Workshop Nr. 1 Hormonersatz - Therapie Einige Unterlagen zu Nutzen und Risiken Häufigste Todesursachen bei der Frau M. Birkhäuser Prof. emer. für Gynäkolog. Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Universität Bern Hormonersatztherapie: Nebenwirkungen und Risiken: Allgemeines Nebenwirkungen von Oestrogenen Synthetische Oestrogene (Bsp. das Pillenoestrogen Ethinyl-Estradiol) sind hoch potent, ihre Halbwertszeit verlängert sich gegenüber 17-beta-Oestradiol massiv. Sie besitzen daher eine andere metabolische Wirkung, andere Nebenwirkungen und sollen daher in der Postmenopause nicht eingesetzt werden. Je nach Dosis und galenischer Form des verwendeten natürlichen 17-beta-Oestradiols können auch bei korrekter Anwendung von < 5 Jahren folgende Nebenwirkungen auftreten: Gewichtsanstieg: minim (300-800, im Mittel 200g). In Vergleichsstudien kein Unterschied zwischen substituierten und nicht substituierten Frauen. Mastodynien ( Brustspannen ), in der Regel nur zu Beginn Thrombosen (bei entsprechender Veranlagung und bei peroraler Anwendung: sog. hepatischer First-Pass-Effekt) bei peroraler Gabe: altersabhängige Zunahme des absoluten Risikos für ischämische Schlaganfälle (bei 50-59-jährigen Frauen 1 zusätzlicher Fall pro 10'000 Frauen pro Jahr, 1 Studie) Bei alleiniger Gestagengabe trotz erhaltenem Uterus (Kunstfehler!): Endometrium-Karzinom Nebenwirkungen von Gestagenen Je nach Typus des verwendeten Gestagens können folgende Nebenwirkungen auftreten (kein Klasseneffekt!): Kopfschmerzen Nausea Schlafstörungen bei mikronisiertem Progesteron Schläfrigkeit (nur bei peroraler, nicht bei vaginaler Gabe) nur Gestagene mit androgener Partialwirkung: Akne Gewichtszunahme innert 3 Jahren Placebo versus HRT selten: depressive Verstimmung, Nervosität, Schwindel und Pruritus. sehr selten: allergische Reaktionen
Bedeutung verschiedener Gestagene und Oestrogene Es gibt keinen Klasseneffekt, aber: Keine Studie kann mit einer Level-I-Evidenz auf das relative Risiko schliessen, das beim Einsatz verschiedener Gestagene eingegangen wird Verschiedene Oestrogene besitzen ein vergleichbares mässiges dosis-abhängiges erhöhtes Risiko (eine einzige Studie). Muss bestätigt werden! Nebenwirkungen von nicht-hormonalen Alternativen zur Hormonersatztherapie - Pflanzenextrakte wie Phytooestrogene (z.bsp. Soyaprodukte) und Cimicifuga- Präparate können in leichteren Fällen klimakterischer Beschwerden bessern. Die Langzeit-Effekte und Nebenwirkungen der in Pflanzen-Extrakte enthaltenen oestrogenwirksamen Substanzen (Phytoestrogene) sind allerdings im einzelnen nicht ausreichend untersucht, die dazu vorliegenden RCT s widersprüchlich. - pharmakologische nicht-hormonale Methoden vor allem - SSRI (Serotonin-Re- Uptake-Hemmer) - alpha-blockern - Gabapentin Deren Wirkung ist aber in den wenigen zur Behandlung menopausaler Beschwerden durchgeführten RCT s widersprüchlich und ihre Langzeiteffekte sind nicht solide belegt. Psychopharmaka haben ihre eigene Indikation; sie sind primär nicht zur Behandlung von Beschwerden geeignet, die auf einen Estrogenmangel zurückzuführen sind. Klimakterisches Syndrom Wirkung einer HET auf das klimakterische Symdrom Menopause Rating