer der Antikoagulation weiterhin kontrovers diskutiert. Die Inzidenzrate für ein Thromboserezidiv liegt innerhalb des ersten Jahres im Durchschnitt bei 5 bis 10% [4, 32]; sie beträgt nach zwei Jahren 17,5% und nach acht Jahren 30,3% [34]. Die Rezidivinzidenz soll bei Männern 3,6-fach höher sein als bei Frauen [21], andere Autoren finden keinen Geschlechtsunterschied [1]. Patienten mit passageren expositionellen Risikofaktoren haben ein Rezidivrisiko von unter 3% [4]. Das Rezidivrisiko ist in den ersten Monaten nach der Thrombose am höchsten und nimmt anschließend deutlich ab, so dass nach dem Erstereignis meist eine zeitlich begrenzte Antikoagulation sinnvoll ist. Inwieweit das Thromboserisikos durch einen dispositionellen thrombophilen Defekt zunimmt, ist abschätzbar. Liegen mehrere dispositionelle thrombophile Risikofaktoren (erhöhte FVIII- und FXI-Werte, ACE-, tpa-, PAI-Polymorphismus, Hyperhomocysteinämie, etc.) vor, ist das individuelle Gesamtrisiko kaum mehr kalkulierbar. Das Gesamtrisiko aber entscheidet über die Intensität und Dauer der oralen Antikoagulation. In dieser Übersichtsarbeit werden die bisher gültigen Leitlinien und anerkannte Studien kritisch diskutiert und praktische Therapievorschläge abgeleitet. Leitlinien zur Dauer und Intensität der Antikoagulation Auszug aus den Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und Lungenembolie der Deutschen Gesellschaft für Angiologie Gesellschaft für Gefäßmedizin [24]: Nach Ausschluss von Kontraindikationen kann die orale Antikoagulation (OAK) bereits am ersten Behandlungstag eingeleitet werden. Der therapeutische Zielbereich der INR liegt in der Regel zwischen 2,0 bis 3,0. Die Dauer der OAK beträgt nach der ersten Thrombose in der Regel sechs Monate, bei ausgedehnten Thrombosen oder Lungenembolien im Einzelfall länger und bei distalen sowie bei sekundären Thrombosen (mit auslösendem Risikofaktor) im Regelfall nur drei Monate. Bei einer Rezidivthrombose beträgt die Dauer der OAK mindestens ein Jahr. Bei der Durchführung einer längerfristigen Antikoagulation muss in regelmäßigen Abständen das individuelle Blutungsrisiko gegenüber dem individuellen Risiko einer erneuten Thrombose oder Lungenembolie abgewogen werden. 62

Richtlinien der antithrombotischen Therapie zur Prophylaxe und Behandlung von Thrombosen des American College of Chest Physicians [9]: Diese umfangreichen internationalen Leitlinien empfehlen eine dreimonatige Antikoagulation, wenn die Thrombose durch ein zeitlich befristetes expositionelles Ereignis wie eine Operation ausgelöst wurde. Bei idiopathischen Thromboembolien, die zum ersten Mal aufgetreten sind, wird eine mindestens sechsmonatige Therapie empfohlen. Bei rezidivierenden idiopathischen Thromboembolien oder Thromboembolien bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren wie Thrombophilie oder malignen Erkrankungen werden zwölfmonatige oder auch längere Antikoagulationsbehandlungen empfohlen. Bei Patienten mit Thrombophilie (Protein-C/S- Mangel, homozygoter F-V-Leiden etc.) muss die Behandlungsdauer individuell festgelegt werden. Der INR-Bereich wird mit 2 bis 3 angegeben. Studien zur Dauer der Antikoagulation mit Vitamin- K-Antagonisten In den letzten Jahren wurden Studien veröffentlicht, die sowohl