Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit keine 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare Novartis 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen keine 6. Gutachtertätigkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen keine
Konsequenzen der neuen Leitlinien zur Thromboseprophylaxe und Therapie für die Onkologie/Hämatologie Dr. med. Florian Langer Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer II. Medizinische Klinik und Poliklinik Onkologie, Hämatologie und KMT mit der Sektion Pneumologie ausgezeichnet und gefördert durch die Deutsche Krebshilfe als Onkologisches Spitzenzentrum
Tumor und Thrombose Armand Trousseau 1801-1867 Theodor Billroth 1829-1894
Tumorbiologie, Hämostase und Entzündung Proliferation Migration Invasion Angiogenese Metastasierung Tumor Gerinnung VTE und LAE DIC Fibrino(geno)lyse Trousseau-Syndrom D-Dimer Entzündung VTE LAE DIC CRP Venöse Thromboembolie Lungenarterienembolie Disseminierte intravasale Gerinnung C-reaktives Protein Akutphasereaktion CRP und Fibrinogen Zytokine (TNF-α + IL-1) Makrophagen
TF-abhängige zelluläre Signaltransduktion Angiogenese Primäres Tumorwachstum Metastasierung TF VIIa TF VIIa Xa IIa Fibrin PAR-2 PAR-1/PAR-2 PAR-1/PAR-4 PAR Protease-aktivierbarer Rezeptor Ruf & Müller. Semin Thromb Hemost 2006
Pathogenese der VTE: Virchow-Trias Blutfluss Kompressions- Syndrome Immobilität Tumorassoziierte VTE Blutfaktoren Gefäßwand Akutphasereaktion Intravaskulärer Tissue Factor Endothelschädigung Entzündung Rudolf Virchow 1821-1902 VTE Venöse Thromboembolie
Zelluläre und molekulare Mechanismen Varki. Blood 2007
Molekulare Onkogenese und Blutgerinnung RAS EGFR PML-RARα MET PTEN P53 Mikropartikel TF PAI-1 COX-2 etc. TF Angiogenese Angiogenese (Gefäßumbau) (Gefäßumbau) Koagulopathie Koagulopathie (Trousseau-Syndrom) Metastasierung Metastasierung (Zellüberleben) (Zellüberleben) Tumormasse Hypoxie Entzündung Tumorwachstum Tumorwachstum (Migration, (Migration, Invasion) Invasion) Rak et al. Cancer Res 2006
Tumorlokalisationen mit hohem VTE-Risiko Klinisches Stadium Häufigkeit des Tumors Histologie Zeitpunkt der Diagnose Svendsen et al. J Clin Pathol 1989
Multifaktorielle Ätiopathogenese der VTE Alter >40 Jahre Malignome Positive Anamnese Immobilität Operationen Verletzungen Übergewicht Rauchen Internistische Erkrankungen Östrogene Schwangerschaft Wochenbett Antiphospholipidsyndrom Angeborene Thrombophilie Hämatologische Erkrankungen Chemotherapie Hormontherapie Wachstumsfaktoren Steroide Antiangiogene Therapie Zentrale Venenkatheter Operationen Thalidomid Lenalidomid VEGF-Antikörper
Fallbeispiel 1 VTE-Prophylaxe in der Tumorchirurgie Bei einem 65-jährigen übergewichtigen Patienten mit einem stenosierenden Kolonkarzinom und diffuser hepatischer Metastasierung wird die Indikation zur palliativen Hemikolektomie gestellt. Wie und wie lange sollte eine perioperative VTE-Prophylaxe erfolgen?
