Wien Med Wochenschr (2014) 164:330 341 DOI 10.1007/s10354-014-0293-x Perioperatives Anämiemanagement Systematischer Review und Meta-Analyse Anna Glechner Gerald Gartlehner Barbara Nußbaumer Sibylle Kozek-Langenecker Eingegangen: 7. Februar 2014 / Angenommen: 25. Juni 2014 / Online publiziert: 29. August 2014 Springer-Verlag Wien 2014 Elektronisches zusätzliches Material: Die Online-Version dieses Artikels (doi: 10.1007/s10354-014-0293-x) enthält zusätzliches Material, welches für autorisierte Benutzer zugänglich ist. Dr. A. Glechner ( ) Prof. Dr. G. Gartlehner, MPH B. Nußbaumer, Bakk. BSc, MSc Department für Klinische Epidemiologie und Evidenzbasierte Medizin, Donau-Universität Krems, Krems, Österreich E-Mail: anna.glechner@donau-uni.ac.at Prof. Dr. G. Gartlehner, MPH Research Triangle Institute (RTI)-International, Research Triangle Park, Durham, North Carolina, USA Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker, MBA Österreichischen Gesellschaft für Anaesthesiologie, Reanimation und Intensivmedizin (ÖGARI), Wien, Österreich Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker, MBA Abteilung für Anästhesie und Intensivmedizin, Evangelisches Krankenhaus Wien, Wien, Österreich Zusammenfassung Anämie ist ein Risikofaktor für erhöhte postoperative Morbidität und Mortalität. Internationale Leitlinien empfehlen daher präoperative Diagnostik und kausale Therapie von Anämien. Bei tumorassoziierter Anämie besteht jedoch der Verdacht, dass Eisentherapie zu einer rascheren Progression des Krankheitsverlaufs führen könnte. Ziel unserer systematischen Übersichtsarbeit war die Wirksamkeit und Sicherheit von Interventionen zur Abklärung und kausalen Therapie von perioperativen Anämien zu untersuchen und den Einfluss von Eisenpräparaten auf den Verlauf von Tumorerkrankungen zu erheben. Wir führten systematische Literatursuchen in mehreren elektronischen Datenbanken durch. Abstracts und Volltexte wurden von zwei Personen unabhängig voneinander beurteilt. Die Einschätzung des Bias-Risikos erfolgte nach Vorgaben der Cochrane Collaboration, die Beurteilung der Qualität der Evidenz nach GRADE (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Meta-Analysen wurden mit zufälligen Effekten nach DerSimonian&Laird berechnet. Ergebnisse zeigten, dass eine präoperative Anämietherapie zur Reduktion von Bluttransfusionen führen kann (relatives Risiko: 0,78, 95 % KI 0,61 1,02; number needed to treat: 6). Für andere patientenrelevante Endpunkte zeigten Ergebnisse aufgrund der geringen Fallzahlen keine klaren Unterschiede. Wir konnten keine Evidenz finden, dass orale Eisengabe den Verlauf von Tumorerkrankungen beeinflusst. Schlüsselwörter Präoperative Anämie Perioperative Anämie Infekt-assoziierte Anämie Tumor-assoziierte Anämie Präoperative Diagnostik Eisen Erythropoesestimulierende Substanzen Perioperative anemia management: a systematic review and meta-analysis Summary Anemia is a risk factor for increased postoperative morbidity and mortality. International guidelines, therefore, recommend preoperative diagnostic work up and causal treatment of anemia. Iron therapy, however, is suspected to negatively affect disease progression in patients with cancer-associated anemia. The objective of our systematic review was to assess the efficacy and safety of perioperative diagnosis and causal therapy of anemia, and to determine the effect of iron supplement on disease progression of cancer. We systematically searched multiple electronic databases. Two persons independently reviewed abstracts and full-text articles. We rated the risk of bias using the Cochrane Risk of Bias Tool and assessed the quality of 330 Perioperatives Anämiemanagement Systematischer Review und Meta-Analyse 1 3
the evidence using GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Meta- Analyses were performed using the DerSimonian&Laird random effects method. Results indicate that preoperative therapy of anemia could reduce the need for blood transfusions (relative risk: 0,78; 95 % confidence interval 0,61 1,02; number needed to treat: 6) For other patient-relevant outcomes the number of events were too small to detect clinically relevant differences. We could not find any evidence that iron supplements have an influence on the progression of tumors. Keywords Preoperative anemia Perioperative anemia Cancer-related anemia Infection-associated anemia Preoperative diagnostic analysis Iron Erythropoiesisstimulating agents Methoden Unserer Arbeit lagen zwei, a priori definierte Fragestellungen zugrunde: 1. Führt bei erwachsenen Patienten eine labordiagnostische Abklärung und kausale Therapie einer perioperativen Anämie zu besseren patientenrelevanten Ergebnissen als keine Therapie oder eine ausschließlich symptomatische Behandlung mit Bluttransfusionen? 2. Kann bei erwachsenen Patienten mit tumorassoziierter oder infektionsassoziierter Anämie, Eisensubstitution zu einer Verschlechterung des Gesundheitszustandes oder einer rascheren Progression des Tumors im Vergleich zu einer Anämie-Behandlung ohne Eisensubstitution führen? Einleitung Die Detektion einer präoperativen Anämie und deren differenzialdiagnostische Abklärung werden vor blutungsriskanten Eingriffen nach bundesweiten Standards und in internationalen Guidelines empfohlen [1 4]. Im Sinne des Patienten-orientierten Blutmanagements (POBM) bzw. patient blood management (PBM) soll die Korrektur der Anämie noch vor der geplanten Operation erfolgen, weil damit ein Risikofaktor für die perioperative Morbidität und Mortalität entschärft werden kann [5, 6]. Bei häufigen Anämieursachen ist die kausale Korrektur evidenz-basiert belegt, z. B. die Eisensubstitution bei einer Eisenmangelanämie ohne weitere Begleiterkrankungen [1 5]. Bei tumor- oder infektions-assoziierter Anämie wird die Verabreichung von Eisenpräparaten allerdings kritisch gesehen, weil Eisen die Immunantwort beeinflusst und laut Ergebnissen von Fall-Kontrollstudien und Querschnittstudien ein Zusammenhang zwischen Eisenspiegel und erhöhtem Tumor-Risiko bestehen könnte [7 9]. Die