Antibiotikaresistenz und Surveillance Ingo Klare, Wolfgang Witte Robert Koch-Institut, Bereich Wernigerode Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode 1
Einführung von Antibiotika und Resistenzentwicklung: Gegenüber der zunehmenden Resistenz gibt es nur wenige AB-Neuentwicklungen! 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2005 1962 Chinolone 1962 Streptogramine 1962 Rifamycin 1958 Glykopeptide 1952 Makrolide 1950 Aminoglykoside 1949 Chloramphenikol 1949 Tetrazykline 1940 -Lactame 1936 Sulfonamide Daptomycin 1986 Oxazolidinone Fluorochinolone Tigezyklin -Laktame, S. aureus, Enterobacteriaceae Tetrazyklin-Efflux, Chloramphenikol, Aminoglykosid-modifiziertes Enzym, MRSA Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode Resistenzmutation: Fluorchinolone; Glykopeptidresistenz b. Enterokokken; ESBL Resistenzmutationen: Linezolid in E. faecium und S. aureus; übertragbare Fluorchinolonres. 2
Angriffsorte von Antibiotika in der Bakterienzelle Transkription, m-rna Polymerase [Rifampicin] Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode DNA: DNA Replikation [Fluorochinolone] CPM [Polymyxin] Zellwandsynthese -Laktame Glykopeptide Ribosomen, Protein-Synthese Aminoglykoside Tetrazykline Makrolide Linkosamidine Streptogramine Oxazolidinone 3
Molekulare Strategien des Resistentwerdens von Bakterien Veränderung des Wirkortes durch Mutation (z. B. DNA-Gyrase und Chinolonresistenz) durch Modifikation (z. B. Methylierung der 23S rrna und Makrolidresistenz) Verhinderung der Aufnahme des Chemotherapeutikums in die Bakterienzelle (z. B. Nicht-Expression eines Porins und Carbapenem- Resistenz) Heraustransport des Antibiotikums aus der Bakterienzelle spezifische Effluxmechanismen (z. B. für Tetracycline) ABC-porter (z. B. für Streptogramin-A-Substanzen) enzymatische Detoxifizierung (z. B. -Laktamase) Realisierung eines alternativen, gegen Chemotherapeutika-Einwirkung unempfindlichen Stoffwechselnebenweges (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim) Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode 4
Die Resistenzgleichung Resistenzgene + Selektionsdruck = Resistenzproblem Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode 5
Resistenz-Gene Klonale Ausbreitung resistenter Sämme (z. B. MRSA, PEN-resistente S. pneumoniae) a a Verbreitung eines bestimmten R-Plasmids zwischen verschiedenen Stämmen a b Horizontale Ausbreitung von Resistenzgenen 1 2 3 Integration der Resistenzgene in verschiedene Plasmide, weitere horizontale Ausbreitung Ko-Evolution verschiedener Resistenzgene (Genclusters) Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode 6
Genetische Ereignisse Mutationen, z. B. zur Veränderung des Targets Übertragung von Resistenzgenen homologer Transfer heterologer Transfer Selektionsdruck durch: - Antibiotika im Boden (Antibiotikaproduzenten) - in Human- und Veterinärmedizin: Antibiotikaeinsatz Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode 7
Selektionsdruck - erfasst nicht nur die Ziel-Bakterien (Infektionserreger), sondern immer auch die Besiedlungsflora! Vestibulum nasi, Oropharynx S. aureus Haut: Koagulase-negative Staphylokokken Gastrointestinaltrakt, Darmflora E. coli, K. pneumoniae, Enterococcus spp. Schleimhäute des Urogenitaltraktes S. aureus, E. coli Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode 8
