Review of the PREFERE study

Gutachten von Prof. Ian Tannock Bei Bekanntwerden des PREFERE-Protokolls wurde Prof. Tannock von der Stiftung Männergesundheit um seine Einschätzung gebeten. Bis Juni 2015 war er Professor am Ontario Cancer Institute in Toronto. Von 2001-2004 war er Mitglied des ASCO-Boards (American Society of Clinical Oncology). Er untersuchte in verschiedenen klinischen Studien die Wirksamkeit der Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom. Seine bekannteste Arbeit ist 2012 in Annals of Oncology veröffentlicht: "Bias in reporting of end points in efficacy and toxicity in randomized, clinical trials for women with breast cancer". Er erhielt zahlreiche Ehrungen: "Alumnus Award" vom M.D. Anderson Hospital, Houston, USA (1989); "Warwick Prize" vom National Cancer Institute of Canada (2003); Ehrendokorat von der Universität London (2009); "ESMO Award" in 2012 (European Society of Medical Oncology); im Dezember 2013 wurde Prof. Tannock die höchste zivile Auszeichnung Canada's verliehen (Order of Canada). Review of the PREFERE study Overview: The study proposes to randomise men with low or early intermediate risk prostate cancer to 2, 3, or 4 of the following management options: (i) radical prostatectomy (RP), (ii) radical external radiotherapy (RT), (iii) brachytherapy by permanent seed implantation (PSI), or (iv) active surveillance (AS). As I understand the physician and patient (after watching an instructive video) can choose to be randomised between 2, 3 or 4 of these options providing 11 partial studies (1 of 4 groups, 4 of 3 groups and 6 of 2 groups). The primary endpoint is prostate cancer-specific survival, with secondary endpoints of overall survival, measures of disease progression, toxicity of treatment and quality of life. It is designed with the expectation that outcomes in the 4 treatment arms will be similar and the project is therefore a non-inferiority study between the four arms. Recruitment is expected to take 4 years (7600 participants) with 13 years of follow-up and 1 year of analysis and a cost of 22 million Euros. Important Questions: In evaluating the merits of this study, it is important to ask: 1. What do we know from related studies, what are their limitations, and will the proposed study address those limitations? 2. Will there be problems in recruiting 7600 men to such a study? 3. Given the choice to participate in 11 sub-studies, can one only make legitimate comparisons for each sub-study, or will it be valid to make comparisons between all men randomised (for example) between RT and AS, or between all men receiving radical therapy (RP/RT/PSI) and AS? 1

4. Is the endpoint of prostate cancer specific death appropriate and will there be sufficient events to address differences between the arms? 5. Will the results be generalizable to men with similar stage disease who are not recruited to the trial? 6. Will it lead to a change in clinical practice? What do we know from other studies? Major randomised controlled studies that have addressed or are addressing these studies are the Scandinavian study, the US PIVOT and START studies and the British ProtecT study. 1. The Scandinavian study compared RP with watchful waiting (WW) in 695 men who were diagnosed to have localised prostate cancer, and included men who would be candidates for PREFERE and those with higher risk disease. Diagnosis was by clinical criteria rather than screening. In the latest report (Bill-Axelsen et al, NEJM, 2011;364:1708-17) at 13 years follow-up 166/347 had died after RP and 201/348 after WW (p=0.007). Benefit was limited to men < 65 years. Cumulative incidence of death from prostate cancer at 15 years was 14.6% and 20.7%. 2. In the PIVOT study 731 men with localised prostate cancer were randomised to RP or observation (Wilt et al, NEJM, 2012;367:203-213). Entry criteria were similar to the Swedish study although more patients were diagnosed by screening. Of >5000 eligible patients only 14.6% were randomised. At 10 years of follow-up there was no difference in survival: 171/364 (47%) died after RP and 183/367 (50%) after observation. Deaths due to prostate cancer were 21 (5.8%) and 31 (8.4%) respectively. 3. The START trial is comparing Observation or Radical Treatment in Patients with Prostate Cancer. Planned sample size was 2130. Recruitment was terminated at 180 in 2011. It has not been published. 4. The ProtecT trial is linked to a trial to evaluate screening and randomises screen-detected men with localised prostate cancer to TP, RT or AS. The projected sample size was 230,000 and the primary endpoint is overall survival. Recruitment ended in Dec 2008 with projected first publication in 2015. I have not been able to find recruitment numbers but I believe it is well short of target. Lessons from these trials: 1. Recruitment is difficult, even with less restrictive criteria that PREFERE. 2