Ergebnisse dieser Studien sind jedoch widersprüchlich [7]. Im Zuge der Ausarbeitung der österreichischen interdisziplinären Empfehlungen zum POBM bei perioperativen Patienten [10] wurde festgestellt, dass eine systematische Analyse der besten verfügbaren Literatur zur Wirksamkeit und Sicherheit von Eisenpräparaten bei Tumorerkrankung und Infektion erforderlich war, bevor ein klinischer Leitfaden formuliert werden konnte. Da die Ergebnisse dieser systematischen Beurteilung aber nicht nur speziell perioperativ Berücksichtigung finden sollten [10], sondern unabhängig von elektiven Operationen allgemein beim Management von Patienten mit Tumor oder Infektion hilfreich sein könnten, werden die Inhalte des Reports der Donau-Universität Krems mit Genehmigung der beauftragenden Fachgesellschaft für Anästhesiologie, Reanimation und Intensivmedizin (ÖGARI) dargestellt. Literatursuche und Selektion der Literatur Wir führten eine umfassende systematische Literatursuche in folgenden elektronischen Datenbanken durch: PubMed, Cochrane Library, Web of Science, CINAHL und EMBASE. Die Suche wurde mit Hilfe einer Kombination aus relevanten Schlüsselwörtern und, wenn anwendbar, mit MeSH (Medical Subject Headings)-Begriffen durchgeführt. Dabei wurden jeweils Schlüsselwörter oder MeSH-Begriffe zur Intervention und Kontrolle sowie zu möglichen Endpunkten kombiniert. Die Suche wurde auf Humanstudien im Suchzeitraum Jänner 1994 bis April 2014 limitiert. Die Suchstrategie ist in Appendix A dargestellt. Die systematische Suche in Datenbanken wurde mit einer umfassenden Handsuche mittels einer halbautomatisierten Methode unter Einbindung von Scopus ergänzt [11]. Alle Literaturstellen wurden in eine elektronische Datenbank importiert (EndNote X.5) und mit diesem Programm verwaltet. Die Literaturselektion von Abstracts und Volltexten erfolgte in zwei aufeinanderfolgenden Schritten und wurde jeweils durch zwei Personen unabhängig voneinander durchgeführt. Die Auswahlkriterien wurden a priori definiert und sind in Tab. 1 zusammengefasst. Bei Uneinigkeiten über den Ein- oder Ausschluss einer Studie wurde eine dritte Person herangezogen. Datenextraktion und Beurteilung des Bias-Risikos Die Datenextraktion und die Beurteilung des Bias-Risikos erfolgten anhand eines standardisierten Formulars. Die Datenextraktion wurde von einer weiteren Person kontrolliert. Die Beurteilung des Bias-Risikos der Studien wurde von zwei BegutachterInnen unabhängig voneinander durchgeführt. Das Instrument zur Beurteilung von RCTs (randomisiert kontrollierte Studien) basiert auf dem Cochrane Risk of Bias Tool [12]. Die Beurteilung von nicht-randomisierten Studien orientiert sich an einer Arbeit von Deeks et al. [13]. Die zusammenfassenden 1 3 Perioperatives Anämiemanagement Systematischer Review und Meta-Analyse 331
Tab. 1 Darstellung der Einschlusskriterien Population Frage 1: Erwachsene Patienten mit Anämie in der perioperativen Phase (unmittelbar vor der Operation bis 2 Wochen nach der Operation) Frage 2: Erwachsene Patienten mit tumorassoziierter oder infektionsassoziierter Anämie Intervention Frage 1: Labordiagnostische Abklärung der Ursachen der Anämie Eisen-Serum Parameter Vitamin B12 Status Folsäure Status Retikulozytenzahl Hämoglobingehalt der Retikolozyten Hepcidin Transferrinrezeptor Quotient Transferrinrezeptor/Ferritin Andere, wenn relevant Und kausale Therapie der Anämie Vitamin B12 Folsäure Eisensubstitution Eythropoetin Andere, wenn relevant Frage 2: Orale und intravenöse Eisensubstitution Kontrollintervention Frage 1: Symptomatische Therapie der Anämie mit Bluttransfusionen bzw. keinerlei Therapie Frage 2: Andere Formen der Behandlung von Anämie Outcomes Frage 1: Perioperative Mortalität Perioperative Komplikationen Postoperative Mortalität Postoperative Komplikationen Lebensqualität Funktionelle Kapazität Stationäre Aufenthaltsdauer Reduktion von Bluttransfusionen Andere gesundheitsrelevante Endpunkte inner halb von 30 Tagen postoperativ Frage 2: Mortalität Tumorassoziierte Mortalität Tumorprogression Infektionsdauer Lebensqualität Stationäre Aufenthaltsdauer Andere gesundheitsrelevante Endpunkte Timing Frage 1: Intervention in der perioperativen Phase (unmittelbar vor bis 2 Wochen postoperativ) Outcomes bis 30 Tage postoperativ Frage 2: keine zeitlichen Einschränkungen bei Interventionen und Outcomes Tab. 1 (Fortsetzung) Studiendesigns Randomisierte Kontrollierte Studien (RCTs) Systematische Reviews und Meta-Analysen von RCTs oder prospektiven, kontrollierten Studien Prospektive kontrollierte Beobachtungsstudien Bewertung des Bias-Risikos jeder Studie wurde in den Kategorien niedriges, unklares und hohes Biasrisiko eingestuft. Unstimmigkeiten in der Beurteilung lösten die BegutachterInnen via Diskussion und Konsens. AutorInnen von Studien wurden zur Klärung von offenen Fragen kontaktiert. Beurteilung der Qualität der Evidenz Die Beurteilung der Qualität der Evidenz basiert auf dem Ansatz der GRADE (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) Working Group [14]. Synthese der Evidenz Die vorhandene Evidenz wurde in erster Linie deskriptiv zusammengefasst. Bei vergleichbaren Studien, die denselben Endpunkt untersuchten, führten wir Meta- Analysen durch. Alle durchgeführten Meta-Analysen untersuchten binäre Endpunkte mit relativem Risiko und wurden mit zufälligen Effekten nach DerSimonian&Laird-Methode berechnet. Vorhandene Heterogenität wurde mit Q-Statistik und I 2 erhoben. Aufgrund der geringen Studienzahl konnten keine Funnel Plots für Publikationsbias verwendet werden. Alle statistschen Analysen wurden mit Comprehensive Meta-Analysis (Biostat, Englewood, New Jersey, USA) durchgeführt. Resultate Insgesamt identifizierten unsere Literatursuchen 2573 relevante Abstracts. Von diesen wurden 119 als Volltexte eingeschlossen und einer genaueren Begutachtung unterzogen. Elf Studien entsprachen den a priori definierten Einschlusskriterien. Abbildung 1 stellt den Verlauf der Literaturdurchsicht grafisch dar. Im Rahmen unserer Literaturrecherche fanden wir keine Studien, die die Wirksamkeit und Sicherheit von diagnostischer Abklärung der Ursachen der Anämie und einer gezielten kausalen Therapie untersuchten. Die vorhandene Evidenz beschränkt sich auf Populationen bei denen das Vorhandensein einer Anämie diagnostiziert wurde (meist nach Kriterien der World Health Organization [WHO] [15]), jedoch keine weitere diagnostische Abklärung der Art und der Ursachen der Anämie erfolgte. Zwei RCTs [16, 17], eine prospektive kontrollierte Studie [18] und eine systematische Übersichtsarbeit [19] untersuchten die Wirksamkeit und Sicherheit von 332 Perioperatives Anämiemanagement Systematischer Review und Meta-Analyse 1 3