Infektionen und Wechsel in den Behandlungsregimen Harnwegs- Sulfonamide (1940-1970) Trimethoprim/Sulfonamid infektionen (1970-1987/88) Fluorochinolone (seit 1987/88) Galleninfekt. Ampicillin (1961-1978) Cephalosporine der 2. und 3. Generation (seit 1978) Shigellosen Tetracycline (1955) Trimethoprim/Sulfonamid (falls Therapie (1970-1987/88) Fluorochinolone (seit 1987/88) nötig) Salmonellosen (falls Therapie 1987/88) nötig) Ampicillin (1961-1987/88) Fluorchinolone (seit Gonorrhoe Penicillin (1942-1975) Spectinomycin / Cephalosporine der 2. und 3. Generation (seit 1975) Staph.-Infekt. Penicillin (1942-1963) Isoxazolylpenicilline und Cephalosporine der 1. Generation (1963-1990) Glycopeptide (seit 1990) 9 Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode
Antibiotikaresistenz- Surveillance-Systeme Prof. Klare, Dr. I., W. RKI, Witte Bereich Wernigerode 10
Antibiotikaresistenz-Surveillance in Deutschland (1) 1996 KISS (www.nrz-hygiene.de) KISS Krankenhaus-Infektions-Surveillance-System des NRZ für die Surveillance nosokomialer Infektionen (viele Module, z. B. ITS-KISS, NEO-KISS, ) Erfassung von Surveillance-Daten bestimmter Risikobereiche im Krankenhaus 1998 EARSS (www.rivm.nl/earss/) EARSS European Antimicrobial Resistance Surveillance System Europäisches Resistenz-Surveillance Netzwerk (> 30 Länder beteiligt) Labor-gestütztes System, nur Daten invasiver klinische Isolate werden erfasst Pfeifer, Y., Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode 11
Antibiotikaresistenz-Surveillance in Deutschland (2) 1998 Paul-Ehrlich Gesellschaft für Chemotherapie e.v. / GERMAP Resistenzdaten aus 30 Laboratorien in D, A, CH alle drei Jahre (PEG) / GERMAP - AB-Res.-Atlas: AB-Resistenzen + AB-Verbrauch; 2008, (2010) 2000 SARI (www.antibiotika-sari.de) Surveillance der Antibiotikaanwendung und bakteriellen Resistenzen auf deutschen Intensivstationen (mehr als 47 ITS deutschlandweit beteiligt) 2008 ARS (https://ars.rki.de/) Antibiotika-Resistenz Surveillance in Deutschland, analysiert kontinuierlich die Resistenzdaten aus Laborsystemen von 240 Krankenhäusern und 3500 Arztpraxen Pfeifer, Y., Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode 12
Beispiele für Resistenz-Surveillance MRSA Prof. Klare, Dr. I., W. RKI, Witte Bereich Wernigerode 13
(%) 100 Dynamik der epidemischen MRSA-Typen in deutschen Krankenhäusern 80 60 40 20 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 ST247 (ND) ST228 (SD) ST45 (B) ST22 (Ba) ST5/ST225 (K) (spa t051) (spa t001) (spa t004, t026, t038) (spa t022, t032) (spa t002, t003) PEN, OXA, GEN, ERY, CLI, OTE, SXT, RIF, CIP PEN, OXA, (GEN), ERY, CLI, (OTE) PEN, OXA, CIP, (GEN, ERY, CLI) PEN, OXA, ERY, CLI, CIP) PEN, OXA, ERY, CLI, CIP 14 Layer, F., RKI, Bereich Wernigerode
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode EARS Annual Report 2008: MRSA 15
EARS Annual Report 2008: MRSA Zum Vergleich: PEG (MRSA) 2001: 20.7% 2004: 22.6% 2007: 20.3% 16 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
Analyse und Bewertung der Resistenzentwicklung 2006 2009 Resistenzhäufigkeiten gegen weitere Antibiotika bei HA-MRSA (NRZ Staphylokokken, RKI, Bereich Wernigerode) Antibiotikum 2006 (%) 2007 (%) 2008 (%) 2009 (%) Oxacillin 100,0 100,0 100,0 100,0 Ciprofloxacin 93,8 95,8 91,0 90,0 Moxifloxacin - 94,4 89,6 87,0 Erythromycin 72,5 75,0 80,7 67,0 Clindamycin 65,4 72,0 73,4 60,0 Gentamycin 13,3 9,8 10,5 9,5 Tetrazyclin 7,4 6,8 7,3 8,0 Rifampicin 2,5 1,1 0,4 1,6 Cotrimoxazol 3,1 2 10,8 5,3 Fusidinsäure 6,4 3,8 2,0 5,2 Fosfomycin 3,3 0,6 1,1 0,2 Linezolid 0,04 0,1 0,1 0,1 Tigezyklin - - 0 0 Daptomycin - - 0,6 1,3 Mupirocin 2,6 3,3 5,3 4,0 Vancomycin 0 0 0 0 Teicoplanin 0 0 0 0 Prof. Layer, Dr. F., W. RKI, WitteBereich Wernigerode 17
ESBL, Carbapenemasen E. coli K. pneumoniae P. aeruginosa Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode 18
