Dr. Jochen TürkT Institut für Energieund Umwelttechnik e.v. MEWIP Abschlussveranstaltung Studiendesign und analytische Verfahren Hennef,, 29.04.2008
Übersicht Studiendesign Studienablauf Analytische Methoden LC-MS/MS Bestimmung Probenahme Validierungsergebnisse IUTA - Messwerte (ohne MEWIP) Erste MEWIP - Ergebnisse Fragen und Diskussion Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 2
Studiendesign Konzepterstellung BGW / IUTA 2005 1. Fragebogen Interessensbekundung: 254 Rückmeldungen! Verwendete Substanzen Festlegung der untersuchten Substanzen, eines Statistik - Instituts: IMSIE, Probenanzahl und Probenahmeorte, Studienteilnehmer (von 100 auf 130 erhöht) Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 3
Fragebogen 1: Zytostatikaeinsatz und Analytik 5 - FU 95% Pt-Zytostatika 86% Cyclophosphamid 76% Gemcitabin 65% Irinotecan Epirubicin Docetaxel Paclitaxel 51% 49% 46% 46% Doxorubicin 43% Etoposid 32% Vinorelbin 29% MTX Vincristin 24% 23% Cytarabin Bendamustin 14% 13% Fludarabin 11% Ifosfam id Mitoxantron Bleom ycin Treosulfan Topotecan Dacarabin Vinoblastin Ganciclovir Melphalan Zoledronsäure Vinotecan Pamidronsäure Foscarnet Na 6% 4% 2% 2% 2% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 9% LC-MS/MS Multimethode: MEWIP - Substanzen ICP-MS-Analytik (aus Kostengründen nicht möglich) Nur Einzelstoffanalytik, daher nicht Studienbestandteil Analysenverfahren (noch nicht) vorhanden Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 4 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 10 Zubereitung nach Wirkstoffnamen (ohne Verbrauchsmengenangabe) [ % ]
Probenahmeort 1: Arbeitsfläche Vorgabe: Am häufigsten benutzte Arbeitsfläche auswählen! Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 5
Probenahmeort 2: Fußboden Vorgabe: Fußboden vor der Zytostatikawerkbank auswählen! Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 6
Probenahmeort 3: KühlschranktK hlschranktür Vorgabe: Vorderseite des Kühlschranks (inkl. Türgriff) auswählen! Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 7
Studienablauf Projektphasen Zeitraum Partner Jahr 2005 2006 2007 Quartal II III IV I II III IV I II III IV 1.Phase: Kontakt zu Apotheken, 1. Fragebogen IUTA, (BGW, IMSIE) 2. Phase: Auswertung 1. Fragebogen IUTA, (BGW, IMSIE) 3. Phase: Vorarbeiten und Erstellung des Versuchsplans BGW, IUTA, IMSIE 4. Phase: Kick-Off- Veranstaltungen BGW, (IUTA, IMSIE) 5. Phase: 2. Fragebogen, Interview, Monitoring IUTA, (BGW, IMSIE) 6. Phase: Auswertung, Rückmeldung an die Apotheken IUTA, IMSIE (BGW) 7. Phase: Erarbeitung von Handlungsanleitungen BGW, IUTA 8. Phase: Abschlussbericht, Abschlussveranstaltung, Publikationen (bis 7/08) BGW, IUTA, IMSIE Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 8
Tätigkeiten der Interviewer Terminabsprache mit den Apotheken Besuch der Apotheken Aufnahme des 2. Fragebogens Bereitstellung der Wischprobenahme-Sets Anleitung zur Probenahme und Dokumentation Erklärung des Versandes Eingabe der Daten in eine Datenbank Die Interviewer haben keine Erläuterungen zur Studie gegeben ( BGW, IfAP, IUTA) Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 9
Einteilung der Apotheken in zwei Gruppen* Gruppe A: quartalsweise Wischprobennahme, Apotheken erhielten jeweils Rückmeldung mit Messergebnis; (Anzahl: 55 Apotheken) Teilnahme an allen 5 Messzyklen/Wischproben Gruppe B: Wischproben zu Beginn und am Ende der Studie, Apotheken erhielten Informationen über ihre Messergebnisse erst nach Abschluss des Monitorings; (Anzahl: 75 Apotheken) Teilnahme an 1. und 5. Messzyklus/Wischprobe * Die Einteilung erfolgte per Losverfahren mit Stratifizierung (IMSIE) nach Apothekentyp (KH/Offizin) basierend auf der vorab-auswertung des 2. Fragebogens Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 10