Abb. 1 Darstellung der Durchsicht der Literatur präoperativen Interventionen. Vier RCTs führten die Interventionen postoperativ durch [20 23]. Drei RCTs beurteilten die Auswirkungen von Eisentherapie bei Patienten mit Tumorerkrankungen [24 26]. Nur vier der eingeschlossenen Studien waren doppeltverblindete RCTs. Zwei Publikationen erklärten explizit für die Studie keine externen Sponsoren gehabt zu haben [21], bzw. keine kommerzielle Unterstützung erhalten zu haben [23], die anderen machten keine Angaben über Sponsoren oder waren durch die Industrie finanziert [16 20, 22, 24 26]. Wirksamkeit und Sicherheit von präoperativen Interventionen zur Anämiebehandlung Wir schlossen für die Fragestellung über die Wirksamkeit und Sicherheit von präoperativen Interventionen zwei RCTs [16, 17], eine prospektive kontrollierte Beobachtungsstudie [18] und eine systematische Übersichtsarbeit [19], mit Daten über circa 420 Patienten ein, 260 davon erhielten eine aktive Intervention. Tabelle 2 fasst die Charakteristika und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien zusammen. Der systematische Review, ein RCT und eine prospektive kontrollierte Beobachtungsstudie untersuchten die Wirksamkeit von Erythropoetin bei anämischen Patien- ten vor geplanter Operation wegen eines Magen- oder kolorektalen Karzinoms [17 19]. Der zweite RCT erhob die Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombination von Erythropoetin und intravenöser Eisengabe (Dosierungen siehe Tab. 2) bei Patienten mit geplanter Herzklappenchirurgie [16]. Die Studiendauer lag zwischen sieben Tagen und 3 Monaten. Insgesamt zeigten die Ergebnisse, dass mit präoperativer Behandlung der Anämie durch Erythropoetin oder Eisen, weniger Patienten perioperative Bluttransfusionen erhielten. In Bezug auf andere patientenrelevante Endpunkte wie postoperative Mortalität, stationäre Aufenthaltsdauer oder Nebenwirkungen wie thromboembolische Ereignisse, war die vorhandene Evidenz aufgrund der geringen Fallzahlen wenig aussagekräftig. Im folgenden Abschnitt präsentieren wir die detaillierten Ergebnisse, geordnet nach Endpunkten. Eine Zusammenfassung der Stärke der Evidenz nach GRADE wird in Appendix B für einzelne Endpunkte dargestellt. Reduktion von Bluttransfusionen Eine Meta-Analyse der Studien des systematischen Reviews und von zwei neueren RCTs zeigte bei Patienten, die präoperativ oder prä-und postoperativ Erythropoetin [27 29], Erythropoetin kombiniert mit Eisen [16] 1 3 Perioperatives Anämiemanagement Systematischer Review und Meta-Analyse 333
Yoo et al. [16], RCT, einfach verblindet, ka Devon et al. [19], Systematischer Review, ka Lidder et al. [17], RCT, doppelt verblindet, ka Braga et al. [18], prospektive kontrollierte Beobachtungsstudie Patienten mit Anämie vor Herzklappenchirurgie (74) BasisHb: < 12 g/dl (Frauen) < 13 g/dl (Männer) Anämische Erwachsene vor einer Operation aufgrund eines Kolon- Karzinoms (421) HB-Level < 14 g/dl (Männer) HB-Level < 12,5 g/dl (Frauen) Patienten mit kolorektaler Malignität vor kolorektaler Resektion (45) Subgruppenanalyse von Pat. mit Anämie (20) Anämische Erwachsene vor einer Operation aufgrund eines Magenoder kolorektalen Karzinoms (20) HB-Level 8 11 g/dl 1. Erythropoetin 500 IU/kg + 200 mg Eisensuccrose i.v. (37) Anzahl der Bluttransfusionen 2. Placebo i.v. (37) Anteil an Patienten mit Bluttransfusionen 1 Tag prä-op Post-OP Komplikationen Subkutanes rekombinantes EPO im Zeitraum von der Diagnose bis zur Operation bzw. zur Entlassung 1. Eisensulfat 200 mg TDS (23; SG: 6) 2. Keine Intervention (22; SG: 14) Post-OP Mortalität Stationäre Aufenthaltsdauer 7 Tage post-op Anteil von Patienten mit Bluttransfusionen Thrombotische Komplikationen Post-OP Mortalität (30 Tage) Anteil der Patienten mit Bluttransfusionen Durchschnittliche Anzahl Bluttransfusionen 2 Wochen prä-op Studiendauer: ka Erythropoetin 300 U/kg Erstdosis (3 Tage vor OP), 100 U/kg 4 und 8 Tage später (10) Keine Intervention (10) Anteil der Patienten mit Bluttransfusionen Signifikant weniger Bluttransfusionen pro Patient in der Interventionsgruppe als in der Placebogruppe (Peri-OP 1,0 vs. 3,3; P < 0,5; Post-OP 0,3 vs. 2,1; P < 0,5) Signifikant weniger Patienten mit Bluttransfusionen in der Interventionsgruppe als in der Placebogruppe (59 vs. 86 %; P = 0,009) Signifikant häufiger postoperatives Vorhofflimmern in der Placebogruppe im Vergleich zur Interventionsgruppe (54,3 vs. 24,3 %; P = 0,017) Kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Mortalitätsrate in der Interventionsgruppe vs. Placebo (0 vs. 2,7 %; P = ka) Kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Interventionsgruppe und Kontrollgruppe (11,3 vs. 13,5 Tage; P = 0,133) Gepooltes Ergebnis (n = 210): Kein signifikanter Unterschied zwischen EPO- und Placebo- Gruppe bezüglich der Proportion erhaltener Bluttransfusionen RR = 0,92, 95 % KI 0,65, 1,31 Gepooltes Ergebnis (n = 421): Kein Unterschied zwischen EPO- und Placebo-Gruppe: RR = 1,71, 95 % KI 0,41, 7,08 Gepooltes Ergebnis (n = 136): Kein Unterschied in post-op Mortalität. RR = 2,12, 95 % KI 0,59, 7,65 Kein signifikanter Unterschied zwischen Interventions- und Kontrollgruppe. 