Hormone und Hormonsystem

Springer-Lehrbuch

Bernhard Kleine Winfried G. Rossmanith Hormone und Hormonsystem Eine Endokrinologie für Biowissenschaftler Mit 82 Abbildungen und 21 Tabellen 123

Dr. Bernhard Kleine Medizinische Universitätsklink Freiburg Abteilung Hämatologie/Onkologie Labor Nothnagel Hugstetterstraße 55 79106 Freiburg E-mail: bernhard.kleine@uniklinik-freiburg.de Professor Dr. Dr. med. habil. Winfried G. Rossmanith Diakonissenkrankenhaus Karlsruhe Rüppurr Diakonissenstraße 26 76199 Karlsruhe E-mail: rossmanith@diak-ka.de Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar. ISBN 978-3-540-37702-3 Springer Berlin Heidelberg New York Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer ist ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.de Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2007 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Dr. Dieter Czeschlik, Heidelberg Redaktion: Stefanie Wolf, Heidelberg Satz: Druckfertige Vorlagen der Autoren Herstellung: LE-TEX Jelonek, Schmidt & Vöckler GbR, Leipzig Einbandgestaltung: WMXdesign, Heidelberg Umschlagabbildung: links: Androstan-Rezeptor (B. Kleine), rechts: Hypophyse (Breckwoldt M, Neumann F, Bräuer, H (Hrsg) (1991) Exempla endokrinologica: Bildatlas zur Physiologie und Morphologie des endokrinen Systems, Bd. 1. Med Service, München) Gedruckt auf säurefreiem Papier SPIN 11776727 29/3100YL - 5 43210

Vorwort Mit diesem Buch dokumentieren wir, wie in den letzten 20 Jahren in der Endokrinologie Gen- und Antikörpertechnologie auf breiter Front Einzug gehalten haben. Wo Schally und Guillemin noch Tonnen von Schweinehypothalami zur Gewinnung von TRH oder GnRH benötigten, wird heute Endokrinologie mit Mikromethoden, mit PCR und mit monoklonalen Antikörpern betrieben. Faktoren wurden zu Hormonen, seit sie kloniert und sequenziert wurden, was für fast alle Hormone gilt. Langsam werden aber auch die Grenzen der Gentechnologie deutlich: Es gibt den Reiz nicht mehr, ein neues Gen zu klonieren, da alle menschlichen Gene identifiziert sind. Es wird daher wichtig, die zeitliche und räumliche Ordnung von Genaktivitäten zu studieren, bei der Embryonal-Entwicklung, bei der Organreifung und nicht zuletzt bei der endokrinen Steuerung. Unser Buch spiegelt auch im Aufbau diese Entwicklung wider: Wir befassen uns zuerst mit der Biochemie und in Ansätzen der Molekularbiologie der Hormone, der Funktion der hormonbildenden Enzyme und mit den Hormonrezeptoren und ihren Charakteristika. Nach der Behandlung der endokrinen Organe und Zellen wenden wir uns den speziellen endokrinen Regulationsmustern zu, bei denen es gerade auf diese zeitliche und räumlich regulierte Genexpression und Hormonfreisetzung ankommt. Mit Abschnitten über Rhythmen der Hormonfreisetzung und über die Evolution von Teilen des endokrinen Systems leiten wir dann über in den Abschnitt Medizin und Hormone, wo wir vor allem die molekularen und genetischen Ursachen endokriner Krankheiten vorstellen. Ein Schlusskapitel über Doping beschließt das Werk. Ein weiterer Aspekt des modernen Lebens prägt dieses Buch: das Internet. Ohne den freien Zugriff auf die Pubmed-Datenbank, auf viele Zeitschriften, die ihre Artikel im Internet frei zugänglich machen, ohne Kontakte zu anderen Forschern per Email wäre dieses Buch nicht entstanden. Auch Suchdienste wie Google oder die wikipedia haben immer wieder her halten müssen, wenn z.b. englische anatomische Bezeichnungen in lateinische Vokabeln übersetzt werden mussten.