Tumorchirurgie und VTE-Risiko Signifikant erhöhtes VTE-Risiko gegenüber vergleichbaren Eingriffen aus anderer Indikation (OR=6,7) - Distale TBVT 40-80% - Proximale TBVT 10-12% - Symptomatische LAE 4-10% - Tödliche LAE 1-5% VTE-Risiko bis 6 Wochen nach OP um das 92-fache erhöht OR TBVT LAE Methoden der Thromboseprophylaxe - Mechanisch: Kompressionsstrümpfe Intermittierende pneumatische Kompression - Pharmakologisch: Unfraktioniertes Heparin (UFH) Niedermolekulares Heparin (NMH) Odds Ratio Tiefe Beinvenenthrombose Lungenarterienembolie
Rolle von NMH in der Tumorchirurgie Niedrig dosiertes UFH (2-3 x 5.000 IE) senkt perioperative VTE-Rate und Mortalität Collins et al. 1988 Kein Unterschied in der Rate von postoperativen tödlichen LAE zwischen Certoparin 3.000 IE Anti-FXa und niedrig dosiertem UFH (27% Krebspatienten) Haas et al. 2005 5.000 IE Anti-FXa Dalteparin für 7-10 Tage postoperativ effektiver als 2.500 IE bei tumorchirurgischen Patienten mit hohem VTE-Risiko (8,5 vs. 14,9%) Bergqvist et al. 1995 NMH <3.400 IE Anti-FXa sicherer als niedrig dosiertes UFH bei vergleichbarer Effektivität; höhere Dosen effektiver, aber weniger sicher Mismetti et al. 2001
Standard- vs. prolongierte NMH-Prophylaxe Metaanalyse von 1104 Patienten mit größeren abdominellen Eingriffen (Tumorchirurgie in 70,6% der Fälle) Bottaro et al. 2008 Häufigkeit (%) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 RR=0,44 RR=0,46 7-10 Tage 21-28 Tage RR=0,24 VTE TBVT TBVT proximal Prolongierte Heparinprophylaxe ( 21 Tage) bei Patienten mit besonders hohem VTE-Risiko (ASCO/ESMO/ACCP-Leitlinien)
Fallbeispiel 2 VTE-Prophylaxe in der internistischen Onkologie Stationäre Behandlungsindikation Ein 53-jähriger Patienten mit Pleuramesotheliom und akuter Verschlechterung des Allgemeinzustands wird zur supportiven Therapie stationär aufgenommen. Ist eine medikamentöse VTE-Prophylaxe indiziert?
VTE-Primärprophylaxe bei stationär behandelten internistischen Tumorpatienten Keine Evidenz aus randomisierten Studien verfügbar! Extrapolation aus Studien zur VTE-Primärprophylaxe mit variablem Anteil onkologischer Patienten - MEDENOX (12,4%): RR 0,37 mit 40 mg Enoxaparin - PREVENT (5,1%): RR 0,55 mit 5.000 IE Anti-FXa Dalteparin - ARTEMIS (15,4%): RR 0,47 mit 2,5 mg Fondaparinux - CERTIFY (8,4%): 3.000 IE Anti-FXa Certoparin Empfehlung zur medikamentösen VTE-Prophylaxe bei Tumorpatienten mit stationärer Behandlungsindikation (ASCO/ESMO/ACCP-Leitlinien) RR Relatives Risiko
Fallbeispiel 3 VTE-Prophylaxe in der internistischen Onkologie Ambulante Chemotherapie Bei einer 68-jährigen Patientin mit rezidiviertem Harnblasenkarzinom und großer LK-Metastase im Becken soll eine systemische Chemotherapie mit Cisplatin und Gemcitabin eingeleitet werden. Aufgrund schlechter peripherer Venenverhältnisse ist die Implantation eines Portsystems erforderlich. Bei Erstdiagnose vor vier Jahren hatte die Patientin eine perioperative Lungenarterienembolie erlitten. Ist über die Dauer der Chemotherapie eine medikamentöse VTE- Prophylaxe indiziert?