50 vs. 71 % (P = NR [nicht signifikant]) Kein signifikanter Unterschied zwischen anämischen Patienten in der Interventions- und der Kontrollgruppe Eisen: 1 (0 2) vs. KG: 2,5 (0 11) Statistisch signifikanter Unterschied zwischen Patienten in der Erythropoetin- und Kontrollgruppe: 1 von 10 Patienten (10 %) in der Erythropoetingruppe benötigt Bluttransfusionen im Vergleich zu 5 von 10 Patienten (50 %) in der Kontrollgruppe (p = 0,06) dl Deziliter, EPO Erythropoetin, g Gramm, Hb Hämoglobin, IU International Units, i.v. intravenös, ka keine Angaben, kg Kilogramm, KI Konfidenzintervall, KG Kontrollgruppe, N Anzahl der Patienten, NR nicht berichtet, OP Operation, P Wahrscheinlichkeitswert, RCT Randomized Controlled Trial, RR Relatives Risiko, SG Subgruppe, vs. versus Tab. 2 Charakteristika und Ergebnisse von Studien über präoperative Anämiebehandlung Studie, Studiendesign, Sponsor Population (N) Interventionen (n), Zeitraum der Intervention Relevante Endpunkte, Studiendauer Resultate Biasrisiko Gering Gering der 50 % perioperative Bluttransfusionen bekommen, könnten mit präoperativer Anämietherapie somit bei jeder 10. Person (Number Needed to Treat [NNT] = 10) eine Blutransfusion vermieden werden. In einer Population in der 80 % der Patienten Blutransfusionen erhalten, sogar bei jedem 6. Patienten (NNT = 6). Aufgrund der geringen Fallzahlen waren die NNTs knapp nicht statistisch signifikant. Dieses Ergebnis bestätigt sich in einer prospektiven kontrollierten Beobachtungsstudie mit 20 anämischen Patienten mit Magen- oder kolorekoder eine alleinige Gabe von Eisen [17] (Dosierung siehe Tab. 2) erhielten, eine absolute Reduktion von Bluttransfusionen um 10 Prozentpunkte, im Vergleich zu Patienten ohne Intervention (43 vs. 53 %). Das relative Risiko eine Bluttransfusion zu erhalten war bei Patienten mit präoperativer Intervention um 22 % niedriger als bei Patienten ohne präoperative Intervention. Dieser Unterschied erreichte aufgrund der eingeschränkten Fallzahlen jedoch knapp nicht statistische Signifikanz (RR 0,78, 95 % KI 0,61 1,02; siehe Abb. 2). In einer Population in 334 Perioperatives Anämiemanagement Systematischer Review und Meta-Analyse 1 3
Abb. 2 Meta-Analyse des relativen Risikos von peri- und postoperativen Bluttransfusionen bei präoperativeer Anämiebehandlung versus keiner präoperativen Therapie Abb. 3 Meta-Analyse des relativen Risikos von peri- und postoperativer Mortalität bei präoperativer Anämiebehandlung versus keiner präoperativen Therapie Studie Tod / Gesamt Relatives Risiko und 95% KI RR 95% KI Intervention Kontrolle Heiss et al., 1996 1,18 0,12 11,39 2 / 17 1 / 10 Kettelhack et al., 1998 2,74 0,56 13,52 5 / 52 2 / 57 Yoo et al., 2011 0,33 0,01 7,93 0 / 37 1 / 37 1,59 0,48 5,31 0,01 0,1 1 10 100 Vorteil Intervention Vorteil Kontrolle Random effects Meta-Analyse; I 2 :-0% Wir schlossen für die Fragestellung über die Wirksamkeit und Sicherheit von postoperativen Interventionen vier RCTs [20 23] mit Daten über 560 Patienten ein, circa 300 davon erhielten eine aktive Intervention. In drei Studien wurde orales Eisensulfat als Therapie verabreicht [21 23]. Die vierte Studie hatte zwei aktive Arme und verglich die Gabe von intravenösem Eisen mit einer Kombination von intravenösem Eisen und Erythropoetin [20]. Tabelle 3 fasst Dosierungen, Charakteristika und Ergebtalem Karzinom, in der 1 von 10 Patienten, die prä-und postoperativ Erythropoetin erhielten Bluttransfusionen benötigte, im Vergleich zu 5 von 10 Patienten in der Kontrollgruppe die kein Erythropoetin erhielten [18]. Ergebnisse dieser Studie wurden aufgrund methodischer Limitationen des Studiendesigns nicht in die Meta-Analyse eingeschlossen. Peri- und postoperative Mortalität Wir führten zur Beurteilung der peri- und postoperativen Mortalität eine Meta-Analyse mit drei RCTs [16, 27, 28] durch. Diese Studien schlossen anämische Patienten mit kolorektalem Karzinom und geplanter Herzklappenchirurgie ein. Die Ergebnisse zeigten keine statistisch signifikante Reduktion von peri- und postoperativer Mortalität (RR = 1,59, 95 % KI 0,48 5,31; Abb. 3) bei Patienten, deren Anämie präoperativ behandelt wurde. (Follow-up 16 Tage bis 3 Monate postoperativ) Aufgrund der geringen Fallzahlen sind diese Ergebnisse jedoch wenig aussagekräftig. Nebenwirkungen Der eingeschlossene systematische Review konnte keinen statistisch signifikanten Unterschied im thromboembolischen Risiko zwischen den Behandlungsgruppen feststellen (RR = 1,71, 95 % KI 0,41 7,08) [19]. Numerisch zeigte sich jedoch eine Erhöhung des absoluten Risikos von thromboembolischen Komplikationen bei Patienten mit Erythropoetin (1,6 vs. 0,56 %), das aufgrund der geringen Fallzahlen jedoch keine statistische Signifikanz erreichte. Ein RCT berichtete über eine höhere Rate an postoperativem Vorhofflimmern bei Patienten in der Kontrollgruppe im Vergleich zur Erythropoetin und Eisen Behandlungsgruppe (54,3 vs. 24,3 %; P = 0,017) [16]. Aufgrund der geringen Fallzahlen sind diese Ergebnisse jedoch auch wenig verlässlich und müssen vorsichtig interpretiert werden. Stationäre Aufenthaltsdauer Ein RCT beschrieb eine ähnliche stationäre Aufenthaltsdauer von Patienten, die mit Eryhtropoetin und Eisen oder Placebo behandelt wurden (11,3 vs. 13,5 Tage; P = 0,133) [16]. Wirksamkeit und Sicherheit von postoperativer Therapie 1 3 Perioperatives Anämiemanagement Systematischer Review und Meta-Analyse 335
Tab. 3 Charakteristika und Ergebnisse von Studien über postoperative Anämiebehandlung Studie, Studiendesign, Sponsor Madi-Jebara et al. [20], RCT, doppelt verblindet, ka Parker et al. [21], RCT, nicht verblindet, Kein Sponsor Prasad et al. [22] RCT, nicht verblindet, ka Sutton et al. [23] RCT, doppelt verblindet, kein Sponsor Population (N) Patienten nach elektiver Herzchirurgie, (120) Basis Hb 7 10 g/dl Patienten mit Anämie nach Schenkelhals-fraktur (300) Interventionen (n), Zeitraum der Intervention Relevante Endpunkte, Studiendauer Resultate 1. Keine Intervention (40) Anzahl Bluttransfusionen Anzahl der Bluttransfusionen: 22 % (9/40) vs. 25 % (10/40) vs. 17 % (7/40); P = NR 2. 200 mg Eisen i.v., ab 1. post OP Tag bis individuell berechnetes Eisendefizit behoben war (40) 3. 