VI Vorwort Für dieses Buch wurde freie Software zum Schreiben und zur Anfertigung von Bildern eingesetzt: Emacs, Gimp und Inkscape, Rasmol, Openoffice und Latex. Für die Beratung bei komplizierten Satzproblemen möchten wir allen herzlich danken, die uns unterstützt haben. Unser Dank geht an die Kollegen und Verlage, die uns ihr Bildmaterial zur Verfügung gestellt haben. Besonderer Dank geht an Professor Radivoj Krstic, aus dessen Buch Human Microanatomy wir frei zitieren durften. Auch Herrn Hugo Heikenwälder und dem Springer-Verlag ganz herzlichen Dank! Dieses Buch ist nach einem Skript entstanden, das unsere Kurse und Vorlesungen an der Universität Karlsruhe begleitet hat. Allen Studenten, Mitarbeitern und Lesern danken wir ganz herzlich für die produktive Kritik, die uns dann auch dieses Buch gestalten ließ. Für unzählige Hilfen, Ratschläge und Ermunterungen geht ein besonderes Dankeschön an Professor Hubertus Jarry. Auf Seiten des Springer-Verlages hat sich Frau Stefanie Wolf um dieses Buch verdient gemacht. Herr Holzwarth hat sich mit dem Satz auseinander gesetzt. Ihnen beiden gebürt ein großes Lob. Ohne das Verständnis der Familien, ohne die kritische und aufmunternde Begutachtung der ersten Entwürfe, ohne die Geduld von Frauen und Kindern, die alles das haben durchführen müssen, wozu die Papas keine Zeit hatten, hätte dieses Werk nie ausreifen können. Dafür bedanken wir uns auch an dieser Stelle. Freiburg, Karlsruhe im Dezember 2006 Bernhard Kleine, Winfried Rossmanith

Inhaltsverzeichnis Teil I Vorbemerkungen 1 Einführung... 3 2 Zur Geschichte der Endokrinologie... 5 2.1 Altertum...... 5 2.2 Neuzeit... 6 2.3 Moderne...... 6 2.4 Aktuelle Probleme...... 7 2.5 Tabellarischer Überblick..... 8 Teil II Biochemie von Hormonen Ein Ausflug in die Grundlagen 3 Hormone eine Definition... 13 3.1 Das Wesen des Hormonsystems... 13 3.2 Was ist ein Hormon?.... 13 3.2.1 Hormonwirkung = endokrin.... 14 3.2.2 Neurotransmitter..... 15 3.2.3 Zytokine und Lymphokine...... 15 3.2.4 Prostaglandine und Tromboxane.... 16 3.2.5 Pheromone...... 16 3.3 Was charakterisiert das Hormonsystem?.... 16 3.4 Hierarchie im Hormonsystem..... 17 4 Drei Typen von Hormonen... 19 4.1 Protein/Peptid-Hormone.... 21 4.1.1 Translation... 21 4.1.2 Post-translationale Modifizierung Hormonreifung... 23 4.1.3 Peptidhormone des Hypothalamus und des Gehirns.. 29 4.1.4 Hormone der Adenohypophyse..... 38