2. Four other trials have already completed accrual that asked quite related questions to those proposed in PREFERE, albeit with less restrictions on prostate cancer risk. The only group not included in at least one of the other trials is bracytherapy. 3. The probability of dying of prostate cancer in the 2 completed trials was between 5 and 20% at 10-15 years follow-up in a group of men with an average risk that is substantially higher than in the PREFERE study. The likely death rate from prostate cancer in the PREFERE study would be around 5% at 10-15 years. Most men will die of unrelated causes. 4. The trials have had little effect to change practice. The Scandinavian trial is often used to justify use of RP, even in the majority of men >65years where there was no benefit. The PIVOT trial has been justly criticized because it recruited only ~15% of eligible screened patients; these are likely to be men where either the physician or the patients is reluctant to offer or receive RP, and the results may therefore not be generalizable to a wider population. This selection bias is used as a justification to continue offering radical therapy despite the negative results of the trial. Implications for PREFERE 1. Most of the questions posed by PREFERE have already been addressed by these other large and expensive trials. While all of them have problems I see no reason why PREFERE will not have equal or greater problems. 2. It is extremely unlikely that PREFERE would come close to recruiting 76,000 men with low or early intermediate risk to the study. 3. Even if recruitment were successful, only ~5% of these men are likely to die from prostate cancer (and deciding cause death is often difficult). Thus the number of events is likely to be <4000 distributed across the 11 sub-studies, and given problems with recruitment more likely <1000. The study will not be powered to detect or rule out the very small differences between groups that might be expected. 4. There will be a strong bias to randomise younger men with minimal co-morbidity to the active treatment arms only, and older men and those with co-morbidity to one of the active treatment arms and AS. Thus the total population of men in the active treatment groups (especially RP) will be quite different from that in the AS arm, preventing any comparisons among the whole trial participants. Only comparisons within the substudies will be valid. 5. The trial is very unlikely to change practice. Like the PIVOT trial there will be strong selection of men randomised between active treatment and AS. Given the lower risk of patients to be included in PREFERE is almost certain that there will be no major 3

Summary difference in the primary endpoint. As for PIVOT, many practitioners will simply point to this selection and not change their policy of treatment. I see no justification for supporting the PREFERE trial. It is very unlikely to complete recruitment, and the study addresses questions that are largely already addressed by more mature trials. As indicated by the investigators there will be at most small differences in outcome between the arms with very few participants dying of prostate cancer. It will not change clinical practice. There are many more important and feasible questions that can and should be addressed with the $26 million Euros that would be needed to run this trial. Deutsche Übersetzung: Einschätzung der PREFERE-Studie Überblick: Die Studie schlägt vor, Männer mit niedrigem oder anfänglich mittlerem Prostatakrebsrisiko zu 2, 3, oder 4 der folgenden Handlungs-Optionen zu randomisieren: (i) radikale Prostatektomie, (RP), (ii) perkutane Radiotherapie (RT), (iii) LDR-Brachytherapie /Prostata-Seed-Implantation (PSI) oder (iv) aktive Überwachung (Active Surveillance - AS). Nach meinem Verständnis können Arzt und Patient (nach Anschauen eines Lehrvideos) wählen, ob sie zu 2, 3 oder 4 dieser Optionen randomisiert werden möchten, 11 Teilstudien vorausgesetzt, (1 von 4 Gruppen, 4 von 3 Gruppen und 6 von 2 Gruppen). Der primäre Endpunkt ist prostatakrebsspezifisches Überleben, mit sekundären Endpunkten des allgemeinen Überlebens, Messungen des Krankheitsfortschritts, Toxizität der Behandlung und Lebensqualität. Die Studie wurde mit der Erwartung entworfen, dass die Ergebnisse der 4 Behandlungsmöglichkeiten ähnlich sein werden; das Projekt ist somit eine Nicht-Unterlegenheits- Studie zum Vergleich der vier Behandlungsmöglichkeiten. Die Anwerbungszeit wird auf 4 Jahre veranschlagt (7.600 Teilnehmer), der Untersuchungszeitraum auf 13 Jahre, die Analyse auf 1 bei Kosten von 22 Millionen Euro. Wichtige Fragen Bei der Bewertung des Wertes dieser Studie ist es wichtig zu fragen: 1. Was wissen wir aus ähnlichen Studien, was sind deren Grenzen, und wird die vorgeschlagene Studie diese Grenzen behandeln? 2. Wird es Probleme geben, 7.600 Männer für eine solche Studie anzuwerben? 3. Wenn die Wahl gegeben ist, an 11 Unterstudien teilzunehmen, sind legitime Vergleiche nur für jede Unterstudie machen, oder ist es zulässig, Vergleiche zwischen allen (zum Beispiel) in RT und AS randomisierten Männern zu machen, oder zwischen allen Männern, welche eine radikale Therapie (RP/RT/PSI) und AS erhalten haben? 4. Ist der Endpunkt des prostatakrebsspezifischen Todes angemessen und gibt es genügend Todesfälle, um die Unterschiede zwischen den Behandlungsmöglichkeiten anzusprechen? 5. Können die Ergebnisse verallgemeinert werden auf Männer mit einer Erkrankung in ähnlichem Stadium, die nicht für das Experiment angeworben wurden? 6. Wird es zu einer Änderung klinischer Praktiken führen? Tannock, review of PREFERE trial 2 4