200 mg Eisen i.v., nach Schema wie in Gruppe 2 + 300 IU/kg Erythropoetin post OP Tag 1 (40) 1. Eisensulfat 200 mg 3 x tägl. p.o. (150) Mortalität Nebenwirkungen 30 Tage Mortalität (1 Jahr) 2. Keine Gabe (150) Hb: < 11 g/dl 28 Tage Nebenwirkungen (6 Wochen nach Spitalsentlassung) Patienten mit postoperativer Anämie nach Oberschenkelhals-fraktur (68) Hb: Männer 8 12 g/dl Frauen 8 11 g/dl Patienten mit Anämie nach totaler Hüft- oder Knieersatzendoprothese (72) Hb: Männer 8 12 g/dl Frauen 8 11 g/dl 1. Eisensulfat 200 mg 3 x tägl. p.o. (34) 2. Keine Gabe (32) 4 Wochen ab Tag 2 post-op 1. Eisensulfat 200 mg 3 x tägl. p.o. (35) 2. Placebogabe: Gelatinekapseln 3 x tägl. p.o. (37) 6 Wochen ab Spitalentlassung Nebenwirkungen (4 Wochen nach OP) Nebenwirkungen (6 Wochen) Keine Todesfälle Keine Nebenwirkungen Mortalität: kein signifikanter Unterschied, 19,3 % jeweils in der Interventions- und der interventionsfreien Gruppe Nebenwirkungen: 17,3 % der Patienten der Interventionsgruppe berichten von abdominalen Schmerzen und veränderter Darmtätigkeit Nebenwirkungen: 6,3 % der Patienten der Interventionsgruppe berichten von Verstopfung Ähnliche Rate an leichten gastrointestinalen Nebenwirkungen in beiden Behandlungsgruppen (22 vs. 22 %) Biasrisiko dl Deziliter, g Gramm, Hb Hämoglobin, IU International Units, ka keine Angaben, kg Kilogramm, N Anzahl der PatientInnen, OP Operation, p.o. per os, RCT Randomized Controlled Trial, TEP Total Endoprothese nisse der eingeschlossenen Studien zusammen. Die Studiendauer lag zwischen 4 Wochen und 1 Jahr. Insgesamt zeigte keine der Studien eine Verbesserung patientenrelevanter Endpunkte, wie Reduktion von Bluttransfusionen, stationäre Aufenthaltsdauer oder postoperative Mortalität durch die Behandlung von postoperativer Anämie mit Eisen oder einer Kombination aus Eisen und Erythropoetin. Die vorhandene Evidenz ist aufgrund der geringen Fallzahlen jedoch wenig aussagekräftig. Breite Konfidenzintervalle der Ergebnisse schlossen sowohl möglichen Nutzen als auch möglichen Schaden von postoperativer Anämiebehandlung ein. Eine Zusammenfassung der Stärke der Evidenz nach GRADE für einzelne Endpunkte wird in Appendix B dargestellt. Reduktion von Bluttransfusionen Ein RCT untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Eisen und einer Kombination von intravenösem Eisen mit einer Einmalgabe von Erythropoetin im Vergleich zu Placebo [20]. Die Ergebnisse zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den drei Behandlungsgruppen (25 vs. 17 vs. 22 %; P = ka). Keine der anderen Studien machte Angaben über die Anzahl der Bluttransfusionen. 336 Perioperatives Anämiemanagement Systematischer Review und Meta-Analyse 1 3
Abb. 4 Meta-Analyse des relativen Risikos von schweren unerwünschten Ereignissen bei TumorpatientInnen mit ESA-Therapie und Eisen versus ESA-Therapie ohne Eisen. (SUE: Schwere unerwünschte Ereignisse) Postoperative Mortalität Zwei Studien berichteten, dass Patienten mit postoperativer Behandlung von Anämie nach 30 Tagen (0 vs. 0 %(20); 4 vs. 2 %(21)), bzw. 1 Jahr (19,3 vs. 19,3 %) [21] ähnliche Mortalitätsraten hatten wie Patienten ohne Therapie. Stationäre Aufenthaltsdauer Ein RCT beschrieb eine ähnliche stationäre Aufenthaltsdauer von Patienten nach Operation wegen Schenkelhalsfraktur, die mit oralem Eisen oder Placebo behandelt wurden (18,8 vs. 21,3 Tage; P = 0,26) [21]. über Sponsoring von der pharmazeutischen Industrie. Tabelle 4 fasst die Charakteristika und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien zusammen. Ein RCT untersuchte die Sicherheit von intravenöser bzw. oraler Eisengabe bei Therapie mit Erythropoetin bei anämischen Patienten unter Chemotherapie aufgrund nicht myeloischer maligner Erkrankungen (Dosierungen siehe Tab. 4) [25]. Die beiden anderen RCTs erhoben die Sicherheit einer Kombination von ESAs und intravenöser Eisengabe verglichen mit alleiniger ESA-Gabe (Dosierungen siehe Tab. 4) bei anämischen Patienten mit soliden Tumoren (Lungen-, gynäkologische-, Mamma- und kolorektale Karzinome) [24, 26] Eine Zusammenfassung der Stärke der Evidenz nach GRADE für einzelne Endpunkte wird in Appendix B dargestellt. Nebenwirkungen In den Studien mit oraler Eisengabe berichten zwischen 6 und 22 % der Patienten über gastrointestinale Nebenwirkungen [21 23]. Risiko für eine Verschlechterung des Gesundheitszustandes durch Eisensubstitution bei Patienten mit tumorassoziierter oder infektionsassoziierter Anämie Zur Fragestellung, ob bei erwachsenen Patienten mit tumorassoziierter oder infektionsassoziierter Anämie, Eisensubstitution zu einer Verschlechterung des Gesundheits-zustandes oder einer rascheren Progression des Tumors im Vergleich zu einer Anämie-Behandlung ohne Eisensubstitution führen kann, konnten keine Studien eruiert werden, welche die Sicherheit von alleiniger Eisensubstitution bei Patienten mit tumor- oder infektionsassoziierter Anämie mit anderen Therapieoptionen oder keiner Therapie verglich. Die vorhandene Evidenz beschränkt sich auf Populationen, bei denen Patienten mit tumorassoziierter Anämie mit Erythropoese stimulierenden Faktoren (ESAs) und zusätzlicher Eisensubstitution per os oder i.v behandelt wurden. Die Kontrollgruppen in allen Studien erhielten neben der Therapie mit ESAs keine Eisensubstitution oder eine inaktive Placebo-Therapie. Alle inkludierten Studien berichteten Schwere unerwünschte Ereignisse Wir führten eine Meta-Analyse aller drei inkludierten Studien mit insgesamt 562 Patienten durch. Der Endpunkt der Meta-Analyse war die Wahrscheinlichkeit von Patienten zumindest ein schweres unerwünschtes Ereignis zu erleiden. Schwere unerwünschte Ereignisse waren in den drei Studien nicht einheitlich definiert. Zwei Studien [25, 26] definierten sie nicht näher, in der dritten Studie [24] handelte es sich bei schweren unerwünschten Ereignissen um thromboembolische Ereignisse wie tiefe Venenthrombose, Pulmonalembolie, Schlaganfall, akuter Myocardinfarkt und arterielle Thromboembolie. Die Ergebnisse der Meta-Analyse zeigten eine ähnliche Rate von schweren unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit Eisengabe verglichen mit jenen ohne Eisengabe (16 vs. 12 %; (RR 1,03, 95 % KI 0,68 1,55; siehe Abb. 4). Mortalität Wir führten mit den oben genannten Studien eine Meta- Analyse mit dem Endpunkt Mortalität durch [24 26]. Es zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich des Mortalitätsrisikos (RR 1,01, 95 % KI 0,41 2,46; siehe Abb. 5). Aufgrund der geringen Fallzahlen und der geringen Studiendauer von 12 16 Wochen sind diese Ergebnisse jedoch wenig aussagekräftig. 1 3 Perioperatives Anämiemanagement Systematischer Review und Meta-Analyse 337