VIII Inhaltsverzeichnis 4.1.5 Hormone der Neurohypophyse..... 47 4.1.6 Regulatoren des Zuckerhaushaltes... 50 4.1.7 Leptin...... 54 4.1.8 Ghrelin..... 55 4.1.9 Hormone des Verdauungstraktes.... 56 4.1.10 Nichtsteroidale Regulatoren der Reproduktion..... 62 4.1.11 Weitere Neuropeptide..... 63 4.1.12 Angiotensine und Renin... 65 4.1.13 Peptidhormone bei Invertebraten.... 66 4.2 Steroid-Hormone... 67 4.2.1 Steroidogene Enzyme...... 70 4.2.2 Geschlechtshormone...... 76 4.2.3 Kortikoide... 78 4.2.4 Steroide im Gehirn... 81 4.2.5 Andere Steroidhormone... 82 4.2.6 1,25-Dihydroxy-Vitamin D 3 (Kalzitriol)... 84 4.3 Abkömmlinge von Aminosäuren...... 88 4.3.1 Katecholamine... 88 4.3.2 Thyroxin das Schilddrüsenhormon...... 90 4.3.3 Melatonin... 94 5 Hormonrezeptoren... 97 5.1 Kernrezeptoren.... 98 5.2 Rezeptoren mit sieben Membranbereichen... 100 5.2.1 Guanosin-Triphosphat (GTP) bindende Proteine... 102 5.2.2 Rezeptor-G-Protein-Wechselwirkung..... 104 5.2.3 Ziele von G-Proteinen..... 105 5.2.4 Somatostatin-Rezeptoren... 105 5.3 Rezeptoren mit Tyrosin-Kinase-Aktivität... 106 5.4 Membran-Rezeptoren mit Serin/Threonin-Kinase-Aktivität.. 108 5.5 Membran-Rezeptoren ohne Kinase-Aktivität..... 108 5.6 Membranständige Steroid-Rezeptoren - noch unbekannt?.... 110 Teil III Hormonphysiologie 6 Bildung, Freisetzung und Wirkung... 115 6.1 Wirksame Hormonmengen der HPG-Achse...... 116 7 Organe des Hormonsystems... 121 7.1 Überblick..... 121 7.2 Das Hormonsystem im Gehirn.... 122 7.2.1 Der Hypothalamus... 122 7.2.2 Der Hypophysenstiel...... 125 7.2.3 Die Hypophyse...... 125

Inhaltsverzeichnis IX 7.2.4 Die Zirbeldrüse...... 130 7.2.5 Die Schilddrüse...... 130 7.3 Die Nebennieren... 133 7.3.1 Die Nebennierenrinde..... 135 7.3.2 Das Nebennierenmark..... 136 7.4 Endokrine Zellen des Magen-/Darmtraktes...... 137 7.4.1 Der Magen... 137 7.4.2 Der Zwölffinger- und Dünndarm.... 138 7.5 Langerhans sche Inseln des Pankreas... 141 7.6 Endokrine Zellen in der Niere.... 141 7.7 Die Gonaden...... 143 7.7.1 Entwicklung der Keimdrüsen... 143 7.7.2 Die männlichen Keimdrüsen Hoden..... 144 7.7.3 Die weiblichen Keimdrüsen - Ovarien..... 146 8 Regulationsmuster... 149 8.1 Rückkopplungen... 150 8.2 Regelkreise.... 151 8.2.1 Belastung und Stress... 151 8.2.2 Kalziumstoffwechsel...... 154 8.3 Regulation der Fortpflanzung..... 156 8.4 Zuckerstoffwechsel..... 163 8.4.1 Wo kommt der Blutzucker her?...... 163 8.4.2 Regulatoren und Stellgrößen.... 163 8.4.3 Glukose-abhängige Genexpression in der Leber..... 163 8.4.4 Glukose-abhängige Insulinsekretion im Pankreas... 165 8.4.5 Insulin-abhängige Vorgänge..... 165 8.4.6 Glukagon und Erhöhung des Blutzuckers..... 165 8.5 Appetit und Hunger.... 166 8.6 Wachstum..... 171 8.6.1 Wachstumsfugen..... 172 8.6.2 Verschiedene Zonen in den Wachstumsfugen... 172 8.6.3 Hormonelle Regulation... 172 8.7 Regulation von Blutdruck, Osmolarität und Blutvolumen.... 176 8.7.1 Verschachtelung mehrerer Steuerkreise... 176 8.7.2 Osmorezeptoren an der Blut/Hirnschranke... 177 8.7.3 Angiotensin II-Rezeptoren an der Blut/Hirnschranke. 179 8.7.4 Arginin-Vasopressin-Freisetzung in der Neurohypophyse..... 179 8.7.5 Die Rolle von Oxytozin.... 181 8.7.6 Durst und das Hormonsystem des Gehirns.... 181 8.7.7 Biochemie der Wasser- und Natrium-Rückresorption.. 181