Was wissen wir aus anderen Studien? Bedeutende randomisierte, kontrollierte Studien, die diese Fragen behandelt haben oder behandeln sind die Skandinavische Studie, die US PIVOT und START-Studie und die British ProtecT-Studie. 1. Die Skandinavische Studie verglich RP mit wachsamem Warten (WW) bei 695 Männern, bei denen lokaler Prostatakrebs diagnostiziert wurde, und schloss Männer, die Kandidaten für PREFERE gewesen wären sowie solche mit höherem Krankheitsrisiko ein. Die Diagnose erfolgte eher nach klinischen Kriterien als nach Reihenuntersuchungen (Screening). Im neuesten Bericht (Bill-Axelsen und andere, NEJM, 2011;364:1708-17) sind während der 13-jährigen Nacharbeit 166/347 nach RP gestorben und 201/348 nach WW (p=0.007). Ein Nutzen war auf Männer < 65 beschränkt. Die kumulative Todesrate durch Prostatakrebs lag nach 15 Jahren bei 14,6% und 20,7%. 2. In der PIVOT-Studie wurden 731 Männer mit festgestelltem Prostatakrebs zu RP oder Beobachtung (Wilt und andere, NEJM, 2012;367:203-213) randomisiert. Die Eintrittskriterien waren ähnlich der schwedischen Studie, obwohl hier mehr Patienten per Reihenuntersuchung (Screening) diagnostiziert wurden. Von >5000 geeigneten Patienten wurden nur 14,6% randomisiert. Nach einem Untersuchungszeitraum von 10 Jahren gab es keinen signifikanten Unterschied im Überleben: 171/364 (47%) starben nach RP und 183/367 (50%) nach Beobachtung. Todesfälle aufgrund von Prostatakrebs lagen bei 21 (5,8%), beziehungsweise 31 (8,4%). 3. Das START-Experiment vergleicht Beobachtung oder radikale Behandlung bei Patienten mit Prostatakrebs. Die geplante Probengröße war 2.130. Die Anwerbung wurde im Jahr 2011 bei 180 beendet. Die Studie wurde nicht veröffentlicht. 4. Das ProtecT-Experiment ist mit einem Experiment verbunden, das die Auswahl bewertet und ausgewählte Männer mit festgestelltem Prostatakrebs zu TP, RT oder AS randomisiert. Die geplante Mustergröße lag bei 230.000, und der primäre Endpunkt ist allgemeines Überleben. Die Anwerbung endete im Dezember 2008, die erste Veröffentlichung ist für 2015 geplant. Ich konnte keine Anwerbungszahlen finden, nehme aber an, dass sie weit unter dem Ziel liegen. Tannock, review of PREFERE trial 3 5