Tab. 4 Charakteristika und Ergebnisse von Studien, die Eisengabe bei tumorassoziierter Anämie untersuchten Studie, Studiendesign, Sponsor Henry et al. [25], RCT, multizentrisch, Watson Laboratories Lowell et al. [24], RCT, multizentrisch, openlabel, Luitpold Pharmaceuticals/ American Regent, Inc. Shyley, NY Pedrazzoli et al. [26], RCT, multizentrisch, open-label, Dompé Biotec Population (N) Patienten mit chemotherapie-assoziierter Anämie (189) BasisHb: < 11 g/dl Patienten mit tumoroder chemotherapieinduzierter Anämie (224) BasisHb: 10 g/dl Patienten mit Lungen-, Brust-, gynäkologischen- bzw. kolorektalen Karzinomen und geplanter Chemotherapie (149) Interventionen (Dosierung) (N), Zeitraum der Intervention 1. Epoetin Alpha 40.000U 1x Woche + Eisengluconat 125 mg i.v. 1x Woche (63) + Eisen p.o 325 mg. 3x tgl. (62) a 2. Epoetin Alpha 40.000 U 1x Woche + Placebo p.o. (64) 12 Wochen (Epoetin); 8 Wochen (Eisen) 1. Erythropoese stimulierender Faktor + Eisensucrose i.v. 7 mg/kg bis max. 500 mg (99 b ) 2. Erythropoese stimulierender Faktor (125 b ) Eisen (9 Wochen) Erythropoese stimulierender Faktor (12 Wochen) 1. Darbepoetin 150 µg/woche + Eisen gluconat 125 mg i.v/ Woche (73) 2. Darbepoetin 150 µg/woche (76) Hb 11 g/l 12 Wochen (Darbopoetin) 6 Wochen (Eisen i.v.) Relevante Endpunkte, Studiendauer Adverse Events (unerwünschte Arzneimittelwirkungen) Mortalität 12 Wochen Schwere unerwünschte Ereignisse (thrombolembolische Events) Mortalität Resultate Komplikationsrate (schwere unerwünschte Ereignisse) war in den Eisengruppen vs. Placebogruppe: 26,4 vs. 25.4 %; P = ka Numerisch höhere Mortalitätsrate in den Eisenguppen vs. Placebogruppe (4 % vs. 1.6 %) Numerisch ähnliche thromboembolische Eventrate in der Eisengruppe (6 vs. 4,8 %; P = ka) 12 Wochen Numerisch ähnliche Mortalitätsrate in der Gruppe mit Eisen (3 vs. 5,6 %; P = ka) Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Mortalität Numerisch ähnlich viele schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in der Eisengruppe vs. Kontrolle: 11 vs. 13,2 %, p = ka 16 Wochen Numerisch ähnliche Mortalitätsrate in der Eisengruppe vs. Kontrolle: 5,5 vs. 3,9 %, p = ka Biasrisiko dl Deziliter, g Gramm, Hb Hämoglobin, IU International Units, ka keine Angaben, kg Kilogramm, N Anzahl der Patienten, OP Operation, p.o. per os, RCT Randomized Controlled Trial, rhuepo recombinant human erythropoietin alfa, U unit a Die Patienten aus der Eisen i.v. Gruppe und der Eisen p.o. Gruppe wurden für die Fragestellung 2 in einer Gruppe zusammengefasst und ausgewertet b Population: as treated Hoch Hoch Diskussion Die Prävalenz der präoperativen Anämie ist hoch [30], ebenso ist die Prävalenz der Tumor-assoziierten Anämie hoch [31, 32]. Ergebnisse unserer systematischen Übersichtsarbeit zeigen, dass derzeit keine kontrollierten Studien verfügbar sind, die die Wirksamkeit und Sicherheit von diagnostischer Abklärung und kausaler Therapie einer perioperativen Anämie untersuchen. Bei der Bewertung der besten verfügbaren Evidenz zeigte sich, dass durch eine präoperative Anämietherapie eine Reduktion von Bluttransfusionen erzielt werden kann. Im Schnitt könnten bei jeder 6. bis 10. Person Bluttransfusionen durch eine adäquate präoperative Anämietherapie vermieden werden. Eine Therapie mit Erythropoese stimulierenden Faktoren mit oder ohne Eisengabe führte bei Tumorpatienten zu keiner Risikosteigerung für schwere unerwünschte Ereignisse oder zu einer gesteigerten Mortalität. Allerdings waren die Konfidenzintervalle breit, wodurch eine definitive Aussage über eine etwaige gering veränderte Morbidität und Mortalität bei Eisengabe nicht getroffen werden kann. Wir konnten trotz detaillierter Suche keine Langzeitstudien finden, die ein erhöhtes Risiko von Tumorprogression oder Mortalität bei Verabreichung von Eisen als Anämietherapie belegten. Es muss einschränkend festgestellt werden, dass das Fehlen von Studiendaten nicht als Beweis für das Fehlen einer Nebenwirkung herangezogen werden kann. Dennoch konnte insgesamt kein Signal in der besten verfügbaren Literatur identifiziert werden, das die Formulierung 338 Perioperatives Anämiemanagement Systematischer Review und Meta-Analyse 1 3
Abb. 5 Meta-Analyse des relativen Risikos von Mortalität bei TumorpatientInnen mit ESA-Therapie und Eisen versus ESA-Therapie ohne Eisen einer Kontraindikation der Eisensubstitution bei Eisenmangelanämie bei Patienten mit Tumoren rechtfertigen würde. Die Ergebnisse dieses systematischen Reviews haben wesentliche klinische Implikationen. In der interdisziplinären Empfehlung zum perioperativen POBM [10] wird in der 7. Kernaussage formuliert, dass bei Tumorerkrankungen mit gleichzeitig bestehender Eisenmangelanämie keine Kontraindikation gegen Eisensubstitution besteht. Eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung wird empfohlen. Diese Kernaussage wurde von allen 10 mitwirkenden wissenschaftlichen Fachgesellschaften und von den 4 beigezogenen Expertengruppen konsensuell verabschiedet. Die Eisengabe zur Korrektur der Tumor-assoziierten Anämie wurde überwiegend an nicht-operativen Patienten untersucht. Insofern kann das Fehlen einer Kontraindikation gegen die Eisensubstitution nicht nur für die perioperative Anämiekorrektur abgeleitet, sondern direkt für diese Population ohne gleichzeitig anstehende Operation festgestellt werden. Die Blutarmut kann bei operativen Eingriffen nicht nur vorher bestehen, sondern sich auch durch Blutverlust und andere Trigger intra- und postoperativ entwickeln. Die Studiendaten unterscheiden nicht eindeutig zwischen präoperativ vorbestehender Anämie und im operativen