X Inhaltsverzeichnis 9 Endokrine Musik: Sekretionsrhythmen... 183 9.1 Ein universeller Rhythmusgeber...... 184 9.2 Zirkadiane Rhythmen (Pulsfrequenz 24 Std. ± 2)... 188 9.3 Ultradiane Rhythmen (Pulsfrequenz weniger als 22 Std.)... 188 9.4 Jährliche Rhythmen..... 191 10 Evolution der Hormonbildung... 195 10.1 Arbeitsteilung..... 197 10.2 Evolution der Neuropeptidhormone... 198 10.3 Evolution der Glykoprotein-Hormone...... 199 10.4 Insulin und Insulin-ähnliche Proteine...... 199 10.5 Evolution der CYP-Enzyme und der Steroid-Hormone..... 200 10.6 Katecholamin-Evolution..... 202 Teil IV Medizin und Hormone 11 Krankheiten des endokrinen Systems... 205 11.1 Defekte des ZNS/Hypothalamus...... 207 11.1.1 Kallmann-Syndrom... 207 11.1.2 Craniopharyngiome... 207 11.2 Hypophysen-Schäden... 208 11.2.1 Genetische Ausfälle... 208 11.2.2 Hypophysen-Tumoren..... 209 11.2.3 Störungen des Wasserhaushaltes.... 211 11.3 Schilddrüsenkrankheiten.... 212 11.4 Störungen der endokrinen Pankreasfunktion..... 213 11.4.1 Tumoren.... 213 11.4.2 Diabetes mellitus..... 213 11.5 Nebennierenstörungen...... 214 11.5.1 Kongenitale adrenale Hyperplasie (CAH)..... 214 11.5.2 Hyperkortisolismus... 216 11.5.3 Katecholamin-ausscheidende Tumoren.... 216 11.5.4 Autoimmune Adrenalitis (Morbus Addison)... 217 11.5.5 Aldosteron-Störungen..... 217 11.6 Multiple Endokrine Neoplastische Syndrome.... 218 11.7 Fertilitätsstörungen und Organdefekte der Reproduktionsorgane... 218 11.7.1 Gendefekte mit Auswirkungen auf die Bildung von Geschlechtsorganen... 220 11.7.2 Gendefekte, die Hypothalamus und Hypophyse beeinflussen..... 223 11.7.3 Gendefekte bei GnRH-R, bei Gonadotropin-Bildung und -Erkennung...... 223

Inhaltsverzeichnis XI 11.7.4 Gendefekte mit Auswirkungen auf die Bildung von Steroid-Hormonen... 224 12 Leistungssteigerung legal und illegal... 227 12.1 Anabole Steroide... 228 12.2 Beta-2-Agonisten... 229 12.3 Peptidhormone.... 230 12.3.1 Gonadotropine... 230 12.3.2 Kortikotropin.... 230 12.3.3 Wachstumshormon und IGF.... 230 12.3.4 Freisetzungshormone aus dem Hypothalamus...... 231 12.4 Beta-Blocker... 231 12.5 Erythropoietin..... 232 Teil V Anhang 13 Ergänzungen... 235 13.1 Glossar... 235 13.1.1 Aminosäuren.... 241 13.2 Rasmol-Skripte.... 246 13.2.1 Glykoprotein-alpha-Kette... 246 13.2.2 HCG... 246 Literaturverzeichnis... 249 Sachverzeichnis... 255