VKA: Warfarin 1 mg oder INR 1,5-2,0 - Metastasiertes Mammakarzinom (n=311): 1,0 vs. 4,4% Levine et al. 1994 - ZVK (n=255): 4,6 vs. 4,0% Couban et al. 2005 VTE-Primärprophylaxe bei ambulant behandelten Tumorpatienten? - ZVK (n=1590): 6,0 vs. 6,0% (3,0 vs. 7,0%) Young et al. 2009 nur INR-adjustierte Dosis effektiv (Blutungsrisiko erhöht!) NMH: Certoparin 3.000 IE Anti-Xa - Metastasiertes Mammakarzinom (n=353): 4,0 vs. 4,0% TOPIC I - NSCLC Stadium III-IV (n=547): 4,5 vs. 8,3% TOPIC II NSCLC Stadium IV: 3,5 vs. 10,1% (P=0,03) NMH: Dalteparin 5.000 IE Anti-Xa - Malignes Gliom III-IV (n=186): 9,1 vs. 14,9% PRODIGE
Nadroparin zur VTE-Prophylaxe bei ambulant behandelten Tumorpatienten 1150 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Tumorleiden und palliativer Chemotherapie (ECOG PS 2) 2:1 Randomisation NMH (3.800 IE Anti-FXa) vs. Placebo Primärer Endpunkt: venöse oder arterielle Thromboembolie (mittlere Behandlungsdauer: 90 ± 40 Tage) Gesamtergebnis: 2,1 vs. 3,8% (RRR 47%; NNT 54; P=0,033) Bronchialkarzinom (n=279): 4,0 vs. 8,8% (NNT 23) PS RRR NNT Performance status Relative Risikoreduktion Number needed to treat Agnelli et al. Lancet Oncol 2009
Aktualisierte Metaanalyse RCTs mit VTE-Rate als primärem (n=5) oder sekundärem Endpunkt (n=2) 2960 Patienten (NMH-Prophylaxe bei 57%) 3 RCTs mit verschiedenen Tumorentitäten, jeweils 1 RCT bei Patienten mit Brust-, Lungen-, Pankreaskrebs oder Gliom IV VTE-Rate (%) 8 6 4 2 0 RR=0,54 RR=0,54 P=0,01 P=0,01 5,8% 2,8% NMH Kontrollen Blutungen (%) 5 4 3 2 1 0 RR=1,74 RR=1,74 P=0,07 P=0,07 1,8% 1,2% NMH Kontrollen RCT RR Randomisierte klinische Studie Relatives Risiko Kuderer et al. ASH 2009
ASCO/ESMO/ACCP-Leitlinien Keine Empfehlung zur routinemäßigen medikamentösen VTE-Prophylaxe bei ambulant behandelten Tumorpatienten Medikamentöse VTE-Prophylaxe bei hohem individuellen Risiko - positive Eigenanamnese - Beckentumor - Therapie mit Thalidomid oder Lenalidomid Identifikation von Hochrisikopatienten erforderlich!
Individualisiertes Risikomodell Risikofaktoren Punkte Lokalisation Primärtumor Sehr Sehr hohes Risiko Risiko (Magen, Pankreas) 2 Hohes Risiko Risiko (Lunge, Blase, Hoden, Lymphom, gynäkologisch) 1 Thrombozyten 350 350 x 10 10 3 /µl /µl 1 Hämoglobin <10 <10 g/dl g/dl oder oder ESWF 1 Leukozyten 11 11 x 10 10 3 /µl /µl 1 BMI BMI 35 35 kg/m kg/m 2 1 ESWF BMI Risiko- Kategorie (Punkte) Erythropoese-stimulierender Wachstumsfaktor Body mass index Niedriges Risiko (0) Mittleres Risiko (1-2) Hohes Risiko ( 3) Entwicklungskohorte Validierungskohorte 0 2 4 6 8 VTE-Rate (%) Khorana et al. Blood 2008
Fallbeispiel 4 Behandlung der tumorassoziierten VTE Bei einem 72-jährigen Patienten mit ossär metastasiertem Prostatakarzinom wird eine symptomatische tiefe Bein- und Beckenvenenthrombose diagnostiziert. Wie sollte dieser Patient medikamentös behandelt werden?
Systemische Antikoagulation bei VTE Primärtherapie Sekundärprophylaxe 7-14 Tage 3-12 Monate Rezidiv Blutung
Trousseau-Syndrom: NMH vs. VKA CLOT-Studie: 672 Tumorpatienten mit akuter VTE Initial NMH (Dalteparin) gefolgt von VKA (INR 2-3) oder NMH für insgesamt 6 Monate Primärer Endpunkt: Symptomatische Rezidiv-VTE Sekundäre Endpunkte: Blutung + Überleben Rezidiv-VTE (%) 20 15 10 5 0 17% VKA P=0,002 9% NMH Kein Unterschied bei Blutungen (4% vs. 6%) Kein Unterschied im Überleben (61% vs. 61%) NMH VKA Niedermolekulares Heparin Vitamin K-Antagonist Lee et al. N Engl J Med 2003
Behandlung der tumorassoziierten VTE mit niedermolekularem Heparin Monate 1 2 3 4 5 6 Spontane VTE 100% OAK mit VKA (INR 2-3) CLOT- Studie 100% 75-80% OAK VKA Orale Antikoagulation Vitamin K-Antagonist
ASCO/ESMO/ACCP-Leitlinien NMH bevorzugtes Antikoagulans in Primärtherapie und Sekundärprophylaxe der tumorassoziierten VTE Ggf. Anti-FXa-Monitoring bei eingeschränkter Nierenfunktion (NMH-Akkumulation variabel - z. B. Certoparin vs. Enoxaparin) Therapie für 3-6 Monate oder dauerhaft bei hohem VTE-Risiko NMH-Dosis während der Sekundärprophylaxe unklar Antikoagulation mit VKA (INR 2-3) als Alternative in der Langzeittherapie weiterhin möglich
Fallbeispiel 5 NMH in der Tumortherapie Bei einer 42-jährigen Patientin mit metastasiertem Mammakarzinom wird eine palliative Chemotherapie eingeleitet. Andere VTE-Risikofaktoren sind nicht bekannt. Sollte die Patienten NMH im Rahmen der Tumortherapie erhalten?
Effekte von NMH auf die Tumorbiologie Immunabwehr - NK-Zellaktivität Proliferation - Endothel- und Epithelzellen - Fibroblasten - Gefäßmuskelzellen Angiogenese - Thrombin + Fibrin - Hemmung von VEGF + bfgf - TF-Expression NMH Adhäsion - Hemmung von P- und L-Selektin Apoptose + Differenzierung Migration + Invasion - Hemmung von Heparinase - Blockierung von ECM-Proteinen
Lebensverlängernder Effekt von NMH? 287 Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen Certoparin (3.000 IE Anti-FXa) oder UFH (3 x 5.000 IE) für 7 Tage postoperativ als VTE-Prophylaxe von Tempelhoff et al. Int J Oncol 2000
NMH in der Tumortherapie I (FAMOUS) 385 Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung Dalteparin (5.000 IE Anti-FXa) oder Placebo für 12 Monate Primärer Studienendpunkt: Überleben nach 1 Jahr Kakkar et al. J Clin Oncol 2004
NMH in der Tumortherapie II (MALT) 302 Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Tumorerkrankung Placebo oder Nadroparin für 2 Wochen in therapeutischer gefolgt von 4 Wochen in halbtherapeutischer Dosierung Klerk et al. J Clin Oncol 2005
(Potentielle) Indikationen von NMH in der Onkologie und Hämatologie Niedermolekulare Niedermolekulare Heparine Heparine Antikoagulation Antikoagulation? Tumortherapie Tumortherapie! Therapie Therapie Prophylaxe Prophylaxe! Chirurgisch Chirurgisch Internistisch Internistisch! Stationär Stationär? Ambulant Ambulant