einen Nutzen einer prolongierten Antikoagulation zeigen [16, 17, 37, 38, 41] als auch diesen verneinen [2, 33]. Die Meta- Analyse von PINEDÉ et al. zeigte, dass grundsätzlich eine mindestens sechsmonatige Antikoagulation einer kürzeren Behandlungsdauer bei nicht erhöhter Blutungsneigung überlegen ist [32]. Ein COCHRANE-Report kommt hinsichtlich der Effektivität zum gleichen Ergebnis, postuliert jedoch ein erhöhtes Blutungsrisiko bei längerer Behandlungsdauer [14]. Dieser Report berücksichtigte insbesondere auch zwei Studien mit einer sehr langen Behandlungsdauer von 27 [41] bzw. 48 Monaten [40]. Ein Sonderfall ist die Therapie von Patienten mit isolierten Unterschenkelvenen-Thrombosen verursacht durch passagere Risikofaktoren. Die internationalen Leitlinien in ihrer neuesten Fassung unterscheiden nicht mehr zwischen isolierten Unterschenkel- und proximalen Beinvenenthrombosen und empfehlen eine dreimonatige Antikoagulationstherapie [9]. Eine randomisierte Studie zeigte in einer Untergruppe von 252 Patienten mit isolierter Unterschenkelvenen-Thrombose, dass die Antikoagulation über sechs Wochen einer Behandlung über zwölf Wochen nicht unterlegen ist [33] und bestätigte damit eine frühere Studie [40]. Demzufolge ist bei unkompliziertem Verlauf die Beschränkung auf eine sechswöchige Behandlung vertretbar. Wegen der Gefahr einer Thrombusausbreitung in die tiefen Leitvenen gelten diese Empfehlungen auch für Patienten mit Muskelvenenthrombosen [20, 42]. Bei proximalen tiefen Beinvenenthrombosen oder Lungenembolien ist die dreimonatige Antikoagulation bei hoher Rezidivrate nicht ausreichend [16], so dass hier eine längere Therapiedauer von sechs bis zwölf Monaten indiziert ist. In einer Studie wurden 267 Patienten nach erstmaliger Beinvenenthrombose für drei oder zwölf Monate mit einer International Normalised Ratio (INR) von 2,0 bis 3,0 oral antikoaguliert. Unter laufender Antikoagulation trat nur eine Rezidivthrombose auf, alle weiteren Rethrombosen entstanden erst nach Behandlungsende. Am Ende des Beobachtungszeitraums von 37 Monaten unterschieden sich die Inzidenzraten der Rezidivthrombose-Ereignisse nicht (15,7% versus 15,8%) [2]. Daraus folgt, dass nur die laufende Antikoagulation effektiv vor einem thromboembolischen Rezidiv schützt. Bei proximalen tiefen Beinvenenthrombosen oder Lungenembolien ist die dreimonatige Antikoagulation bei hoher Rezidivrate nicht ausreichend, so dass hier eine längere Therapiedauer von sechs bis zwölf Monaten indiziert ist. 63

UNIVERSITÄTS BERLIN, In einer größeren Studie (PREVENT) mit 508 Patienten konnte gezeigt werden, dass nach 6,5-monatiger Antikoagulation mit einer INR zwischen 2,0 und 3,0 durch eine fortgesetzte Low-intensity-Antikoagulation im INR-Bereich von 1,5 bis 2,0 eine signifikante Rezidivminderung erreicht werden kann. Studien zur Intensität der Antikoagulation mit Vitamin-K- Antagonisten Die Diskussion um einen möglichst niedrigen INR-Wert mit optimalem antithrombotischen Effekt bei niedriger Blutungsneigung mit Vitamin-K-Antagonisten läuft bereits seit dem Jahr 1982 [13] und wurde durch zwei kürzlich publizierte Studien neu angeregt [17, 38]. HULL et al. konnten zeigen, dass die Thromboseprophylaxe bei einer INR von 2,0 bis 2,5 genauso effektiv ist