Scale (Mittelwert +/- SE): Effekt einer HRT (E2/NETA) 1. Wallungen, Schwitzen 2. Herzbeschwerden 3. Schlafstörungen 4. depressive Verstimmung 5. Aengstlichkeit, Reizbarkeit 6. körperliche / geistige Erschöpfung 7. sexuelle Probleme 8. Harnswegsbeschwerden 9. trockene Scheide 10. Glieder-/Gelenkschmerzen vs Ausganswerte 0 Monate (n = 37) 3 Monate (n = 31) 6 Monate (n = 21) 12 Monate (n = 16) M.B. 2010 Hormonersatztherapie: Nutzen und Risiken Karzinome allgemein WHI: neu aufgetretene Krebserkrankungsfälle Placebo Invasives Mammakarzinom, HRT-Anwenderinnen Kolorektale Karzinome, HRT-Anwenderinnen Endometrium-Karzinom, HRT-Anwenderinnen Alle Karzinome, HRT-Anwenderinnen (nicht-korr) (korr)
Statement des Koordinators der WHI Studie: The nurse s study and ones like it could be right and the Women s Health Initiative could be wrong, or vice-versa Hormonersatztherapie: Nutzen und Risiken Brustkrebs J. Rossouw, 2003 (first author of the first WHI paper) Gängige Risikofaktoren für Mamma-Ca 1. Schwangerschaft >30 Jahre BMI > 35 vor der Menopause BMI > 30 nach der Menopause Alkohol mehr als 3 Einheiten/Tag Hohe Zufuhr von gesättigten Fetten Späte Menopause (5 Jahre) Anwendung von COC Verzehrt von ¼ Grapefruit/Tag Anwendung von HET ( 5 Jahre) (keine frühere HET) Relatives Risiko 1.48 0.70 1.48 1.38 2.00 1.14 1.12 1.20 1.09 (0.86-1.39) Data partly from: Collaborative Group on Hormonal factors in Breast Cancer Lancet 1997; 350: 1047 Hormone und Mammakarzinom Brustkrebs-Risiko bis zum Alter von 75 J unter 5 J. HET Bei 2 Frauen auf 1000 HET-Anwenderinnen wurde ein zusätzlicher Brustkrebs diagnostiziert (79 statt 77 Fälle) V. Beral et al. Lancet. 1997; 350: 1047-59 kumulatives Brustkrebs-Risiko / 1000 Frauen 70 60 50 40 30 20 10 0 (Lancet, 350, 1997) keine HET 5 Jahre einer HET 10 Jahre einer HET Uebergewicht Alkohol Sport 45 50 55 60 65 70 Alter (Jahre) JAMA, Nov. 5. 1997 Vol 278, No. 17 JAMA, Feb. 18, 1998 Vol 279, No. 7 N. Engl. J.of Med. 1997 Vol 336, No. 18 Risiko eines Mamma-Ca: Oestrogene allein
IMS Guidelines for Women during the Climacteric Risiko für Brustkrebs in der WHI 2.27 (1.00-5.15) 0.77 0.59-1.01 1.70 (0.99-2.91) 0.72 (0.43-1.21) 1.09 (0.86-1.39) 0.72 (0.49-1.07) Multivariate relative risks (RRs) and 95% confidence intervals (CIs) for breast cancer with current use of unopposed estrogen (Data from the Nurses Health Study: never users n = 3288; users < 5 yrs n= 3255; 5-10 yrs n=5006; > 10 yrs n=4492) < 5 years 0.96 (95% CI, 0.75-1.22) 5-9.9 years 0.90 (95% CI, 0.73-1.12) 10-14.9 years 1.06 (95% CI, 0.87-1.30) 15-19.9 years 1.18 (95% CI, 0.95-1.48) 20 years 1.42 (95% CI, 1.13-1.77; p for trend 0.001) 1.24 (1.01-1.54) JAMA 2003;289:3243 53. 0.94 (0.56-1.60) JAMA 2004;291:1701 12 The risk of ER+/PR+breast cancers was noted to be statistically significant after 15 years of current use. (RR, 1.48; 95% CI, 1.05-2.07) Chen et al. Arch Intern Med. 2006;166:1027-1032 HRT HRT Einfluss einer HRT (oben) und einer ERT (unten) auf das Brustkrebsrisiko WHI: Health Outcomes After Stopping CEE Among Postmenopausal Women With Prior Hysterectomy Invasive breast cancer ERT ERT (gemäss Originaldaten von 2006) LaCroix et al., JAMA. 