University Children s Hospital
Zystische Fibrose > 1900 Mutationen bekannt > 190 als CF verursachend beschrieben F508del ist die häufigste Mutation (87%) McKone et al. Lancet 2003;361:1671 www.genet.sickkids.on.ca www.cftr2.org
Zystische Fibrose Pathophysiologie: Chloridkanaldefekt Cl - Cl - Cl - Cl - Cl - Cl - Atemlumen Zäher Schleim Defekter Chloridkanal Zellinneres Normaler Chloridkanal Cl - Chloridionen Cl - Cl - Cl - Cl - Cl - Goralski JL et al, Current Opinion Pharmacology 2010
«Ein erfolgreiches CF-Screening-Programm muss balancieren zwischen dem Wunsch möglichst alle Kinder mit CF zu erfassen - deren Symptome von ganz schwer bis beinahe asymptomatisch reichen kann - und der Realität, dass damit viele Kinder einem diagnostischen Test ausgesetzt werden.» Comeau AM et al. Pediatrics 2007;119:495-518
Neugeborenen-Screening in der Schweiz Bis 2005 zwei Zentren: Zürich Bern Seit 1. Januar 2006 nur noch 1 Zentrum ca. 82 000 Tests pro Jahr Kosten: 41.- SFr. pro Kind Getestete Kankheiten 2006: Phenylketonurie (Phenylalanin) Hypothyreoidismus (TSH) Biotinidase Defizienz (Biotinidase) Galaktosämie (GALT/Galactose) Adrenogenitales Syndrom (17-OHP) MCAD Defizienz (Acylcarnitine)
Neugeborenen-Screening in der Schweiz Abklärungszentren Universitäts-Kinderkliniken: Basel, Bern, Genf, Lausanne, Zürich Weitere A-Kinderkliniken St. Gallen, Luzern, Aarau
Neugeborenen-Screening in der Schweiz SWGCF meeting am 10. Mai 2007 Erstmals konkrete Idee für ein nationales CF-Screening präsentiert: 1. Schritt: Bildung einer Task force Wie bringt man die Universitätskliniken zusammen? Wie die anderen A-Kliniken? Task force NBS for CF : Prof. Matthias Baumgartner, Dr. Toni Torresani (Universität Zürich) Prof. Sabina Gallati, Prof. Martin Schöni (Universität Bern) Prof. Constance Barrazone (Universität Genf) PD Dr. Luisa Bonafé (Universität Lausanne) PD Dr. Jürg Barben, Präsident (Ostschweizer Kinderspital St. Gallen)
CF-Neugeborenen-Screening weltweit 2007
Neugeborenen-Screening auf CF 2. Stufe: 1. Stufe: IRT bei allen Babies in 1. Lebenswoche Gen-Analyse (DNA) nur vereinzelte Mutationen alle CF-Mutationen 2. IRT (nach 3 Wochen) PAP 2 nd tier Screening-Teil IRT-1 Clinical Assessment Entdeckung des immunreaktiven Trypsinogen (IRT) durch Jeanette Crossley aus Neuseeland 1970 Klinik-Teil Castellani et al. European Best Practice Guidelines for CF Neonatal Screening, J Cyst Fibros 2009 beinhaltet immer einen Schweisstest
Herausforderung für die Schweiz Neues Bundesgesetz über genetische Untersuchungen beim Menschen (GUMG) seit 2007 Schriftlicher informed consent für jeden genetischen Test notwendig. Ausnahme: beim Neugeborenen-Screening, ist mündlicher informed consent ausreichend. Testung auf Trägertum von Krankheiten ist bei gesunden Kindern nicht erlaubt. Ein genetischer Test muss immer mit einer genetischen Beratung verbunden werden.
CF-Screening in der Schweiz Zu klärende Fragen Welches Vorgehen ist am besten für die Schweiz? IRT/IRT oder IRT/DNA? Welche Grenzwerte für IRT? Welche Mutationen sollen bestimmt werden? Wer macht die genetische Beratung? Welches sind die CF-Abklärungszentren? Wer kommt für die Kosten auf?