Abkürzungsverzeichnis 3D dreidimensional AS Aminosäuren AANAT Arylalkylamin-N-Acetyltransferase ACE Angiotensin-konvertierendes Enzym ACTH Adrenokortikotrophes Hormon AgRP agouti-related peptide AMH Anti-Müller-Hormon ANP Atrial-natriuretisches Peptid AR Androgen-Rezeptor ASMT Acetyl-Serotonin-O-Methyl-Transferase ATP Adenosin-Tri-Phosphat AVP Arginin-Vasopressin BP Basenpaare bhlh basische Helix-Schleife-Helix-Motiv BMAL brain and muscle ARNT-like protein 1 BMP bone morphogenic protein C-terminal Carboxy-terminal CAH Kongenitale Nebennieren-Hyperplasie camp zyklisches Adenosin-Mono-Phosphat CBG Kortisol-bindendes Globulin CBP CREB-bindendes Protein CC chief/clear cells CCK Cholezystokinin CG Choriongonadotropin cgmp zyklisches Guanosin-Mono-Phosphat CGrP calcitonin-gene related peptide CKIε Casein-Kinase Type 1 (epsilon-untereinheit) CL Corpus luteum CO Cumulus oophorus CPHD combinded pituitary hormone deficiency CR Kortisol-Rezeptor CRE camp-reaktives Element CREB CRE-bindendes Protein CRH Kortikotropin-releasing Hormon

XIV Abkürzungsverzeichnis CRY CT CTFR CYP DAG DBP DDT DHEA DHT DJ DNS DOPA ENS EPO ER ERB FC FGF FSH G-CSF G-Protein GABA GC GCG GH GHRH GHS-R GIP GK GLC Glc Glc6P Glc6Pase GLP GluT GnRH GPcR GR GRP GRPP GTP hcg HDL HIOMT HLA HPAA HPGA HPTA Kryptochrom Kalzitonin Chlorid-Kanal (cystic fibrosis related protein) Cytochrom-P450-Monoxygenase Diacetyl-Glycerin Vitamin-D 3 -bindendes Protein Dichlordiphenyltrichlorethan Dihydroepiandrosteron Dihydro-Testosteron Dejodase Desoxyribonukleinsäure Di-Hydroxy-ortho-Phenyl-Alanin Enterisches Nervensystem Erythropoietin Östrogen-Rezeptor Thyroxin/Tri-Jodo-Tyronin-Rezeptor Follikel-Zellen Fibroblasten-Wachstumsfaktor Follikel-stimulierendes Hormon Kolonie-stimulierender Faktor aus Granulozyten GTP/GDP-bindendes Protein γ-amino-buttersäure Granulosa-Zellen Glukagon Wachstumshormon Wachstumshormon-releasing Hormon growth-hormone secretagoue receptor Gastro-Inhibitorisches Peptid Glukokinase Granulosa-Luteal-Zellen Glukose Glukose-6-Phosphat Glukose-6-Phosphatase Glukogon-ähnliches Peptid Glukose-Transproter Gonadotropin-releasing Hormon, LH-releasing-Hormon, FSH-releasing Hormon G-Protein-gekoppelter Rezeptor Glukokortikoid-Rezeptor Gastrin-releasing Peptid Glizentin-ähnliches Peptid Guanosin-Tri-Phosphat humanes Choriongonadotropin high density lipoprotein Hydroxyindol-O-Methyl-Transferase Humanes Lymphozyten-Antigen hypothalamisch-hypophysär-adrenale Achse hypothalamisch-hypophysär-gonadale Achse hypothalamisch-hypophysär-thyroidale Achse

Abkürzungsverzeichnis XV HSD 5-HT HZ ICER IGF IGFBP Ihh IL-1 ILP Ins-R Kal Kb kda LC LDL LPH LH MC-R MEN MR mrns MSH MTC N-terminal NA NAD NADP N-CAM NGF NH NPY OB-R OC OMIM OXT PAM PAS PC PDB PDGF PEPCK PER PKA PM POMC PP PRL PTH PTHrP Hydroxy-Steroid-Dehydrogenase Hydroxy-Tryptamin, Serotonin Hypertrophe Zone inducible camp-early response Protein Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor IFG-bindendes Protein indian hedgehog- Protein Interleukin-1 Insulin-ähnliches Peptid Insulin-rezeptor Kallman-Syndrome-Protein Kilobasen Kilodalton Locus coeruleus low density lipoprotein Lipokortin Luteinisierendes Hormon MSH-Rezeptor, Melanokortin-Rezeptor Multiple endokrine Neoplasie Mineralokortikoid-Rezeptor Boten-RNS Melanozyten-stimulierendes Hormon medulläres Schilddrüsen-Karzinom Amino-terminal Noradrenalin, Norepinephrin Nikotin-Amid-Dinukleotid Nikotin-Amid-Dinukleotid-Phosphat Neuronales Zelladhäsionsmolekül Nerven-Wachstums-Faktor Neuro-Hypophyse, Hypophysen-Hinterlappen, Lobus nervosus Neuropeptid Y Leptin-Rezeptor Oxyphile Zellen Online Mendelian Inheritance in Man Oxytozin Peptidyl-Glycin-alpha-amidierende Monoxygenase PER-ARNT-Sim-Domäne Prohormon-Konvertase Brooklyn Proteindatenbank Wachstumsfaktor aus Thrombozyten Phosphoenolpyruvat-Carboxy-Kinase Period-Protein Protein-Kinase A Plasmamembran Proopiomelanokortin Pankreatisches Polypeptid Prolaktin Parathormon Parathormon-ähnliches Peptid