2011;305(13):1305-1314 Breast Cancer Mortality with ERT/HRT Use: Results in all studies are similar Hunt et al, 1990 Henderson et al, 1991 Willis et al, 1996 Grodstein et al, 1997 Current Use Past Use Sellers et al, 1997 Rodriguez et al, 2001 Current Use Past Use 0.1 0.5 1.0 2.0 10.0 Relative Risk of Mortality (95% CI) Brustkrebs, HRT und Mortalität: Studie WHI 2002 Persson et al. 1996 Nurses Health Study 1997 Willis et al 1996 NA= Nicht untersucht HRT oder ERT 3 (0,01%) 102 85 585 Keine HRT/ERT Anzahl Todesfälle durch Mamma-CA 2 (<0,01%) NA 246 884 Rel. Risiko NA 0,5 0,76 0,84 Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-333. Persson, I, et al. Int J Cancer. 1996; 67:327-332 Grodstein, F, et al. N Engl J Med 1997; 336:1769-75 Willis, D, et al. Cancer causes Controll. 1996; 7:449-457 95% CI NA 0,4-0,6 0,56-1,02 0,75-0,94
HET/EET und Brustkrebs US Breast Cancer registration rates as a percentage of 1975-1979 average whites WHI Abfall nach 2002? Nein! by courtesy of Prof. Richard Farmer, 2007 25-54 55-64 65-74 75+ US US Breast Cancer Cancer death rates Death - whites Rates - Whites Breast Cancer Cancer Screening Programme Screening (England) Programme Women age 50-64 years (England) Women age 50-64 years by courtesy of Prof. Richard Farmer, 2007 by courtesy of Prof. Richard Farmer, 2007 Death from Breast Cancer (England) Deaths from Breast Cancer (England) Women age 50-64 years Women aged 50-64 years Unterschiede bei Trends der Brustkrebs-Mortalität zwischen 30 europäischen Ländern: retrospektive Trendanalyse der WHO-Mortalitäts-Databasis by courtesy of Prof. Richard Farmer, 2007 Autier Ph, Bonilo M, LaVecchia C et al. BMJ 2010;341:c3620
Daten nach 2002: äusserst widersprüchlich und multifaktoriell: Brustkrebs, Mortalitätsrate (Schweiz) - anderes Screening-Verhalten ohne HRT - höherer BMI (Anstieg seit 1990)? - hormoneller Einfluss? - andere Lebensführung? - Ernährung? Statement des Koordinators der WHI Studie: The nurse s study and ones like it could be right and the Women s Health Initiative could be wrong, or vice-versa J. Rossouw, 2003 (first author of the first WHI paper)
Hormonersatztherapie: Nutzen und Risiken HRT nach der Menopause und koronare Herzkrankheit (KHK) Nurses Health Study 1976-2000 Timing des Hormonbeginns in Bezug auf das Alter: Risiko eines akuten koronaren Ereignisses 50-59 Jahre Frauen mit bekannter KHK wurden ausgeschlossen Vaskuläres Risiko 60 + Jahre Galenik / GESTAGEN Oral VTE: Verabreichungsweg und Gestagen ESTHER-Studie Transdermal Mikronisiertes Progesteron Pregnane Norpregnane OR 4.2 0.9 0.7 0.9 3.9 95% CI 1.5-11.6 0.4-2.1 0.3-1.9 0.4-2.3 1.5-10.0 Canonico M et al. Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group. Circulation 2007; 115: 820-2 Risiko von cerebro-vaskulären Insulten (CVI) unter CEE+MPA Keine signifikante Risiko-Zunahme für CVI in der WHI-Studie (Alters-Kohorte 50-59 Jahre) CEE + P HR 1.46 (0.43-1.56) (Wassertheil Smoller et al, JAMA 2003) CEE allein HR 1.09 (0.59 2.21) (Hendrix et al, Circulation 2006) ERT/HRT und thrombo-embolisches Risiko: Bedeutung des Alters Eine perorale HRT erhöht das thrombo-embolische Risiko minim, vor allem bei Vorliegen von genetischer oder