Was man von diesen Experimenten lernen kann 1. Anwerbung ist schwierig, sogar mit weniger restriktiven Kriterien als bei PREFERE. 2. Vier andere Untersuchungen haben bereits ein Untersuchungsdesign mit sehr ähnlichen Fragestellungen wie bei PREFERE vorgelegt, wenn auch mit weniger Restriktion hinsichtlich des Prostatakrebsrisikos. Die einzige Gruppe, welche nicht in wenigstens einer der anderen Untersuchungen enthalten war, war die mit Brachytherapie. 3. Die Wahrscheinlichkeit, an Prostatakrebs zu sterben, war in den beiden abgeschlossenen Experimenten zwischen 5 und 20% bei 10-15 Jahren Nachbearbeitung in einer Gruppe von Männern mit einem durchschnittlich wesentlich höheren Risiko als dem in der PREFERE-Studie veranschlagten. Die wahrscheinliche Todesrate von Prostatakrebs läge in der PREFERE-Studie bei etwa 5% bei 10-15 Jahren. Die meisten Männer werden aus anderen, nicht damit in Verbindung stehenden Gründen sterben. 4. Die Experimente hatten wenig Auswirkung auf Änderungen in der Praxis. Das skandinavische Experiment wird oft herangezogen, um RP zu benutzen, auch mehrheitlich bei über 65-jährigen Männern, für die kein Nutzen festgestellt worden ist. Das PIVOT-Experiment wurde berechtigterweise kritisiert, da nur ~15% der geeigneten Patienten angeworben wurden; dies sind höchstwahrscheinlich Männer, bei denen entweder der Arzt oder der Patient zögert, RP anzubieten oder in Anspruch zu nehmen, sodass man die Ergebnisse eher nicht auf eine weitere Bevölkerung verallgemeinern kann. Diese Auswahlverzerrung wird als Rechtfertigung benutzt, um eine radikale Therapie anzubieten, trotz der negativen Ergebnisse der Untersuchung. Konsequenzen für PREFERE 1. Die meisten der Fragen, welche von PREFERE gestellt werden, wurden bereits durch diese anderen großen und teuren Experimente behandelt. Da sie alle Probleme aufweisen, sehe ich keinen Grund, warum PREFERE nicht ähnliche oder größere Probleme haben sollte. 2. Es ist extrem unwahrscheinlich, dass PREFERE auch nur annähernd 76.000 Männern mit niedrigem oder mittlerem Risiko für die Studie anwerben kann. 3. Selbst wenn die Anwerbung erfolgreich wäre, würden wahrscheinlich nur ~5% dieser Männer an Prostatakrebs sterben (und die Todesursachen-Entscheidung ist oft schwierig). Daher wird die Tannock, review of PREFERE trial 4 6

Anzahl der Ereignisse (Todesfälle) wahrscheinlich <4000 sein, verteilt über die 11 Unterstudien, und aufgrund der gegebenen Probleme bei der Anwerbung wahrscheinlich <1000. Die Studie wird nicht in der Lage sein, die sehr geringen angenommenen Unterschiede zwischen den Gruppen herauszufinden oder auszuschließen. 4. Es wird eine starke Tendenz geben, jüngere Männer mit minimaler Ko-Morbidität ausschließlich zu den aktiven Behandlungsmöglichkeiten zu randomisieren, und ältere Männer und solcher mit Ko- Morbidität sowohl zu der aktiven Behandlungsmöglichkeit wie AS. Daher wird die Gesamtzahl der Männer in den aktiven Behandlungsgruppen (vor allem RP) sich sehr von denen in der aktiven Überwachung unterscheiden, was Vergleiche zwischen allen Teilnehmern des Experiments verhindert. Lediglich Vergleiche innerhalb der Unterstudien werden zulässig sein. Es ist sehr unwahrscheinlich, dass die Untersuchung etwas an der Praxis ändert. Wie beim PIVOT- Experiment wird es eine starke Auswahl der randomisierten Männer zwischen aktiver Behandlung und AS geben. In Blick auf das geringere Risiko der Patienten, die an PREFERE teilnehmen, ist es fast sicher, dass es keine bedeutenden Unterschiede beim primären Endpunkt geben wird. Wie bei PIVOT werden viele behandelnde Ärzte einfach auf diese Auswahl hinweisen, ihre Behandlungsstrategie aber nicht ändern. Zusammenfassung Ich sehe keine Rechtfertigung zur Unterstützung der PREFERE-Untersuchung. Es ist sehr unwahrscheinlich, dass die Anwerbung vollständig durchgeführt wird und die Studie behandelt Fragen, die bereits von ausgereifteren Studien behandelt wurden. Wie von den Forschern angegeben, werden als Ergebnis allerkleinste Unterschiede zwischen den Behandlungsmöglichkeiten bei einer geringen prostatakrebsbedingten Todesrate herauskommen. Es wird die klinische Praxis nicht ändern. Es gibt viele wichtigere und durchführbarere Fragen, welche mit den 26 Millionen Euro, die für diese Untersuchung benötigt werden, behandelt werden können und sollten. Ian F. Tannock MD, PhD, DSc, Professor der medizinischen Onkologie, Princess Margaret Cancer Centre Universität Toronto, Ian F. Tannock MD, PhD, DSc, Professor of Medical Oncology, Princess Margaret Cancer Centre, University of Toronto, Toronto, Canada. Dec 11 th 2012 7