wie bei einer höheren Ratio von 3,0 bis 4,0. Bei niedriger INR ist das Blutungsrisiko niedriger als in hohen INR-Bereichen. In einer später durchgeführten Pilotstudie bei Patienten mit milden klinischen Beschwerden nach tiefer Beinvenenthrombose wurde schon eine Antikoagulation im INR-Bereich von 1,4 bis 2,0 als sicher eingestuft [18]. In einer größeren Studie (PREVENT) mit 508 Patienten konnte gezeigt werden, dass nach 6,5-monatiger Antikoagulation mit einer INR zwischen 2,0 und 3,0 durch eine fortgesetzte Low-intensity-Antikoagulation im INR-Bereich von 1,5 bis 2,0 eine signifikante Rezidivminderung erreicht werden kann [38]. In dieser Studie wurden Patienten mit idiopathischer venöser Thromboembolie, die bereits im Durchschnitt für 6,5 Monate eine Conventional-intensity - Antikoagulation mit INR 2,0 bis 3,0 erhalten hatten, entweder einer Plazebogruppe oder einer "Low-intensity"-Warfarin-Gruppe (Ziel-INR: 1,5 2,0) randomisiert zugeordnet. Nach einer Beobachtungszeit von bis zu 4,3 Jahren (Mittel 2,1 Jahre) musste die Studie vorzeitig abgebrochen werden. Von den 253 Patienten in der Plazebogruppe erlitten 37 rezidivierende venöse Thromboembolien (7,2 pro 100 Patientenjahre), in der "Low-intensity"- Warfarin-Gruppe jedoch nur 14 von 255 Patienten (2,6 pro 100 Patientenjahre). Die Risikosenkung war in allen Subgruppen (mit oder ohne erbliche Thrombophilie) ähnlich. Blutungen waren in beiden Gruppen gleich häufig (0,9 Blutungen pro 100 Patientenjahre in der Verum- und 0,4 in der Plazebogruppe, p<0,2). KEARON et al. lehnen die fortführende Lowintensity -Antikoagulation nach der Behandlung in einem INR-Bereich von 2,0 bis 3,0 ab [17]. In ihrer Arbeit wurden 738 Patienten untersucht. Eine Gruppe erhielt eine über drei Monate hinausgehende Antikoagulation im INR-Bereich von 2,0 bis 3,0, in der anderen Gruppe wurde die INR nach drei Monaten auf 1,5 bis 1,9 reduziert. In beiden Gruppen lagen die Blutungsereignisse bei etwa 1%. Dies ist im Vergleich zu anderen publizierten Untersuchungen deshalb sehr niedrig, weil Patienten mit hohem Blutungsrisiko aus der Studie ausgeschlossen waren. In der Low-intensity-Gruppe traten nach 2,4 Jahren 16 Rethrombosen (1,9 pro 100 Patientenjahre), in der Conventional-intensity-Gruppe sechs Rethrombosen (0,7 pro 100 Patientenjahre) auf. Die Schlussfolgerung der Autoren, die Lowintensity-Antikoagulation abzulehnen, ist nur bedingt nachvollziehbar. Die Ergebnisse bestätigen zunächst die PREVENT-Studie, da das Risiko einer Rethrombose bei einem INR-Bereich von 1,5 bis 1,9 auf 1,9 Rethrombosen pro 100 Patientenjahre reduziert wird (PREVENT-Studie 2,6 Rethrombosen pro 100 Patientenjahre). Der Vorteil der prolongierten Standardtherapie mit Erniedrigung der Thrombose-Rezidivrate auf 0,7 pro 100 Patientenjahre wird mit einer höheren Inzidenz für Blutungen erkauft [4, 12, 25, 28]. KEARON et al. fanden nur deshalb eine vergleichbare Blutungsrate in beiden Behandlungsgruppen, weil Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko ausgeschlossen wurden. 64