Mechanismen der Beta-Lactam-Resistenz 3. 1. Beta-Lactam hydrolysis 2. loss of OMP Figure: sitemaker.umich.edu/.../files/resistance.gif 19
Einteilung der -Lactamasen nach Ambler Serin- -Lactamasen Metallo- -Lactamasen A C D TEM-1 SHV-1 ESBL TEM SHV CTX-M Ceftazidim Cefotaxim Cefpodoxin AmpC MOX CMY Cefoxitin Ceftazidim Cefotaxim Cefpodoxim ESBL OXA Resistenzen Oxacillin B Carbapenemasen VIM IMP Imipenem Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode Enterobacteriaceae P. aeruginosa; Enterobacteriaceae 20
Klasse A Beta-Lactamasen 1960 Aminobenzyl-Penicilline; Cephalosporine 1./2. Gen. z. B. Ampicillin, Mezlocillin, Cefotiam Resistenz durch die Breitspektrum β-lactamasen TEM-1 und SHV-1 1970 neuere Cephalosporine 3. Gen. z. B. Cefotaxim, Ceftazidim, Cefpodoxim 1980 Resistenz durch Extended-Spectrum Beta-Lactamasen TEM-Typ-ESBL SHV-Typ-ESBL CTX-M-Typ-ESBL n > 170 Typen n > 111 Typen n > 91 Typen klassische ESBL-Typen Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode 21
Die β Lactamasen der CTX M Gruppe group 1 group 64 (n=1) (n=33) 1 3 15 group 2 group 25 group 8 (n=3) (n=4) (n=14) group 9 14 9 (n=25) 20.1 20 15 10 Nucleotide substitutions (x100) 5 0 Hydrolyse von 3. Gen. Cephalosporinen C efo T a X i M 6 Gruppen mit hoher genetischer Diversität ubiquitäre Verbreitung multiple mobile Ausbreitungstrategien Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode Canton & Coque, 2006 22
E. coli Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode 23
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode EARS Annual Report 2008: E. coli, 3G-CEPHs 24
EARS Annual Report 2008: E. coli, 3G-CEPHs 25 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
EARS Ann. Report 2008: E. coli, Multiresistance to 3G-CEPHs + FQU + AG 26 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
3.Gen.-Cephalosporin-Res.: Enterobacteriaceae E. coli und K. pneumoniae mit ESBL-Phänotyp GERMAP 2008, PEG (Paul-Ehrlich-Gesellschaft e. V.) 14 12 10 https://ars.rki.de Alle Stationen R n % Halbj. 2, 2009 193 8.3% Halbj. 1, 2009 168 7.6% Halbj. 2, 2008 109 7.8% Halbj. 1, 2008 939 6.0% Total n 23323 22162 14012 15583 ESBL Rate in % 8 6 4 2001 2004 2007 ITS Halbj. 2, 2009 Halbj. 1, 2009 n 227 185 R % 13.4% 11.4% Total n 1688 1621 2 Halbj. 2, 2008 149 12.3% 1208 0 E. coli K. pneumoniae Halbj. 1, 2008 98 8.5% 1151 ambulant R Total Anstieg Cetotaxim-resistenter E. coli von 1% auf 11% im Zeitraum 2000-2007 SARI Surveillance der Antibiotikaanwendung und bakteriellen Resistenzen auf deutschen Intensivstationen (www.antibiotika-sari.de) Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode Halbj. 2, 2009 Halbj. 1, 2009 Halbj. 2, 2008 Halbj. 1, 2008 n 511 396 405 324 % 3.6% 2.9% 2.9% 2.4% n 14170 13509 14043 27 13513
K. pneumoniae Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode 28
EARS Annual Report 2008: K. pneumoniae, 3G-CEPHs 29 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
EARS Annual Report 2008: K. pneumoniae, 3G-CEPHs 30 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
EARSS Annual Report 2008: K. pneum., Multiresistance to 3G-CEPHs + FQU + AG 31 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
EARS Annual Report 2008: K. pneumoniae, CARBAPENEMS Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode 32