XVI Abkürzungsverzeichnis PYY Protein-Tyrosyl-Tyrosin rer rauhes Endoplasmatisches Retikulum RET Rezeptor-Protein-Tyrosinkinase, Protoonkogen RNS Ribonukleinsäure RZ Ruhezone SCC side-chain-cleavage, Seitenketten-spaltende Monooxygenase: CYP11A1 ser smooth, glattes ER SG stratum granulosum SGLT Natrium-Glukose-Co-Transporter SH2 src-homologe Domäne 2 SNARE soluble N-ethylmaleimide sensitive factor attachment receptor SP Substanz P SRC Rous-Sarkoma-Virus-Onkogen SRDa 5-α-Reduktase SRIF Somatostatin SRY sex region Y Gen StAR steroid acute regulatory Protein STAT signal transducer and activator of transcription STH Somatotropin, Wachstumsfaktor T 3 Tri-Jodo-Thyronin T 4 Thyroxin TGF Transformierender Wachstumsfaktor TLC Theka-Luteal-Zellen TPO Schilddrüsenperoxidase TR T 3 /T 4 -Rezeptor TRH Thyrotropin-releasing Hormon TSH Schilddrüsen-stimulierendes Hormon VLDL very light-density lipoprotein VIP vaso-aktives, intestinales Peptid WZ Wachstumszone ZNS zentrales Nervensystem

Teil I Vorbemerkungen

1 Einführung Zum Geleit Lass die Moleküle rasen, was sie auch zusammenhobeln Lass das Tüfteln, lass das Knobeln! Heilig halte die Ekstasen! (Christian Morgenstern, Galgenlieder) Warum? Das Forschungsgebiet der Endokrinologie widmet sich den Regulationen von existentiellen Lebensfunktionen wie Vermehrung, Energiestoffwechsel, Wasserhaushalt, Appetit und Hunger und nicht zuletzt Wachstum. Die Forschung in diesen Gebieten ist hoch aktuell und hat in den letzten Jahren zu ganz neuen Einblicken in die menschliche Physiologie geführt. Der Boom eines grauen Marktes für Mittel, die beim ach so leidigen Abnehmen helfen sollen, ist z.b. ein Zeichen dafür, dass das Wissen um Hunger, Appetit und Fettstoffwechsel viele neue, auch kommerziell verwertbare Facetten gewonnen hat. Auf Neuropeptid Y, ein Molekül aus Nervenzellen, durch welches Hunger hervorgerufen wird, konzentrieren sich über zweitausend Publikationen seit Beginn des dritten nachchristlichen Jahrtausends. Nach dem Einbruch der Gentechnik in die biomedizinische Forschung wurden viele alte Fragen beantwortet und neue Wissenslücken aufgetan. Die Fragen nach der Regulation einer Zelle werden heute auf der Ebene der Genaktivität und der intrazellulären Signalvermittlung von der Zelloberfläche bis zum Zellkern gestellt. Dem haben sich die Endokrinologen gestellt und haben so ein zusätzliches Rüstzeug erworben. Ohne Gentechnik wäre es wahrscheinlich unmöglich gewesen zu vermuten, dass Varianten des Leptin-Rezeptors, denen das Proteinstück für die Signalvermittlung von der Oberfläche in die Zelle hinein fehlt, als Transportvehikel für die Aufnahme von Leptin ins Gehirn durch die Blut-Hirn-Schranke eine Rolle spielen. Es ist unser Ziel, die neuen Forschungsergebnisse zu integrieren.