Blutungsrisiko versus Thrombose-Rezidivrisiko Da die Anwendung von Antikoagulanzien mit Nebenwirkungen verbunden ist, ist die Intensität und Dauer einer Antikoagulation eine Abwägung zwischen individuellem Rezidiv- und Nebenwirkungsrisiko. Für die orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten wird bei einer INR von 2,0 bis 3,0 ein Blutungsrisiko von 1% pro Jahr für Patienten mit niedrigem dispositionellen Risiko und von 3% pro Jahr für Patienten mit mittlerem Risiko beschrieben [4, 8, 25, 26]. Die Blutungsneigung wird durch individuelle dispositionelle Risikofaktoren (Alter, Komorbidität, Z.n. Blutungsereignis) erhöht [8] und kann bei Begleiterkrankungen bis auf etwa 13% pro Jahr ansteigen [8, 25]. Das kumulative Blutungsrisiko ist mit der Behandlungsdauer assoziiert [25], so dass die Dauer einer oralen Antikoagulation dem individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnis angepasst werden muss. Aus unserer Sicht ist die aktuelle Meta-Analyse zum Zusammenhang zwischen der Intensität der OAK und der Mortalität von entscheidender Bedeutung [30]. Die Mortalität von mehr als 42.000 oral antikoagulierten Patienten mit Vorhofflimmern, venöser Thrombose oder Lungenembolie, Schlaganfall oder Herzklappenersatz wurde in Abhängigkeit von ihrer INR-Einstellung erfasst. Die Ergebnisse sind in der Abbildung und in Tabelle 1 dargestellt. Abbildung: Mortalitätsrisiko in Abhängigkeit von INR [übernommen aus 30] Die Risikoverminderung für Thromboserezidive beträgt unter OAK 80 bis 90% [13, 35]. Daher werden die Blutungs- und Thrombose-Rezidivraten direkt gegeneinander abgewogen. Bei Patienten mit einer Thrombose-Rezidivrate unter 3% pro Jahr und einem mindestens mittleren Blutungsrisiko ist das Blutungsrisiko höher einzuschätzen als das Thromboserisiko. Da bei diesen Patienten ein ungünstiges Risikoverhältnis (Thrombose versus Blutung) vorliegt, sollten sie nur zeitlich begrenzt antikoaguliert werden. Das höchste Thrombose-Rezidivrisiko haben Patienten mit einem lebensbedrohlichen thromboembolischen Ereignis in Kombination mit einem thrombophilen Risiko. Diese sollten deshalb unbegrenzt antikoaguliert werden. Gleiches gilt für Patienten mit zwei bzw. drei unabhängigen idiopathischen thromboembolischen Ereignissen [9]. Tabelle 1: Mortalitätsrisiko in Abhängigkeit von INR [übernommen aus 30] Mortalität/1000 Patientenjahre INR Gesamt Blutung 1,5-1,9 60,2 2,9 2,0-2,4 42,3 2,7 2,5-2,9 47,4 3,7 3,0-3,4 67,9 6,0 65

UNIVERSITÄTS BERLIN, Die Therapiesicherheit der OAK hängt neben der Intensität maßgeblich von der Komedikation ab. Nach sechs Monaten hatten 27 von 336 Patienten in der Heparin-Gruppe und 53 von 336 Patienten in der OAK- Gruppe ein thromboembolisches Rezidiv. Die Mortalität verdoppelt sich bei einer INR von über 2,5 im Vergleich zum niedrigsten Risiko bei einer INR von 2,2. [30]. Die Therapiesicherheit der OAK hängt neben der Intensität maßgeblich von der Komedikation ab. Das Risiko spontaner schwerwiegender Blutungen unter Low-intensity-OAK wird durch die zusätzliche Einnahme von 80 mg Acetylsalicylsäure verdoppelt [36]. Die Abschätzung des Blutungsrisikos vor der Einleitung einer Antikoagulation ist zu empfehlen. Hier kommen ein einfacher Anamnesebogen (auch nach der Selbstmedikation mit freiverkäuflichen Schmerzmitteln ist unbedingt zu fragen) und gegebenenfalls die zusätzliche Bestimmung der Blutungszeit und eines Thrombozytenfunktionstests in Frage [19]. Sekundärprophylaxe bei Malignompatienten Eine