erworbener Thrombophilie, und v. a. während des ersten Jahres einer ERT/HRT. (Alter 50-59: 2 zusätzliche Fälle / Jahr per 10 000 Frauen) Eine niedrig-dosierte transdermale HRT scheint das thrombo-embolische Risiko nicht zu erhöhen. Cushman M. et al., JAMA 2004 Oct 6; 292 (13): 1573-80) Kardio-vaskuläres System Merke für die Praxis: Bei jungen gesunden postmenopausalen Frauen darf bei gegebener klinischer Indikation eine HET ohne Angst begonnen werden, das kardiovaskuläre Riosiko zu erhöhen. Der Beginn einer HET innert 10 Jahren nach der Menopause oder im Alter von < 60 Jahren ist nicht mit einem erhöhten Risiko von koronaren Herzkrankheiten verbunden. Updated practical recommendations for hormone replacement therapy. Birkhäuser et al. CLIMACTERIC 2008;11:108 123
HET/EET Zusätzlicher Nutzen: Vermindertes Frakturrisiko Schenkelhals Wirbelkörper Frakturenrisiko in der WHI Studie Hazard ratio Estrogen + Gestagen Gabe Hazard ratio Estrogen-Monotherapie 0.67 (0.47 0.96)* 0.61 (0.41 0.91)* 0.65 (0.46 0.92)* 0.62 (0.42 0.93)* Total 0.76 (0.69 0.83)* 0.70 (0.63 0.79)* * signifikant Adapted from JAMA 2003;290:1729 and JAMA 2004;291:1701 HRT nach der Menopause und koronare Herzkrankheit (KHK) Nurses Health Study 1976-2000 Timing des Hormonbeginns in Bezug auf das Alter: Risiko eines akuten koronaren Ereignisses 50-59 Jahre 60 + Jahre Frauen mit bekannter KHK wurden ausgeschlossen Galenik / GESTAGEN Oral VTE: Verabreichungsweg und Gestagen ESTHER-Studie Transdermal Mikronisiertes Progesteron Pregnane Norpregnane OR 4.2 0.9 0.7 0.9 3.9 95% CI 1.5-11.6 0.4-2.1 0.3-1.9 0.4-2.3 1.5-10.0 Canonico M et al. Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group. Circulation 2007; 115: 820-2 Kardio-vaskuläres System Merke für die Praxis: Bei jungen gesunden postmenopausalen Frauen darf bei gegebener klinischer Indikation eine HET ohne Angst begonnen werden, das kardiovaskuläre Riosiko zu erhöhen. Der Beginn einer HET innert 10 Jahren nach der Menopause oder im Alter von < 60 Jahren ist nicht mit einem erhöhten Risiko von koronaren Herzkrankheiten verbunden. Klimakterisches Syndrom Wirkung einer HET auf Haut und Mucosa Updated practical recommendations for hormone replacement therapy. Birkhäuser et al. CLIMACTERIC 2008;11:108 123
Hautdicke bei Frauen mit 100mg Estradiol-Implantaten Skin thickness (mm) 1.05 1.00 0.95 0.90 0.85 n = 40 * *** * = p<0.05 *** = p<0.001 0 2 4 6 8 10 12 *** Months of treatment (M. Birkhäuser, adapted from: Brincat M et al Obstet Gynecol 1987) Klimakterisches Syndrom Günstige Wirkung einer HET auf: Hautatrophie uro-genitale Atrophie Dysurie sterile Zystitis Inkontinenz Dyspareunie Trockene Nasen/Mundschleimhaut Conjunctivitis sicca Klimakterisches Syndrom Wirkung einer HET auf Angstzustände und Depression Depressive Symptome bei Frauen mit HET mit Wallungen (HERS Trial) ohne Wallungen M.A. Hlatky et al., JAMA 287: 591-597, 2002 Klimakterisches Syndrom Wirkung einer HET auf Gelenk- und Muskelschmerzen
