Glutamat & Neurotoxizität Vortragende: Röwekamp, Nils & Wiesbrock, Fabian Folie 1
Gliederung: Teil 1 1. Glutamate 1.1. Aufbau von Glutamaten 1.2. Vorkommen & Anwendungen 2. Glutamat-Synthese im Körper 2.1 Glutamat als Neurotransmitter 3. γ-aminobuttersäure-synthese im Körper 3.1 GABA als Neurotransmitter 4. Ionotrope Glutamatrezeptoren 4.1 Topologie der iglur s 4.2 Funktionsweise einer iglur 5. Metabotrope Glutamatrezeptoren Folie 2
Glutamate Salze und Ester der Glutaminsäure Körpereigene proteinogene α-aminosäure (Glutamat) Essentieller excitatorischer Neurotransmitter (γ-aminobuttersäure) Essentieller inhibitorischer Neurotransmitter Ionotrope/Metabotrope Glutamatrezeptoren Kognitive Prozesse Salze der L-Glutaminsäure (Geschmacksverstärker) Verantwortlich für den Umami-Geschmack Folie 3
Aufbau der Glutamate Säuregruppe Aminogruppe L-(+)-Glutaminsäure (Glu) Physiologische Form Mononatrium-L-Glutamat (E 621) L-Glutamin (Gln) Folie 4
Vorkommen und Anwendungen Folie 5
Glutamat-Synthese im Körper Synthese im Citratzyklus Vor allem in Hirnzellen! αkg = α-ketoglutarat GluS = Glutamat-Synthase Glu = Glutaminsäure GlnS = Glutamin-Synthetase Gln = Glutamin GOT = Glutamat-Oxalacetat-Transaminase Asp = Asparaginsäure GDH = Glutamatdehydrogenase Folie 6
Glutamat als Neurotransmitter Folie 7
γ-aminobuttersäure-synthese im Körper Glutamat-Decarboxylase - CO2 Glutamat γ-aminobuttersäure (GABA) Folie 8
GABA als Neurotransmitter Folie 9
Penta-/Tetramere Moleküle Ionotrope Glutamatrezeptoren (iglur) Rezeptoren = liganden-aktivierte Ionenkanäle (z.b. Na +,Ca 2+ ) Schelle Signalübertragung In der Zellmembran vorkommend Einteilung in 3 Klassen I. α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazolpropionat (AMPA)-Rezeptor II. III. N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor Kainat-Rezeptor Folie 10
Topologie der iglur s Amino-terminale-Domäne Ligand-bindende-Domäne Transmembrane-Domäne Zellmembran Folie 11
Funktionsweise eines iglur s Na + Folie 12
Metabotrope Glutamatrezeptoren (mglur) G-Protein-gekoppelt Glutamat-Bindung an N-terminale Domäne Langsamere Signalübertragung (Second-Messenger-Systeme) 8 bekannte Rezeptorgene Aufteilung in 3 Klassen mglur I. Gruppe: (G q -gekoppelt) mglur 1 mglur 5 II. Gruppe: (G i -gekoppelt) mglur 2 mglur 3 III. Gruppe: (G i -gekoppelt) mglur 4 mglur 6 mglur 7 mglur 8 Folie 13
Teil 2 Neurotoxizität und Therapie Folie 14
Die Entdeckung der Neurotoxizität des Glutamats Dr. Lucas Newhouse (1957) - The toxic effect of sodium L-glutamate on inner layers of the retina. JW Olney (1969) - Brain lesions, obesity, and other disturbances in mice treated with monosodium glutamate. P Polc, W Haefely (1977) - Effects of intravenous kainic acid, N-methyl-D-aspartate, and (--)-nuciferine on the cat spinal cord. Folie 15
Auslöser Glutamat-bedingter Neurotoxizität Hypoglykämie Zerebrale Hypoxie (Schlaganfall) Epilepsie Glutamattransporterinaktivierung Veränderte Rezeptorfunktionen Lädierte Blut-Hirn-Schranke Vibrio cholerae (Bakterielle Infektion) Schädel-Hirn-Trauma (äußere Einwirkung) Folie 16
Resultierende Neurodegenerative Krankheitsbilder Schlaganfall Epilepsie Parkinson Alzheimer Huntington Amyotrophe Lateralsklerose Multiple Sklerose Schädel-Hirn-Trauma Folie 17