orale Antikoagulation bei Patienten mit malignen Erkrankungen ist problematisch, da gastrointestinale Begleitbeschwerden und Arzneimittelwechselwirkungen eine suffiziente Therapieeinstellung erschweren und die Möglichkeit von invasiven Maßnahmen eingeschränkt wird. Allerdings wird die Inzidenz thromboembolischer Erkrankungen durch Malignome etwa um den Faktor 4, bei gleichzeitiger Chemotherapie um den Faktor 200 erhöht [23]. Eine Antikoagulation als Primär- und Sekundärprophylaxe ist daher bei diesem Patientengut notwendig. In die multizentrische CLOT-Studie wurden 676 Patienten mit frischer Beinvenenthrombose und einer floriden Krebserkrankung eingeschlossen. Nach Therapie mit Dalteparin (200 I.E./kg Körpergewicht) über fünf Tage wurde die Behandlung entweder auf eine OAK mit einer Ziel-INR von 2,0 bis 3,0 umgestellt oder mit Dalteparin fortgeführt. In der Heparin-Gruppe wurde nach vierwöchiger Therapie die Dalteparin-Dosis auf 150 I.E./kg Körpergewicht reduziert [23]. Nach sechs Monaten hatten 27 von 336 Patienten in der Heparin-Gruppe und 53 von 336 Patienten in der OAK-Gruppe ein thromboembolisches Rezidiv. Es bestand kein signifikanter Unterschied in der Rate von Blutungsereignissen. Die Autoren schlossen hieraus, dass die Antikoagulation mit Dalteparin bei Malignompatienten mit tiefer Beinvenenthrombose effektiver ist als mit OAK [23]. Gestützt wird der Schluss dadurch, dass für die niedermolekularen Heparine das Gesamtblutungsrisiko bei therapeutischer Dosierung nur zwischen 0 und 3% liegt [4, 25]. Basierend auf den Daten der CLOT- Studie wurde in den 7. ACCP-Guidelines in dieser Indikation eine 1A-Empfehlung für Dalteparin ausgesprochen. Antikoagulation bei Thrombophlebitis oder Muskelvenenthrombose Obwohl oberflächliche Venenthrombosen bei Thrombophlebitiden im Allgemeinen als harmlose Krankheit gesehen werden, sind thromboembolische Komplikationen im tiefen Venensystem mehrfach beschrieben. Die Häufigkeit dieser Koinzidenz beträgt nach aktuelleren Literaturangaben bis zu 25% [7, 10,15, 27, 31]. Daher ist auch hier eine ausreichende Antikoagulation notwendig. Obwohl nicht steroidale Antirheumatika einem NMH in der Behandlung der Beschwerden gleichwertig waren [6], erscheint die Antikoagulation sinnvoll, um ein Thrombuswachstums und gegebenenfalls eine Mitbeteiligung des tiefen Venensystems zu verhindern. 66

Die Empfehlungen zur Therapiedauer richten sich nach dem klinischen Verlauf; sie sollte wenigstens sechs Wochen bei Thrombophlebitiden oberhalb des Knies betragen [29]. Eine Verkürzung der Therapie kann von Lokalisation und Dopplerbefund abhängig gemacht werden. Das Ausdehnungs- und Embolierisiko isolierter Muskelvenenthrombosen liegt vermutlich zwischen dem einer Thrombophlebitis und einer Unterschenkelvenen-Thrombose, so dass ebenfalls eine Antikoagulation von mindestens sechs Wochen zu empfehlen ist [9, 20]. Schlussfolgerung Der anzustrebende INR-Bereich zur Thrombose-Rezidivprophylaxe kann nach vorliegender Studienlage nicht exakt definiert werden. Er liegt jedoch unter 3,0. Die niedrigste Mortalitätsrate ist bei einer INR von 2,2 zu beobachten. Bei mehreren dispositionellen thrombogenen Risikofaktoren wird es schwierig, das thrombogene Gesamtrisiko zu beurteilen. Um Intensität