Klimakterisches Syndrom Wirkung einer HET auf Kognition und Demenz The Cache County Memory Study Effekt von HET auf das Risiko für M. Alzheimer Zandi et al., JAMA 2002; 228; 2123-2129 Klimakterisches Syndrom Wirkung einer HET auf die Lebensqualität nach der Menopause Die Lebensqualität nach der Menopause hängt ab von: allg. Gesundheit, Lebensführung körperliche Funktionen und Integritität mentale Gesundheit vor der Menopause psychische / emotionale Stabilität vor der Menopause positive Partnerschaft (einschliesslich befriedigendes Sexualleben) Erziehung/Ausbildung, Beruf Religion, kulturelle Umgebung soziale Integration vor der Menopause M.B. 2010
Lebensqualität nach der Menopause - ohne HRT: Score 87 - mit HRT: Score 105 - Kontrollen : Score 105 (prämenopausal) grösste Verbesserung unter HRT bei: Angstgefühl, Vitalität, Selbstkontrolle, Schlaf, Wohlbefinden, soziale Isolierung, Sexualität Lebensqualität nach der Menopause: Transdermale HRT versus sympt. TT Resultat nach 6 Monaten (Wirksamkeit) Sehr gut Gut Mittel Schlecht (Wiklund et al., Am. J. Obstet.Gynecol., 1993, 168: 824-830) Lower estrogen levels are associated with increased prevalence of sexual problems Hormonersatztherapie: n = 93; significance not reported Mortalität M. Birkhäuser 2008 (adapted from Sarrel PM. J Women s Health Gend Based Medicine 2000; 9: S25-32 and Sarrel PM. Obstet Gynecol 1990; 75: S26-30) WHI: HET und Mortalität aller Ursachen WHI Studie: Komb. Analyse CEE / CEE + MPA v. Placebo Altersgruppe 50-59 Jahre 30% vermindertes Risiko der totalen Mortalität (10 auf 10 000 weniger Todesfälle) signifikant bei p < 0.05, n.s. bei p < 0.01 Totale Mortalität im Zusammenhang mit Hormonbehandlung bei jüngeren und älteren Frauen Eine Meta-Analyse 23 Studien, mit 39 049 Teilnehmerinnen, beobachtet über 191 340 Patient.-Jahre < 60 Jahre * Odds ratio für die totale Mortalität * Statistisch signifikant Altersgruppe 70-79 Jahre 16 zusätzliche Todesfälle per 10000 Frauen > 60 Jahre 0.68 (CI, 0.48 0.96) 1.03 (CI, 0.91 1.16) Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297:1465 77 M. Birkhäuser 2010 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 (M. Birkhäuser 2010, adapted from Salpeter SR et al. J Gen Intern Med 2006;21:363 6)
Schlussfolgerungen Hormonersatztherapie: Nutzen und Risiken Es bleibt: Hauptindikation für HRT vorzeitige/frühe Menopause (obligatorisch) Klimakterisches Syndrom erniedrigte Lebensqualität als Folge eines Oestrogenmangels. Für diese Indikationen sind Hormone immer noch die wirksamste verfügbare Behandlung. Bei symptomatischen Frauen kann ein positiver Effekt auf die Lebensqualität erwartet werden. Grundregeln Die MENOPAUSE ist ein natürliches Geschehen im Leben jeder Frau Die MENOPAUSE als solche muss nicht behandelt werden. Jede Behandlung, hormonal oder nicht, verlangt eine klare Indikation und eine individualisierte Evaluation der Nutzen-/Risiko-Bilanz. M. Birkhäuser 2010 Brustkrebs Merke für die Praxis: Das absolute Risiko der Diagnosestellung eines Brustkrebses unter HET ist gemäss der WHI bis zu 7 Jahre nach Therapiebeginn nicht erhöht. Updated practical recommendations for hormone replacement therapy. Birkhäuser et al. CLIMACTERIC 2008;11:108 123 Altergruppe 50-59 Jahre: Die Zeit seit der Menopause ist essentiell für das kardiovaskuläre Risiko! Es gibt ein Window of Opportunity M.B. 2010
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