4 1 Einführung Für Wen? Wenn Sie an Naturwissenschaften interessiert sind, Biologie und Chemie nicht für Teufelszeug halten und auch die moderne Genetik nicht angstvoll meiden, gehören Sie zu denen, für die dieses Buch gedacht ist. Wenn Sie bereit sind, sich auf grundlegende Fragen der Zellbiologie einzulassen, umso besser. Ein grundlegendes Wissen, dass es DNS, RNS und Eiweiße gibt, kann auch nicht schaden. Jeder Student der Biologie, der Medizin und verwandter Fächer kommt als Leser in Frage, viele Oberstufenschüler mit Grund- und Leistungskursen in Biologie sollten aus diesem Buch Gewinn ziehen können. Auch Journalisten sollen aus diesem Buch zitieren dürfen, ohne Fehler machen zu müssen. Was? Nach einem kurzen Ausflug in die Geschichte der Hormone stellen wir allgemeine Grundlagen der Endokrinologie vor: Hormone und ihre Rezeptoren. Danach werden Sie sehen, wie wir Menschen auf äußere Reize endokrinologisch reagieren, wie unverzichtbare Funktionen unseres Körpers wie der Blutdruck, der Wasserhaushalt, Verdauung und ganz besonders die Fortpflanzung einer dauerhaften Kontrolle durch Hormone unterliegen. Schließlich werden Krankheiten des endokrinen System vorgestellt mit der Betonung auf Gendefekten. Am Schluss steht ein Abschnitt über Doping immerhin finden sich auf der Liste der verbotenen Dopingmittel prominente Vertreter der Hormone. Zur Machart: Wenn nicht ausdrücklich anders erwähnt, wurden die Abbildungen für dieses Buches erstellt, werden hier erstmals veröffentlicht und sind mit öffentlich zugänglichen und freien Hilfsmitteln erzeugt. Bei der Darstellung der Anatomie der endokrinen Organe durften wir auf das phantastische Werk von Radivoy Krstic zurückgreifen, da ein erneutes Herstellen geeigneter Skizzen mit großem Aufwand verbunden gewesen wäre. Für die Strukturbilder der verschiedenen Proteine haben wir im Internet verfügbare Programme wie RASMOL, DeepView, KiNG benutzt und die Strukturdaten der Protein Data Bank (PDB) verwendet. Beispiel für RASMOL-Skripte finden sich im Anhang und sollen motivieren, selbst tätig zu werden. Die chemischen Strukturen sind mit der Latex-Makrosammlung XˇMTEX (Version 2.0 von Shinsaku Fujita) entstanden, wobei vorhandene Makros modifiziert wurden. Zitate in den Fussnoten sind als Volltext-Versionen im Internet frei verfügbar und können auch von Laien nachgeschlagen werden: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed. Das gesamte Buch wurde mit LATEX erstellt. Als Editoren standen unter Linux Emacs Version 21 und unter Windows WinEdt 5.3 zur Verfügung.