Verlauf akquirierter Anämie. Wenn alle Patienten betrachtet werden, die letztlich postoperativ ein Hämoglobin unter der Definitionsgrenze einer Anämie hatten, dann konnten keine Unterschiede bei Bluttransfusionen, Mortalität und stationärer Aufenthaltsdauer zwischen postoperativer Anämietherapie und keiner Therapie gefunden werden. Es konnten keine Studien identifiziert werden, die den Effekt von Eisen bei Infektions-assoziierter Anämie untersuchen. Daher konnte für diese Population keine Empfehlung formuliert werden. Grundsätzlich bestätigt die gegenständliche systematische Literaturanalyse frühere Publikationen und Guidelines [1 5, 33] hinsichtlich der Wirksamkeit der Eisentherapie zur präoperativen Anämiekorrektur: durch diese Maßnahme kann eine Reduktion von Bluttransfusionen erzielt werden. Im Schnitt könnten bei jedem 6. bis 10. Patienten eine allogene Bluttransfusion durch eine adäquate präoperative Anämiekorrektur ver- mieden werden. Wenn die Risken und Kosten der allogenen Bluttransfusion betrachtet werden [34, 35], dann kann durch die kausale präoperative Anämiekorrektur eine Steigerung der Patientensicherheit herbeigeführt werden. Die tendenzielle Verringerung des Spenderpools aufgrund der demographischen Entwicklung ist ein weiterer Faktor, der den Wert einer therapeutischen Maßnahme zur Ressourcenschonung durch Vermeidung von Transfusionen unterstreicht. Wir sind der Frage nachgegangen, ob die Anämiekorrektur durch Eisensubstitution auch andere patientenrelevante Outcomeparameter beeinflusst, abgesehen von der Einsparung von Bluttransfusionen. Aufgrund der geringen Fallzahlen sind die Ergebnisse hinsichtlich Mortalität, stationärer Aufenthaltsdauer und thromboembolischen Ereignissen wenig aussagekräftig, zeigten jedoch keine Unterschiede zwischen Anämiekorrektur und keiner Therapie. Aus der täglichen klinischen Erfahrung und der Datenlage geht eindeutig hervor, dass die präoperative Korrektur einer Eisenmangelanämie rechtzeitig erfolgen muss [2 4, 10]. Die Eisenverordnung kann zeitnahe nach der OP-Indikationsstellung in den Spezialambulanzen (Präanästhesieambulanzen) von Krankenhäusern, beim niedergelassenen Internisten, niedergelassenen Anästhesisten oder Allgemeinmediziner stattfinden. Gegenwärtig kommt den Hausärzten bei der Anämiediagnostik, Differenzialdiagnostik und perioperativen Anämiekorrektur einer Schlüsselstellung zu. Der rasche und niederschwellige Zugang zur klinischen und laborchemischen Kontrolle durch den Hausarzt (viele Ordinationen sind mit Blutkörperchenzählgeräten ausgestattet) kann die diagnostische und therapeutische Reaktionszeit verkürzen. Die heimatortnahe Optimierung der Vorbereitungen zur geplanten Operation könnte Patientenzufriedenheit und Compliance bei der medikamentösen Anämiekorrektur steigern. Ein bundesweiter Standard könnte die Kommunikation bei festgestellter Anämie und laufender Korrektur zwischen intra- und extramuralen Strukturen optimieren. Die gegenwärtige Literaturanalyse vereinfacht die Verordnung, weil Tumorerkrankungen keine absolute Kontraindikation gegen die perioperative Eisensubstitution darstellen. 1 3 Perioperatives Anämiemanagement Systematischer Review und Meta-Analyse 339
Danksagung Ein besonderer Dank gilt Frau Evelyn Auer vom Department für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie, für die administrative Unterstützung. Fördermittel Österreichische Gesellschaft für Anästhesiologie, Reanimation und Intensivmedizin ÖGARI Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt vorliegt. Literatur 1. Bundesinstitut für Qualität im Gesundheitswesen. Bundesqualitätsleitlinie zur integrierten Versorgung von erwachsenen Patientinnen und Patienten für die präoperative Diagnostik bei elektiven Eingriffen (BQLL PRÄOP). 2011. [cited November 2013]. http://www.goeg.at/cxdata/ media/download/berichte/bqll_praeop.pdf. 2. Kozek-Langenecker SA, Afshari A, Albaladejo P, Santullano CA, De Robertis E, Filipescu DC, et al. Management of severe perioperative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol. 2013;30(6):270 382. (PubMed PMID: 23656742). 3. Goodnough LT, Maniatis A, Earnshaw P, Benoni G, Beris P, Bisbe E, et al. Detection, evaluation, and management of preoperative anaemia in the elective orthopaedic surgical patient: NATA guidelines. Br J Anaesth. 2011;106(1):13 22. (PubMed PMID: 21148637. Pubmed Central PMCID: 3000629). 4. National Blood Authority. Patient Blood Management Guidelines: Module 2. Perioperative 2012. 2013. http://www. blood.gov.au/sites/default/files/documents/pbm-module2_0.pdf. 5. Shander A, Hofmann A, Isbister J, Van Aken H. Patient blood management ult/files. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2013;27(1):5 10. (PubMed PMID: 23590911). 6. Musallam KM, Tamim HM, Richards T, Spahn DR, Rosendaal FR, Habbal A, et al. Preoperative anaemia and postoperative outcomes in non-cardiac surgery: a retrospective cohort study. Lancet. 2011;378(9800):1396 407. (Pubmed Central PMCID: E4). 7. Beguin Y, Aapro M, Ludwig H, Mizzen L, Osterborg A. Epidemiological and nonclinical studies investigating effects of iron in carcinogenesis a critical review. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;89(1):1 15. (Epub 2013/11/28. Eng). 8. Baker JF, Ghio AJ. Iron homeostasis in rheumatic disease. Rheumatology. 2009;48(11):1339 44. (PubMed PMID: 19628641). 9. Brabin L, Brabin BJ, Gies S. Influence of iron status on risk of maternal or neonatal infection and on neonatal mortality with an emphasis on developing countries. Nutr Rev. 2013;71(8):528 40. (PubMed PMID: 23865798. Pubmed Central PMCID: 3721428). 10. Kozek-Langenecker SA, Bettelheim P, Giurea A, Halbmayer W, Haushofer A, Holzer P, et al. Interdisziplinäre Empfehlung zum Anämiemanagement (Patienten-orientiertes Blutmanagement). 2013. [November 2013]. http:// www.oegari.at/web_files/dateiarchiv/473/pobm%20 Konsensus%20Österr.%20Fachgesellschaften%20&%20 Organisationen%202013%20Version%201.1.pdf. 11. Chapman A, Morgan L, Gartlehner G. Semi-automating the manual literature search for systematic reviews increases efficiency. Health Information & Libraries Journal. 