und Dauer der Antikoagulation festzulegen, müssen deshalb weitere Möglichkeiten einer individuellen Risikostratifizierung genutzt werden. Hierzu gehören der Nachweis der D-Dimere als Maß für den Verlauf der Gerinnungsaktivität und die dopplersonografische Kontrolle der Ausstrombahn mit Beurteilung des klinischen Verlaufs. Der anzustrebende INR- Bereich zur Thrombose- Rezidivprophylaxe kann nach vorliegender Studienlage nicht exakt definiert werden. Bei langer Antikoagulationsbehandlung müssen das Thrombose- und das Blutungsrisiko sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Auf der Basis der vorgestellten Literaturdaten führt diese Abwägung zu einer anzustrebenden Ziel-INR von 2,2, und zwar in einem praktikablen Bereich von 1,8 bis 2,4. Dieser Bereich stellt einen guten Kompromiss zwischen Thrombose- und Blutungsrisiko dar. Es muss jedoch betont werden, dass dieser Therapiebereich von den gültigen Leitlinien abweicht und hierzu keine gültigen Studien vorliegen. Die obere Grenze von 2,4 ist sinnvoll, da ODÉN in seiner großen Meta-Analyse eine Verdopplung der Mortalität bei INR-Werten über 2,5 findet [30]. Die Einstellung eines INR-Bereichs von 2,0 bis 2,4 ist sogar leitlinienkonform. Patienten mit schwerwiegenden Thrombophilien wie AT-Mangel oder Antiphospholipid-Antikörpern (APA) mit akuter Venenthrombose mit der Indikation einer Dauerantiko- 67

UNIVERSITÄTS BERLIN, agulation sollten dennoch weiterhin mit einer INR zwischen 2,0 und 3,0 behandelt werden. Treten unter dieser Therapie idiopathische Rezidivthrombosen auf, muss die Antikoaglation in einem INR-Bereich von 2,5 bis 3,5 fortgesetzt werden [3]. Bei Patienten mit Blutungsneigung, Malignomen, Kinderwunsch, Schwangeren und Stillenden sowie bei unerwünschten Ereignissen unter OAK sind um Rezidivereignisse auch über einen längeren Zeitraum zu vermeiden NMH die Therapie der Wahl. In Tabelle 2 sind die sich nach neuestem wissenschaftlichen Kenntnisstand ergebenden Vorschläge zur Therapie und Rezidivprophylaxe venöser Thrombosen mit OAK zusammengefasst. Es handelt sich um Richtwerte, die in Abhängigkeit einer begleitenden Blutungs- oder Thrombophilieneigung und je nach klinischem und laborchemischem Verlauf sowie den Abflussverhältnissen variieren können. Um das Blutungsrisiko zu minimieren, sollten als Schmerzmittel ausschließlich Paracetamol, Celecoxib, Valdecoxib oder zentral wirkende Opiate wie Tramadol und Tilidinphosphat verwendet werden. Tabelle 2: Empfehlungen zur Therapie und Sekundärprophylaxe venöser Thrombosen Erkrankung Intensität Dauer Dauerantikoagulation der OAK-Therapie der OAK-Therapie nach Rezidivereignis (INR) (INR) Thrombophlebitis 1,8 2,4* 6 Wochen Muskelvenenthrombose 1,8 2,4* 6 Wochen Unterschenkel-TVT 1,8 2,4* 6 Wochen 1,8 2,4* Unterschenkel-Poplitea-Thrombose 1,8 2,4* 3 Monate 1,8 2,4* Distale Oberschenkelvenen-Thrombose 1,8 2,4* 6 Monate 1,8 2,4* Proximale Oberschenkelvenen-Thrombose 2,0 3,0 6 Monate 1,8 2,4* Beckenthrombose / Lungenarterienembolie 2,0 3,0 12 Monate 1,8 2,4* AT-Mangel 2,0 3,0 dauerhaft 2,5 3,5 Antiphospholipid-Antikörper 2,0 3,0 dauerhaft 2,5 3,5 Homozygotes F-V-Leiden 2,0 3,0 dauerhaft 2,5 3,5 * bei hohem Blutungssrisiko INR 1,5 bis 1,9 68

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