Primärer Algorithmus für die Schweiz IRT Messung am 4. Lebenstag (Guthriekarte) 99. Perz < 99. Perz Keine weiteren Tests Diagnostik Screening Screening auf 7 CF-Genmutationen (nicht diagnostisch) 1 oder 2 Mutationen Überweisung ans CF-Zentrum Schweisstest Positiv, Borderline, unklar Weitere Diagnostik wie DNA-Analyse, Pankreaselastase, usw. IRT-Karte ans Screening Labor normal negativ 99. Perz Keine weiteren Tests Erneuter Guthrietest 2. IRT Messung < 99. Perz Keine weiteren Tests
CF-Screening in der Schweiz Kosten IRT Reagenzien 200 000.- DNA Reagenzien 20 000.- Tag Polymerase 15 000.- Administration 10 000.- Evaluation 5 000.- Total 250 000.- pro Jahr = CHF 3.50 pro Kind
Pilotstudie 2011-2012 Ziel Festlegen des optimalen IRT-Grenzwertes um falsch-positive und falsch-negative Resultate möglichst gering zu halten Vergleich von zwei verschiedenen Schweisstestmethoden (Nanoduct vs. Macroduct) Elternbefragung mittels Fragebogen Evaluation durch ISPM Bern
Pilotstudie 2011-2012 Datenerfassung CF Zentrum Aarau CF Zentrum Basel CF Zentrum Bern CF Zentrum Genf CF Zentrum Lausanne CF Zentrum Luzern CF Zentrum St. Gallen CF Zentrum Zürich Regionales CF Zentrum Lugano NBS Labor (Zürich) Web-basierte Datenbank Genetik Labor (Bern) Daten- Management (ISPM Bern) Forschungsprojekte
Neugeborenes-Screening auf CF
Pilotstudie 2011-2012 Evaluation nach 2 Jahren 167 819 IRT Analysen 1. IRT 166 544 (99.2%) negativ (IRT<50ng/ml) 1 275 (0.8%) positiv (IRT>50ng/ml) 331 ohne CF-Mutation aber IRT<60ng/ml (26.0%) DNA Screening 811 ohne CF-Mutation aber IRT >60ng/ml (63.6%) recall rate bzw. 2. Fersenbluttestt = 0.48% 133 mit 1 oder 2 CF- Mutationen (10.4%) 2. IRT 773 (94.3%) negativ (IRT<50ng/ml) 171 Überweisungen in ein CF-Zentrum (referral rate=13.2%) 38 (5.7% of 811) positiv (IRT>50ng/ml)
Pilotstudie 2011-2012 Evaluation nach 2 Jahren 171 Überweisungen in ein CF-Zentrum 106 ohne CF Diagnose (62 % of 168) + 2 Kinder, die die Schweiz verlassen haben 54 mit CF Diagnose (PPV = 31.6% of 171) 9 mit fraglicher CF 2 falsch negativ (1 klassische CF, 1 PS-CF) Geburten CF Diagnosen Häufigkeit Alle CF 167 818 65 1: 2 581 39/100 000 Personen pro Jahr Nur klassische CF 167 818 56 1: 2 997 31/100 000 Personen pro Jahr
Pilotstudie 2011-2012 Evaluation nach 2 Jahren: Zeit von Geburt bis zur CF-Diagnose Parameter (Tage) Mean Median Interquartile range Range Geburt Fersenbluttest 4 3 3-4 3-117 Fersenbluttest Information des CF-Zentrums 15 13 9-18 1-30 Information des CF-Zentrums Telefon an Eltern 7 5 3-9 0-44 Telefon an Eltern Untersuchung im CF-Zentrum 2 1 1-2 0-10 Geburt Untersuchung im CF-Zentrum 32 25 20-33 4-314* Dauer der genetischen Analyse 14 12 5-19 1-42 Geburt bis zur genetisch gesicherten Diagnose 48 41 28-56 12-160 * Ausreiser: Familie von Sri Lanka, die nach der Geburt die Schweiz verliess und erst nach 10 Mt. zurückkam Rüeegg C et al. Dtsch Arztebl Int 2013; 110:356 63
Pilotstudie 2011-2012 Feedback der Eltern: Zufriedenheit - Verunsicherung Alle Familien Familien mit CF- Diagnose Familie mit falsch positivem Resultat P Differenz mit/ohne CF Response rate 60% (95/158) 64% (36/56) 56% (59/102) 0.429 Allgemeine Zufriedenheit mit dem CF-NGS Unsicherheit / Angst nach Telefonanruf vom CF-Zentrum Erleichterung nach der Untersuchung im CF-Zentrum 89% (85/95) 97% 100% (35/36) (18/18) 85% 86% (50/59) (25/29) 0.197 76% (72/95) 72% (26/36) 78% (44/59) 0.713 61% (58/95) 33% (12/36) 78% (46/59) <0.001 Rüeegg C et al. Dtsch Arztebl Int 2013; 110:356 63
Pilotstudie 2011-2012 Feedback der Eltern: Erhaltene Informationen Vor der Geburt Nach der Geburt Rüeegg C et al. Dtsch Arztebl Int 2013; 110:356 63
Schweiz Med Forum 2013;13(49):1010 12 Krankheit Getestete Kinder Swiss Fälle Working Group Häufigkeit for Cystic Fibrosis Constance Barazzone Phenylketonurie seit 1965 3 705 005 465 1 : 7 968 Jürg Barben Galaktosämie 3 536 372 Carmen 87 Casaulta 1 : 40 648 Anne Mornand Hypothyreoidismus 2 851 700 783 1 : 3 642 Peter Eng Sabina Gallati Biotinidase-Mangel 2 116 336 37 ( + 13) 1 : 57 198 Gaudenz Hafen Adrenogenitales Syndrom 1 692 673 179 1 : 9 456 Jürg Hammer Andreas Jung MCAD Defizienz 634 760 58 1 : 10 944 Claudia Kuehni Dominik Müller Pascal Müller Nicolas Regamey Isabelle Rochat Corina Rüegg Barbara Schiller Martin H. Schöni Renate Spinas Johannes Spalinger Daniel Trachsel Zystische Fibrose 167 818 Alexander 65 Möller 1 : 2 581 Maura Zanolari