2 Zur Geschichte der Endokrinologie Gliederung 2.1 Altertum..... 5 2.2 Neuzeit...... 6 2.3 Moderne..... 6 2.4 Aktuelle Probleme.... 7 2.5 Tabellarischer Überblick.... 8 Die ärztliche Geschichte setzt sich heute aus der Überlieferung des Nahen Ostens (altägyptisch, jüdisch, arabisch), des Fernen Ostens (vor allem chinesisch) und Europas mit altgriechischen, römischen, mittelalterlichen und neuzeitlichen Elementen zusammen. Aufgrund von geographischen, sprachlichen und religiösen Kommunikationshemmnissen bzw. von Traditionsverweigerung wurde in der europäischen Medizingeschichte vieles wieder entdeckt, was bei Ägyptern, Chinesen oder Arabern schon lange vorher bekannt war. Ob allerdings ein Fach wie die Endokrinologie im Altertum bekannt war, darf bezweifelt werden. Die im folgenden verwendete Unterteilung der Geschichte in Altertum, Neuzeit und Moderne ist ohne Wertung. Die Suche nach Ursachen von Krankheiten mit wissenschaftlichen Mitteln (Aufstellung einer Hypothese, Durchführung von Versuchen, Ablehnung oder Annahme der Hypothese) war methodisch schon den Griechen geläufig. 2.1 Altertum Als in Stein gehauene Endokrinologie betrachten wir eine Büste des Pharaos Amenophis III mit Gesichtszügen, wie sie bei Akromegalie vorkommen, bei der meist durch Tumoren zuviel Wachstumshormon produziert wird. Auch Schilddrüsen-Fehlfunktionen sind seit alters her bekannt und wurden schon

6 2 Zur Geschichte der Endokrinologie im zweiten vorchristlichen Jahrtausend von chinesischen Ärzten mit (stark jodhaltigem) Tang und mit ausgeheizten Schwämmen behandelt. Seitdem Menschen Viehzucht betreiben, ist bekannt, dass nach Kastration männliche Tiere unfruchtbar sind und ein größeres Wachstum mit erhöhter Fettmasse aufweisen. Auch dass Ochsen einfacher zu halten sind als Stiere, wird schon bekannt gewesen sein. Aus dem, was wir hier als endokrinologisches Altertum bezeichnen, sind uns (nachsteinzeitlich) ägyptische, römische und chinesische Dokumente überliefert, in denen Beschreibungen und/oder Therapien endokrinologischer Krankheiten erwähnt werden. In wieweit auch schon Sachverhalte wie innere Sekretion oder Zusammenhänge von Hypophyse und Gonaden oder Hypophyse und Nebenniere bekannt waren, ist nicht bekannt. Das Wissen darüber wurde nicht in ein endokrinologisches Mittelalter überliefert und musste daher später neu entdeckt werden. 2.2 Neuzeit Leider gehen die uns vorliegenden Quellen auf die Medizinkunst in der arabischen Welt nicht ein, so dass ein endokrinologisches Mittelalter unberücksichtigt bleiben muss. Die endokrinologische Neuzeit lassen wir hier mit dem 16. Jahrhundert und der Beschreibung der weiblichen Geschlechtsorgane durch Vesalius beginnen. Die Erfindung des Mikroskops um 1590 hat dann über die makroskopische Beschreibung hinaus Detailkenntnisse verfügbar gemacht. Nach einer langen Zeit mit anatomischen Beschreibungen der verschiedenen endokrinologischen Organe und deren Krankheiten, mit wenigen Versuchen unter Zuhilfenahme von Organ-Rohextrakten kommt es gegen Ende des 19. Jahrhunderts zur Beschreibung von Hormonwirkungen aus Drüsenextrakten (Nebenniere, Hypophyse) und zur ersten chemischen Hormonsynthese (Adrenalin). 2.3 Moderne Das Zeitalter der endokrinologischen Moderne ist gekennzeichnet durch die Verwendung von isolierten, chemisch eindeutig charakterisierten und synthetisierten Hormonen. Zwar wurden selbst in den letzten 20 Jahren noch neue Hormone entdeckt (z.b. Galanin im Schweinedarm), aber die Moderne begann mit Adrenalin, Thyroxin- und Insulin-Kristallen. Erst mit der modernen Chemie und Biochemie konnten dann Proteinhormone wie LH 1, FSH 2, hcg 3 oder TSH 4 in ihrer Struktur aufgeklärt werden. Noch später waren die 1 Luteinisierendes Hormon 2 Follikel-stimulierendes Hormon 3 humanes Choriongonadotropin 4 Schilddrüsen-stimulierendes Hormon