Resistenz gegen Carbapeneme bei multires. Klebsiella pneumoniae Das noch sehr seltene Auftreten (in Deutschland unter 1% der Isolate) muss sehr ernst genommen werden; diese Klebsiellen sind resistent gegen fast alle verfügbaren Antibiotika, die damit verbundenen Infektionen enden oft tödlich! Darstellung aus EARSS (2008) KPC-2 in K. pneumoniae 1998 USA 2004 China 2005 Kolumbien 2005 Frankreich 2005 Israel 2008 Griechenland 2008 Deutschland Wendt, C., Univ. Heidelberg; Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode Einer der molekularepidemiologischen Hintergünde: weltweite Ausbreitung des Gens für die Carbapenemase KPC-2 (hydrolysiert alle ß-Laktamantibiotika) 33
Enterobacteriaceae Häufigkeit der Cephalosporinresistenz in den letzten zehn Jahren in Deutschland bei Enterobacteriaceae deutlich angestiegen ESBL-Gruppe CTX-M ist am häufigsten weltweit in Enterobacteriaceae verbreitet <1 % Carbapenemresistenz in Deutschland (aber langsam ansteigend) Carbapenemase-Bildner sehr selten (wenn ja, dann waren die Patienten zuvor im Ausland hospitalisiert) Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode 34
P. aeruginosa Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode 35
EARS Annual Report 2008: P. aeruginosa, CARBAPENEMS 36 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
EARS Ann. Report 2008: P. aeruginosa CARBAPENEMS 37 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
Gene für Metallo- -Laktamasen (Carbapenem-Resistenz!) in Bakterien aus Bodenproben aus einem unbewohntem Arreal in Alaska (Allen et al., ISM-Journal, 2009;3: 243-251) Umweltisolate Pfeifer,Y., RKI, Bereich Wernigerode 38
VRE Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode 39
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode EARS Annual Report 2008: E. faecium, VAN 40
EARSS Annual Report 2008: E. faecium, VAN Zum Vergleich PEG-Studien: E. faecium (VAN / TPL - Res.) 2001: 2,7% / 1,8% 2004: 13,5% / n. t. 2007: 10,8% / 6,4% 41 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
Vancomycinresistenz in klinischen Isolaten von E. faecalis und E. faecium in Mitteleuropa (D, A, CH) - Ergebnisse der PEG - 16,0 14,0 VAN 13,5 Resistenzraten in % ( R = MHK,, 16 mg/l) 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0 10,8 5,1 3,8 2,7 0,3 0,0 0,1 0,2 0,8 0,0 E. E. E. E. E. E. E. E. E. E. E. E. faecalis faecium * faecalis faecium faecalis faecium faecalis faecium faecalis faecium faecalis faecium (n = 798) (n = 760) (n = 78) (n = 757) (n = 78) (n = 590) (n =110) (n = 599) (n = 195) (n= 488) (n= 250) 1990 1995 1998 2001 2004 2007 * 1990 wurden E. faecalis und E. faecium gemeinsam als E. faecalis geführt 42 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
30 Vancomycin 28 25 Teicoplanin Mitte 2003 25 22 23 24 25 25 20 18 20 20 15 10 5 0 7 6 4 4 4 4 4 4 3 3 3 3 2 2 2 2 1 1 1 13 5 4 1 1 14 14 13 12 12 11 11 11 10 9 8 8 7 6 I II I II I II I II I II I II I II I II I II I II I II I II Jahr (mit Halbjahren I + II) 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 E. faecium-isolate je Halbjahr (n) 85 104 121 95 138 135 132 129 158 130 142 135 203 227 385 339 409 452 492 545 551 474 621 711 Enterokokken- Isolate je Halbjahr (n) 3285 3868 3851 3878 3345 4261 4299 3964 4381 3870 5563 3537 4493 3929 4236 4934 4220 5254 4012 4634 4559 4135 4230 5202 Anteil E. faecium innerhalb aller je Halbjahr getesteten Enterokokken (%) 2,6 2,7 3,1 2,4 4,2 3,2 3,1 3,3 3,7 3,4 2,6 3,8 4,5 5,7 9,1 6,8 9,7 8,7 12,3 11,8 12,1 11,5 14,7 13,7 VAN / TPL - Resistenzhäufigkeiten (%) in E. faecium und Anteil (%) von E. faecium innerhalb aller Enterokokken-Isolate aus südwestdeutschen Krankenhäusern 1998-2009 43 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode (Daten aus Labor Dr. Limbach, Heidelberg)
Steigende Häufigkeiten vanb-positiver E.-faecium-Isolate auch in den Stamm-Einsendezahlen an das RKI Wernigerode feststellbar 44 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode