Metformin bei Antipsychotikainduzierter

Ulmer Heft 552 Metformin bei Antipsychotikainduzierter Amenorrhoe E. Baumgarten; M. Gahr Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie III, Universitätsklinikum Ulm Schlüsselwörter Adipositas, Biguanid, unerwünschte Arzneimittelwirkung, UAW, Schwangerschaft, Schizophrenie Zusammenfassung Die Antipsychotika(AP)-induzierte Amenorrhoe ist mit einer Prävalenz von 9 bis 12% eine häufige unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) bei der pharmakologischen Behandlung von Patientinnen mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis. Gegenwärtig sind für diese UAW keine standardisierten Behandlungsmöglichkeiten verfügbar. Im Hinblick auf metabolische und endokrinologische Analogien zwischen der AP-induzierten Amenorrhoe und dem polyzystischen Ovarialsyndrom (PCOS) ergibt sich eine mögliche therapeutische Option durch Metformin. Metformin führt in vielen Fällen von PCOS zu einer Wiederherstellung des Menstruationszyklus. Eine chinesische Arbeitsgruppe konnte im Rahmen einer placebokontrollierten, randomisierten und doppelblinden Studie durch die Gabe von Metformin bei 66% an Schizophrenie ersterkrankten Patientinnen mit AP-induzierter Amenorrhoe eine Wiederherstellung der Menstruation erzielen. Der genaue Mechanismus ist noch ungeklärt, jedoch könnte Metformin eine Behandlungsoption bei der AP-induzierten Amenorrhoe darstellen. Korrespondenzadresse Dr. med. Eik Baumgarten Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie III Universitätsklinikum Ulm Leimgrubenweg 12 14, 89075 Ulm Tel. 0731/500-61575, Fax -61452 eik.baumgarten@uni-ulm.de Keywords Biguanide, adverse drug reaction, ADR, obesity, pregnancy, schizophrenia Summary Antipsychotic (AP)-induced amenorrhea shows a prevalence of 9 to 12% and thus is a frequent adverse drug reaction (ADR) in the pharmacologic treatment of female patients with schizophrenia. Currently, no standardized treatment options for this particular ADR are available. Taking into account similarities regarding metabolic and endocrinologic aspects between the AP-induced amenorrhea and the polycystic ovary syndrome (PCOS) there is, however, a treatment option with metformin. Treatment with metformin allows to recover the menstrual cycle in many cases of PCOS. Within a recent placebo-controlled, randomized, and double-blind clinical study of a Chinese group it was possible to recover the menstruation cycle in 66% of the female patients with first-episode schizophrenia and AP-induced amenorrhea. The underlying mechanism has not yet been clarified. However, metformin might be a treatment option for AP-induced amenorrhea. Metformin in the treatment of antipsychotic induced amenorrhea Nervenheilkunde 2013; 32: 552 556 eingegangen am: 10. Mai 2013, angenommen am: 23. Mai 2013 Der Einsatz von Antipsychotika (AP) erfordert stets einen adäquaten Umgang mit den assoziierten Nebenwirkungen. Relevant sind extrapyramidale Bewegungsstörungen und metabolische Nebenwirkungen (z. B. Gewichtszunahme mit der Entwicklung einer diabetischen Stoffwechsellage), gefolgt von den Risiken einer verlängerten QTc-Zeit oder einer erniedrigten Krampfschwelle, Blutbilddyskrasien, hormonellen, gastrointestinalen oder hepatischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW). Die UAW werden von den Patienten entweder als äußerst unangenehm und die Lebensqualität vermindernd empfunden und/oder haben einen negativen Einfluss auf das Mortalitätsrisiko (1). Eine weit weniger im Zentrum des Nebenwirkungsmanagements stehende UAW einer AP-Behandlung stellt die sekundäre Amenorrhoe dar. Diese ist keine gefährliche UAW und wird von den betroffenen Patientinnen häufig als weniger belastend wahrgenommen. Eine Studie von Malik et al. der European First Episode Schizophrenia Group zeigte eine Prävalenz der AP-assoziierten Amenorrhoe von 9 bis 12% (Ausbleiben von 3 Menstruationen in Folge) bei ersterkrankten Patientinnen mit einer Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis, die entweder mit Haloperidol, Olanzapin, Quetiapin, Amisulprid oder Ziprasidon behandelt wurden (2). Während sich zur Behandlung AP-assoziierter UAW der Einsatz weiterer Medikamente (z. B. Biperiden zur Behandlung von extrapyramidalmotorischen UAW oder Metformin im Off-label-Einsatz bei Gewichtszunahme und metabolischem Syndrom) oder Umstellungen auf andere Substanzgruppen bewährt haben, ist für die Behandlung der AP-induzierten Amenorrhoe keine etablierte Therapie verfügbar (3, 4). Dies stellt bei der relativen Ungefährlichkeit quoad vitam zunächst keinen unmittelbaren Handlungsbedarf dar. Bei Pa-

553 E. Baumgarten; M. Gahr: Metformin tientinnen mit Kinderwunsch kann sich dieser jedoch ergeben. Mögliche Ursachen der AP-induzierten Amenorrhoe Die Ursachen der AP-induzierten Amenorrhoe sind noch nicht vollständig geklärt und verstanden. Pathogenetisch könnten aber die bei AP-Therapie häufig auftretende Gewichtszunahme, Insulinresistenz, Hyperprolaktinämie sowie ein Hyperandrogenismus eine wichtige Rolle spielen (4, 5). Ein differenzielles AP-spezifisches Potenzial hinsichtlich der Induktion einer Amenorrhoe wurde zwar vermutet, konnte aber nicht hinreichend bestätigt werden. Malik et al. identifizierten im Rahmen der Analyse des European First Episode Schizophrenia Trial einen erhöhten Prolaktinspiegel als Prädiktor für die Entwicklung einer Amenorrhoe. Ein eindeutiger Zusammenhang mit der D2-Rezeptorbindungsaffinität der einzelnen AP konnte jedoch nicht nachgewiesen werden (2). Es zeigte sich allerdings, dass die Häufigkeit einer sekundären Amenorrhoe beim Einsatz von Amisulprid als reinem D2-Rezeptorantagonisten, nicht aber bei Haloperidol, gegenüber Olanzapin, Quetiapin und Ziprasidon signifikant höher ist (2). AP-induzierte Amenorrhoe und polyzystisches Ovarialsyndrom Das bei Frauen in einer Häufigkeit von 5 bis 7% vorkommende polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS), bei dem es in den meisten Fällen zu einer Amenorrhoe kommt, weist hinsichtlich der metabolischen und hormonellen Veränderungen Parallelen mit der AP-induzierten Amenorrhoe auf (6). Auch hier findet man überzufällig häufig Übergewicht und eine pathologische Insulinresistenz, zudem einen erhöhten Prolaktinspiegel und Hyperandrogenismus (6). Die Pathogenese des PCOS ist dabei besser untersucht und verstanden als die AP-induzierte Amenorrhoe: Ein PCOS wird nach der Definition des National Institut of Health seit einer Konsensuskonferenz im Jahr 1990 bei Auftreten einer Oligo- und/oder Anovulation in Form einer Oligo-/Amenorrhoe sowie der klinischen und/oder biochemischen Zeichen eines Hyperandrogenismus bei Ausschluss anderer Ursachen von Zyklusstörungen und Hyperandrogenismus diagnostiziert (6, 7). Ein Nachweis polyzystischer Ovarien ist zwar häufig möglich, für die Diagnosestellung allerdings nicht obligat (6, 7). Pathogenetisch scheinen vor allem Übergewicht und die häufig daraus resultierende Insulinresistenz ausschlaggebend für den Krankheitsprozess zu sein. Ein konsekutiv erhöhtes Basalinsulin führt zu einer direkten Stimulierung der ovariellen Androgenproduktion. Darüber hinaus kommt es zu einer Verminderung der Synthese von sexualhormonbindendem Globulin in der Leber, was den Anteil des freien Testosterons im Serum zusätzlich erhöht. Dies wiederum begünstigt im weiblichen Organismus den Umbau von Muskelfasertyp I zu Muskelfasertyp II, der durch eine verminderte Kapillarisierung und eine geringere Insulinrezeptordichte gekennzeichnet ist. Infolge dessen kommt es zu einem verminderten Glukoseverbrauch und einer vermehrten Fettspeicherung im Abdominalgewebe, was die Hyperinsulinämie wiederum verstärkt und somit den Circulus vitiosus schließt (6 8). Darüber hinaus ist in vielen Fällen des PCOS ein erhöhter LH/FSH-Quotient nachweisbar, der ebenso mit einer erhöhten Androgenproduktion in Verbindung gebracht wird. In Folge der dargestellten Stoffwechselveränderungen entwickeln sich Zyklusstörungen im Sinne einer Oligo- bzw. Amenorrhoe (6 8). Beim PCOS hat sich der Einsatz von Metformin im off label use als therapeutische Option zur Wiederherstellung des Menstruationszyklus bewährt (6, 9). Ob es infolge der Metformin-Behandlung letztendlich vermehrt zu Schwangerschaften und Lebendgeburten kommt, konnte indes noch nicht abschließend beantwortet werden (10, 11). Der erfolgreiche Einsatz von Metformin bei der sekundären Amenorrhoe im Rahmen eines PCOS mit der geschilderten metabolischen Konstellation lässt vermuten, dass eine therapeutische Option für die AP-induzierte Amenorrhoe bestehen könnte, denn Metformin greift in dieser Konstellation ebenso regulierend in metabolische und hormonelle Prozesse ein (3). Metforminvermittelte metabolische Effekte Das Biguanid Metformin ist der am längsten eingesetzte orale Insulinsensitizer und entfaltet pleiotrope Wirkungen. Es reduziert die intestinale Glukoseresorption, hemmt die Gluconeogenese in der Leber und unterstützt die Glukoseaufnahme in die Muskelzellen (12). Resultat ist eine Verringerung des Blutzuckerspiegels (bei fehlender Gefahr von Hypoglykämie) und damit einhergehend der Insulinresistenz mit positiv regulierten Insulinspiegeln. In vielen Fällen ist es zudem möglich, vorteilhaft auf das Körpergewicht einzuwirken (12). Amenorrhoe und Metformin Diese Erkenntnisse übertrugen Wu et al. auf die AP-induzierte Amenorrhoe (4). Vor allem bei der Behandlung mit atypischen Präparaten wie Clozapin und Olanzapin kommt es häufig zur Entwicklung eines metabolischen Syndroms mit Insulinresistenz und konsekutiver Hyperinsulinämie sowie Gewichtszunahme (13). Der zugrunde liegende Mechanismus ist wenig verstanden. Es gibt aber deutliche Hinweise, dass die Bindungsaffinität zu bestimmten Rezeptorsubtypen, vor allem H1 und 5-HT2C, mit dem Grad der Gewichtszunahme korreliert, wobei der Antagonismus am 5-HT2C-Rezeptor vermutlich die leptinvermittelte Appetitsuppression vermindert und ein H1-Rezeptorantagonismus Sedierung und körperliche Inaktivität vermittelt (14). Darüber hinaus gibt es klare Hinweise für direkte metabolische Effekte, die zur Entstehung einer Insulinresistenz führen (3). Da die metabolischen UAW der AP-Behandlung auch Ausgangspunkt der pathogenetischen Vorgänge beim PCOS sein können, liegt es nahe, bei der AP-induzierten Amenorrhoe ähnliche pathophysiologische Zusammenhänge zu vermuten und die Wirkung von Metformin zur Wiederherstellung des Menstruationszyklus systematisch zu untersuchen. Nervenheilkunde 8/2013 Schattauer 2013

E. Baumgarten; M. Gahr: Metformin 554 Eine randomisierte, placebokontrollierte und doppelblinde Studie (4) untersuchte chinesische Patientinnen im Alter zwischen 18 und 40 Jahren, welche im Untersuchungszeitraum (Februar 2008 bis Juli 2010) die erste Episode einer Erkrankung aus dem schizophrene Formenkreis entwickelt hatten, über einen mittleren Zeitraum von etwa sechs Monaten erstmals antipsychotisch behandelt wurden und in dieser Zeit eine Amenorrhoe entwickelt hatten. Amenorrhoe wurde als das dreimalig aufeinander folgende Ausbleiben der Menstruation bei vorherig regulärem Zyklus bzw. das Ausbleiben der Menstruation für sechs Monate bei vorherig irregulärem Zyklus definiert. Insgesamt erfüllten n = 84 Patientinnen die Studieneinschlusskriterien. Über 70% der Patientinnen wurden bei Studieneinschluss mit Risperidon, die übrigen mit Clozapin, Olanzapin oder Sulpirid, jeweils als Monotherapie und weitgehend konstanten Dosierungen (weniger als 25% Dosisänderung in den sechs Monaten vor Studieneinschluss) behandelt. 42 Patientinnen erhielten unter laufender antipsychotischer Behandlung über einen Zeitraum von sechs Monaten 1 000 mg Metformin pro Tag (jeweils 500 mg vor dem Mittagessen und vor dem Abendessen). In der Kontrollgruppe erhielten 42 Patientinnen eine Placebobehandlung zu den gleichen Einnahmezeiten. Die soziodemografischen und klinischen Charakteristika wiesen in beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede auf. Bei den untersuchten Parametern handelte es sich unter anderem um das Körpergewicht bzw. den Body-Mass- Index (BMI), Nüchternglukose und Basalinsulin, Insulinresistenz, Prolaktin, luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH), Östradiol und Testosteron. Diese wurden im Untersuchungszeitraum initial sowie in zweimonatigem Abstand bestimmt. Die primäre Outcomevariable war der Anteil der Patientinnen, deren Menses wieder hergestellt werden konnte sowie die Veränderung von Gewicht und BMI (4). In der Metformingruppe stellte sich bei 28 Patientinnen (66,7%) die Menstruation wieder ein, dies in allen Fällen bereits in den ersten drei Monaten der Behandlung. In der Placebogruppe hatten lediglich zwei Patientinnen (4,8%) nach Beendigung der Studie wieder ihre Monatsblutungen. Überzeugend war die Gewichtsreduktion 60 59 58 57 56 55 54 53 Weight (kg) Body Mass Index Insulin (μiu/ml) 28 26 27 24 26 22 25 20 24 18 23 16 22 14 21 12 6,0 5,5 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 Insulin Resistance Index Prolactin (μg/l) Luteinizing Hormone (LH) (IU/L) 260 240 220 200 180 160 140 120 100 80 18 16 14 12 10 8 6 LH/FSH Ratio Testosterone (nmol/l) 4,0 2,50 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 2,25 2,00 1,75 1,50 1,25 Comparison Group Metformin Group 1,0 1,00 Abb. Veränderungen von Gewicht, BMI, Insulin, Prolaktin und Sexualhormonen während des Beobachtungsintervalls in der Metformin- und Kontrollgruppe in der Studie von Wu et al. (4) (modifiziert nach 4).

555 E. Baumgarten; M. Gahr: Metformin in der Metformingruppe, die während des sechsmonatigen Untersuchungszeitraums ausgehend vom Studieneinschlussgewicht 4,1% des Körpergewichts betragen hatte (im Mittel = 2,3 kg), während bei den Patientinnen in der Placebogruppe das mittlere Körpergewicht um 3,7% zunahm (im Mittel = 2,1 kg). Diejenigen Patientinnen, die vor Studieneinschluss unter der antipsychotischen Behandlung über 10% ihres Körpergewichts zugenommen hatten (insgesamt 70,2%), verloren in der Metformingruppe nach sechs Monaten im Mittel sogar 4,0 kg ihres Körpergewichts. In der Metformingruppe zeigten sich darüber hinaus signifikante Verbesserungen des Basalinsulins und der Insulinresistenz, während diese Parameter in der Placebogruppe keiner relevanten Veränderung unterlagen. Bei den hormonellen Parametern war eine signifikante Reduktion des Prolaktins von 40,7% nach sechs Monaten in der Metformingruppe festzustellen. Unter Metformin sanken nach sechs Monaten zudem LH um 26%, die LH/FSH-Ratio um 34,1% und Testosteron um 18,8% verglichen mit den Ausgangswerten. In der Placebogruppe waren keine signifikanten Hormonveränderungen zu beobachten. Östradiol zeigte in beiden Gruppen keine signifikanten Veränderungen. Bezüglich der Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede in Häufigkeit und Art zu erkennen. Die drei ernsthaften Ereignisse, die zu Studienausschluss führten, waren psychotische Exazerbationen (eine in der Metformingruppe, zwei in der Placebogruppe). Hypoglykämien oder Laktatacidosen traten nicht auf, die Leberund Nierenwerte sowie EKG waren bei allen Patienten im Studienzeitraum normal. Bei der genaueren Analyse der Ergebnisse zeigte sich, dass das Ausmaß der Verminderung des Körpergewichts, der Insulinresistenz sowie des Prolaktin- und LH-Spiegels mit der Wahrscheinlichkeit der Wiederherstellung des Menstruationszyklus korrelierte (4; Abb.). Möglicher Mechanismus der Wirkung von Metformin Es ist nicht geklärt, über welchen Mechanismus Metformin mit seinen pleiotropen Wirkungen die Wiederherstellung der Menstruation begünstigt. Eine Reduktion des Körpergewichts und die Verbesserung der Symptome eines metabolischen Syndroms, ein verringerter Prolaktinspiegel oder reduzierte Androgenwerte könnten diesem Prozess zugrunde liegen (4, 5). Einige Studien lassen vermuten, dass sich die Menstruationsstörungen unabhängig vom Prolaktinspiegel ausbilden könnten und ätiologisch eher auf eine ovarielle Dysfunktion zurückgeführt werden können, die ihre Ursache wiederum primär in einer Insulinresistenz hat (5, 15, 16). Klar ist, dass die AP-induzierte Gewichtszunahme in hohem Maße mit abnorm erhöhten Prolaktin- und Testosteronwerten korreliert (17). Sollte Metformin bei AP-induzierter Amenorrhoe eingesetzt werden? Die Ergebnisse der Studie von Wu et al. sind zunächst überzeugend und eröffnen mit dem Einsatz von Metformin neben den schon bekannten positiven Wirkungen auf metabolische Probleme einen möglichen therapeutischen und risikoarmen Ansatz bei einer mit Kinderwunsch verbundenen AP-induzierten Amenorrhoe. Die beste Evidenz für einen positiven Effekt von Metformin auf die AP-induzierte Amenorrhoe bietet die Studie für Patientinnen, welche unter Risperidon eine Amenorrhoe entwickelt hatten. Patientinnen, die unter Clozapin, Olanzapin oder Sulpirid eine Amenorrhoe entwickelten, wurden deutlich seltener in die Studie eingeschlossen, sodass die Evidenz bezüglich dieser Substanzen geringer ist. Die Studie weist darüber hinaus noch weitere Einschränkungen auf. Zum einen wurde Metformin nur für einen Zeitraum von sechs Monaten verabreicht und es erfolgte keine Beobachtung der Probandinnen nach Beendigung der Behandlung mit Metformin. Insofern konnte keine Aussage darüber getroffen werden, ob positive Effekte auf Menstruation und Gewicht nach Beendigung der Therapie mit Metformin nachweisbar sind bzw. ob diese auch bei Fortführung der Metforminbehandlung über einen Zeitraum von sechs Monaten anhalten. Darüber hinaus erfolgte kein Drug-Monitoring, um eventuelle metforminbedingte Veränderungen der Resorption der AP zu detektieren. Auch die pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Metformin und AP wurden nicht untersucht, obwohl anzumerken ist, dass Interaktionen wenig wahrscheinlich sind, da Metformin nicht metabolisiert und unverändert renal eliminiert wird (4). Weiterhin war die Gruppe relativ klein und bestand aus relativ jungen Patientinnen. Die eingeschlossenen Patientinnen waren zudem ausschließlich Chinesinnen. Es kann daher keine klare Aussage darüber getroffen werden, ob ein Einsatz von Metformin bei Patientinnen anderer geografischer Provenienz ebenso wirksam ist. Aufgrund des Studiendesigns (ausschließlich Einschluss von ersterkrankten schizophrenen Patientinnen) können grundsätzlich keine Aussagen zur Wirksamkeit der Metforminbehandlung bzgl. der Wiederherstellung der Menstruation bei Patientinnen mit einer chronischen Schizophrenie getroffen werden. Wu et al. stellten in ihrer Studie fest, dass Metformin zur Behandlung metabolischer Störungen unter langjähriger AP-Gabe weniger wirksam ist als bei kurzzeitiger AP-Behandlung, was als Hinweis gedeutet werden kann, dass die Wiederherstellung der Menstruation durch Metformin nach langjähriger AP-Behandlung ebenso weniger erfolgreich gelingen könnte. Schließlich kann keine Aussage darüber getroffen werden, ob eine wiederhergestellte Menstruati- Fazit für die Praxis Die sekundäre Amenorrhoe ist eine häufige Nebenwirkung im Rahmen der antipsychotischen Pharmakotherapie. Erste Resultate aus einer klinischen Studie implizieren, dass Metformin einen möglichen therapeutischen Ansatz bei der AP-induzierten Amenorrhoe darstellt. Nervenheilkunde 8/2013 Schattauer 2013

E. Baumgarten; M. Gahr: Metformin 556 on mit einer höheren Zahl von Schwangerschaften und Lebendgeburten korreliert. Weitere Studien sind an dieser Stelle nötig, um klare Empfehlungen zu geben. Literatur 1. Newcomer JW. Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review. CNS Drugs 2005; 19 Suppl 1: 1 93. 2. Malik P, Kemmler G, Hummer M, Riecher- Roessler A, Kahn RS, Fleichhacker WW; EUFEST Study Group. Sexual dysfunction in first-episode schizophrenia patients: results from European First Episode Schizophrenias Trial. J Clin Psychopharmacol 2011; 31: 274 80. 3. Wu RR, Zhao JP, Guo XF, He YQ, Fang MS, Guo WB, Chen JD, Li LH. Metformin addition attenuates olanzapin-induced weight gain in drug-naive first-episode schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2008; 165: 352 8. 4. Wu RR, Jin H, Gao K, Twamley EW, Ou JJ, Shao P, Wang J, Guo XF, Davis JM, Chan PK, Zhao JP. Metformin for treatment of antipsychotic-induced amenorrhea and weight gain in women with first episode schizophrenia: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2012; 169: 813 21. 5. Canuso CM, Goldstein JM, Wojcik J, Dawson R, Brandman D, Klibanski A, Schildkraut JJ, Green AI. Antipsychotic medication, prolactin elevation and ovarian function in women with schizophrenia and schizoaffective disorder. Psychiatry Res 2002; 111: 11 20. 6. Palomba S, Falbo A, Zullo F, Orio F Jr. Evidencebased and potential benefits of metformin in the polycystic ovary syndrome: a comprehensive review. Endocr Rev 2009; 30: 1 50. 7. Kaufmann M, Serban DC, Scharl A (Hrsg.). Die Gynäkologie. 3. Auflage. Berlin: Springer 2013. 8. Dunaif A. Insulin resistance an the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev 1997; 18: 774 800. 9. Ortega-González C, Cardoza L, Coutino B, Hidddalgo R, Arteaga-Troncoso G, Parra A. Insulin sensitizing drugs increase the endogenous dopaminergic tone in obese insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome. J Endocrinol 2005; 184: 233 9. 10. Creanga AA, Bradley HM, McCormick C, Witkop CT. Use of metformin in polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2008; 111: 959 68. 11. Palomba S, Falbo A. Metformin in therapy naive patients with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 2008; 14: 193. 12. Tankova T. Current indications for metformin therapy. Rom J Intern Med 2003; 41: 215 25. 13. Newcomer JW. Second-generation (atypical) antipsychotic and metabolic effects: a comprehensive literature review. CNS Drugs 2005; 19 Suppl 1: 1 93. 14. Newall H, Myles N, Ward PB, Samaras K, Shiers D, Curtis J. Efficacy of metformin for prevention of weight gain in psychiatric populations: a review. Int Clin Psychopharmacol 2011; 27: 69 75. 15. Prentice DS, Deakin FW. Role of neuroleptic drugs and organic mechanism in the aetiology of menstrual irregularities. Schizophrenie Res 1992; 6: 114. 16. Savage DB, Semple RK, Chatterjee VK, Wales JK, Ross RJ, O Rahilly S. A clinical approach to severe insulin resistance. Endocr Dev 2007; 122 32. 17. Fitzgerald PB, Scaffidi A, Morris MJ, de Castellar AR, Kulkarni J. The relationschip of changes in leptin, neuropeptide Y and reproduktive hormones to antipsychotic induced weight gain. Hum Psychopharmacol 2003; 18: 551 7.