Neurotoxikologische Reaktion des Glutamats in Neuronen 1. Glutamatüberschuss 2. Andocken des Glutamats an NMDA-Rezeptoren 3. Öffnen der Ionenkanäle 4. Einstrom von Na + Kationen 5. Depolarisation der Zellmembran 6. Einstrom von Ca 2+ Kationen Folie 18
Ca 2+ Haushalt innerhalb der Zelle Ca 2+ gilt als der wichtigste sekundäre neuronale Botenstoff Verantwortlich für das Zellwachstum Synaptische Aktivität Membrandurchlässigkeit Ca 2+ liegt innerhalb der Zelle in einer geringen Konzentration (~0,1μM) vor. Um die Funktion eines Botenstoffs zu erfüllen, muss das signal-to-noise-ratio eindeutig messbar sein. Folie 19
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Spezifische Reaktionen des Ca 2+ im Neuron Xanthinedehydrogenase (XDH) wird über Ca 2+ zu Xanthineoxidase (XOD) umgewandelt und stellt Reaktive Sauerstoff Spezies (ROS) wie das Superoxid Anion O - 2 her. Calmodulin reguliert über Ca 2+ die Stickstoffmonoxid NO Produktion, welche u.a. den Blutdruck reguliert. Calpain ist als Protease für das Spalten von Proteinen wie dem Zellgerüst verantwortlich. Endonuclease baut DNA-Stränge ab Folie 21
Hyothesen über die Toxizität des Ca 2+ Calcium Overload Hypothesis Für die Überladungsthese wurde nur der Zusammenhang zwischen den Konzentrationen des Calciums und des Glutamats (bzw. anderen NMDA- Agonisten) verglichen und erkannt, dass die Toxizität direkt von der Menge der ausgewählten Ausgangsstoffe abhing. Source Specific Hypothesis Bei der Beobachtung einzelner Rezeptoren und des Ca 2+- Einstroms über unterschiedliche Kanäle konnte festgestellt werden, dass die Reaktion über den NMDA-Rezeptor die stärksten toxischen Probleme verursacht. Folie 22
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Fallbeispiel Schlaganfall 1. Über eine ischämische Durchblutungsstörung wird die Sauerstoff- und Zuckerbereitstellung behindert. 2. Die ATP-Produktion wird im Glukosezyklus je nach Verfügbarkeit entweder eingestellt oder unter anoxischen Bedingungen weitergeführt. 3. Unter anoxischen Bedingungen wird Pyruvat gebildet welches zur Milchsäure reagiert und den ph-wert senkt. 4. Die Mitochondrien können unter den Bedingungen des zu niedrigen ph-werts die ROS-Population nicht mehr regulieren. Folie 24
Therapie Open-Channel Blocker Ketamin Phencyclidin (PCP) kompetitive Antagonisten Dextromethorphan (DXM) (Amantadin) (Memantin) Antioxidanten Cytochrome C Opioide Methadon Tramadol Ca 2+ -Fänger EGTA (spezifischer Ca 2+ Chelator) Folie 25
Quellenverzeichnis https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed(17.07.17). A. Atlantea, et al, Glutamate neurotoxicity, oxidative stress and mitochondria, FEBS Letters 497 2001. R. Sattler, et al, Molecular mechanisms of calcium-dependent excitotoxicity, J Mol Med 2000. D. Bowie, et al, Ionotropic Glutamate Receptors & CNS Disorders, PMC 2009. S. F. Traynelis, et al, Glutamate Receptor Ion Channels: Structure, Regulation, and Function, Pharmacol Rev 62:405 496, University of Atlanta, Georgia, 2010. K. Szydlowska, et al, Calcium, ischemia and excitotoxicity, ScienceDirect, University of Toronto, 2010 Honore T, Lauridsen J, Krogsgaard-Larsen P. The binding of [3H]AMPA, a structural analogue of glutamic acid, to rat brain membranes, Journal of Neurochemistry. 38,1982 173 178. Folie 26