2009;27(1):22 7. 12. The Cochrane Collaboration. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. 2011. 13. Deeks JJ, Dinnes J, D Amico R, Sowden AJ, Sakarovitch C, Song F, et al. Evaluating non-randomised intervention studies. Health Technol Assess. 2003;7(27):iii-x, 1 173. 14. Balshem H, Helfand M, Schunemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):401 6. PubMed PMID: 21208779. 15. World Health Organization. Worldwide prevalence of anaemia 1993 2005. WHO Global Database on Anaemia. 2008. Contract No.: ISBN 978-92-4-159665-7. 16. Yoo YC, Shim JK, Kim JC, Jo YY, Lee JH, Kwak YL. Effect of single recombinant human erythropoietin injection on transfusion requirements in preoperatively anemic patients undergoing valvular heart surgery. Anesthesiology. 2011;115(5):929 37. (PubMed PMID: 22027622. Pubmed Central PMCID: I. Epub 2011/10/27. Eng). 17. Lidder PG, Sanders G, Whitehead E, Douie WJ, Mellor N, Lewis SJ, et al. Pre-operative oral iron supplementation reduces blood transfusion in colorectal surgery a prospective, randomised, controlled trial. Annals of the Royal College of Surgeons of England. 2007;89(4):418 21. (Pubmed Central PMCID: I). 18. Braga M, Gentilini O, Gianotti L, Vignali A, Di Carlo V. Preoperative treatment with recombinant human erythropoietin in anemic patients suffering from digestive tract neoplasms. Chirurgia. 1997;10(6):515 8. 19. Devon KM, McLeod RS. Pre and peri-operative erythropoeitin for reducing allogeneic blood transfusions in colorectal cancer surgery. Cochrane Database of Syst Rev. 2009;21(1):CD007148. 20. Madi-Jebara SN, Sleilaty GS, Achouh PE, Yazigi AG, Haddad FA, Hayek GM, et al. Postoperative intravenous iron used alone or in combination with low-dose erythropoietin is not effective for correction of anemia after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2004;18(1):59 63. (Pub- Med PMID: 14973801. Pubmed Central PMCID: I. Epub 2004/02/20. Eng). 21. Parker MJ. Iron supplementation for anemia after hip fracture surgery: a randomized trial of 300 patients. J Bone Joint Surg Am. 2010;92(2):265 9. (PubMed PMID: 20124051. Pubmed Central PMCID: I. Epub 2010/02/04. Eng). 22. Prasad N, Rajamani V, Hullin D, Murray JM. Post-operative anaemia in femoral neck fracture patients: does it need treatment? A single blinded prospective randomised controlled trial. Injury. 2009;40(10):1073 6. (PubMed PMID: 19524906. Pubmed Central PMCID: I. Epub 2009/06/16. Eng). 23. Sutton PM, Cresswell T, Livesey JP, Speed K, Bagga T. Treatment of anaemia after joint replacement. A double-blind, randomised, controlled trial of ferrous sulphate versus placebo. J Bone Joint Surg Br. 2004;86(1):31 3. (PubMed PMID: 14765861. Pubmed Central PMCID: I. Epub 2004/02/10. Eng). 24. Anthony LB, Gabrail NY, Ghazal H, Woytowitz DV, Flam MS, Drelichman A, et al. IV iron sucrose for cancer and/ or chemotherapy-induced anemia in patients treated with erythropoiesisstimulating agents. Community Oncol. 2011;8(6):270 8. Pubmed Central PMCID: I. 340 Perioperatives Anämiemanagement Systematischer Review und Meta-Analyse 1 3
25. Henry DH, Dahl NV, Auerbach M, Tchekmedyian S, Laufman LR. Intravenous ferric gluconate significantly improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. Oncologist. 2007;12(2):231 42. (PubMed PMID: 17296819. Pubmed Central PMCID: I. Epub 2007/02/14. Eng). 26. Pedrazzoli P, Farris A, Del Prete S, Del Gaizo F, Ferrari D, Bianchessi C, et al. Randomized trial of intravenous iron supplementation in patients with chemotherapy-related anemia without iron deficiency treated with darbepoetin alfa. J Clin Oncol. 2008;26(10):1619 25. (Pubmed Central PMCID: I). 27. Heiss MM, Tarabichi A, Delanoff C, Allgayer H, Jauch KW, Hernandez-Richter T, et al. Perisurgical erythropoietin application in anemic patients with colorectal cancer: a double-blind randomized study. Surgery. 1996;119(5):523 7. (PubMed PMID: 8619207. Epub 1996/05/01. Eng). 28. Kettelhack C, Hones C, Messinger D, Schlag PM. Randomized multicentre trial of the influence of recombinant human erythropoietin on intraoperative and postoperative transfusion need in anaemic patients undergoing right hemicolectomy for carcinoma. Br J Surg. 1998;85(1):63 7. (PubMed PMID: 9462386. Epub 1998/02/14. Eng). 29. Qvist N, Boesby S, Wolff B, Hansen CP. Recombinant human erythropoietin and hemoglobin concentration at operation and during the postoperative period: reduced need for blood transfusions in patients undergoing colorectal surgery prospective double-blind placebo-controlled study. World J Surg. 1999;23(1):30 5. (PubMed PMID: 9841760. Epub 1998/12/05. Eng). 30. Saleh E, McClelland DB, Hay A, Semple D, Walsh TS. Prevalence of anaemia before major joint arthroplasty and the potential impact of preoperative investigation and correction on perioperative blood transfusions. Br J Anaesth. 2007;99(6):801 8. (PubMed PMID: 17959586). 31. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, Birgegard G, Bokemeyer C, Gascon P, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer. 2004;40(15):2293 306. (PubMed PMID: 15454256). 32. Knight K, Wade S, Balducci L. Prevalence and outcomes of anemia in cancer: a systematic review of the literature. Am J Med. 2004;116(Suppl 7A):11S 26S. (PubMed PMID: 15050883). 33. Gafter-Gvili A, Rozen-Zvi B, Vidal L, Leibovici L, Vansteenkiste J, Gafter U, et al. Intravenous iron supplementation for the treatment of chemotherapy-induced anaemia systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Acta Oncol. 2013;52(1):18 29. (PubMed PMID: 22877242). 34. Goodnough LT. Risks of blood transfusion. Crit Care Med. 2003;31(12 Suppl):S678Sup. (PubMed PMID: 14724466). 35. Shander A, Hofmann A, Ozawa S, Theusinger OM, Gombotz H, Spahn DR. Activity-based costs of blood transfusions in surgical patients at four hospitals. Transfusion. 2010;50(4):753 65. (PubMed PMID: 20003061. Epub 2009/12/17. Eng). 1 3 Perioperatives Anämiemanagement Systematischer Review und Meta-Analyse 341