Anzahl der Wischproben und Analysenwerte Projektplanung: Gruppe A 3 Probenahmeorte x 5 Zyklen x 55 Apotheken = 825 Wischproben Gruppe B 3 Probenahmeorte x 2 Zyklen x 75 Apotheken = 450 Wischproben Projektverlauf: Summe: 1.275 Wischproben eine Apotheke der Gruppe B wurde geschlossen, alle anderen Apotheken haben die Proben zurückgesandt: 1.272 Wischproben 10.176 Einzelwerte Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 11
Analytik Eingesetzte Zytostatika: ca. 95, davon ca. 25 analysierbar Stand der Zytostatika-Analytik - Einzelstoffanalytik mittels GC/MS & LC-MS/MS - Multimethoden mittels LC-MS/MS - Gesamt-Platin mittels ICP-MS oder Voltametrie - Neu: Pt-Spezies-Analytik mittels HPLC-ICP-MS Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 12
Analytische Bestimmung: MEWIP-Methode Methode Intensität [cps] 1,9e5 1,8e5 1,7e5 1,6e5 1,5e5 1,4e5 1,3e5 1,2e5 1,1e5 1,0e5 9,0e4 8,0e4 7,0e4 6,0e4 5,0e4 4,0e4 3,0e4 2,0e4 1,0e4 0,0 1, 2 3 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Zeit [min] 5 6 7 1 5-Fluorouracil 2 Gemcitabin (3 Chlorambucil) 4 Methotrexat 5 Ifosfamid 6 Cyclophosphamid 7 Etoposid 8 Paclitaxel 9 Docetaxel 8 9 Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 13
Bestimmungsgrenzen IDL* [ng/ml] BG [ng/probe] BG [ng/cm 2 ] 5-Fluorouracil 0,3 9,9 0,011 Gemcitabin 0,2 6,6 0,0073 Methotrexat 0,1 3,3 0,0037 Ifosfamid 0,1 3,3 0,0037 Cyclophosphamid 0,1 3,3 0,0037 Etoposid 0,1 3,3 0,0037 Paclitaxel 0,5 17 0,018 Docetaxel 1,0 33 0,037 *IDL: Instrumentelle Nachweisgrenze Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 14
Probenahme I 1. Probenahme-Set auspacken 2. Dokumentationsblätter ausfüllen 3. Fläche markieren, Dokumentation 4. (Probengefäße beschriften) 5. Wischtücher aus dem PE-Gefäß entnehmen 6. 1 ml der Probenahmelösung auf ein Wischtuch geben 7. Fläche gleichmäßig in eine Richtung abwischen 8. Tuch in das Probenahmegefäß zurückgeben Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 15
Probenahme II 1 2 3 9. Wischvorgang mit den beiden anderen Tüchern wiederholen, dabei Wischrichtung variieren! 10. Handschuhe nach jeder Probenahme wechseln 11. Nächste Probenahme durchführen (s. Punkte 4-9) 12. Gefrorenen Kühlakku zusammen mit den Proben und den Dokumentationsblättern in die Transportbox geben 13. Proben sicher verpackt und gekühlt am selben Tag per Kurierdienst an IUTA senden (ggf. über Nacht einfrieren und dann gekühlt versenden) Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 16
Laborwiederfindungsraten 120 50 ng/probe 500 ng/probe 2000 ng/probe 5000 ng/probe 110 100 80 101 98 96 97 94 93 92 79 79 78 77 104 102 102 102 99 10099101 99 99 94 91 87 83 84 78 WDF [%] 60 40 67 63 61 55 20 0 5-FU Gem MTX CP IF Eto Doc Pac Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 17
Probenehmereinfluss (n = 28) 140 WDF [%]. 120 100 80 60 103 109 84 98 99 78 72 48 40 20 0 5-FU Gem MTX CP IF Eto* Doc Pac Wiederfindungsraten: Probenahme durch 28 verschiedene Personen (n=112, c= 10 ng/cm 2 ) *Etoposid: Messwerte von 13 Personen (n=50) Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 18
Materialeinfluss (n=9, c= 10 ng/cm 2 ) Glas Stahl Arbeitsplatte PVC lackierte Edelstahloberfläche 120 100 103 95 105 107 106 102 101 94 100 99 97 91 103 103 104 105 101 103 102 96 WDF [%] 80 60 84 90 74 89 83 84 67 70 71 82 75 65 62 56 59 51 40 42 35 28 30 20 0 5-FU Gem MTX CP IF Eto Doc Pac Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 19
Substanzstabilität t im PN-Set bei 4 C 60 1 Tag 2 Tage 7 Tage 14 Tage 28 Tage 50 Substanzabbau [%] 40 30 20 10 0 5-FU Gem MTX CP IF Eto Doc Pac Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 20
Substanzstabilität t im PN-Set bei -18 C 30 1 Tag 2 Tage 1 Woche 2 Wochen 4 Wochen 8 Wochen 12 Wochen 25 Substanzabbau [%] 20 15 10 5 0 5-FU Gem MTX CP IF Eto Doc Pac Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 21
Versandeinfluss auf die Labor-WDF 120 100 85 102 94 81 94 82 91 93 86 99 94 97 99 95 95 91 84 88 80 71 67 WDF [%] 60 63 51 46 24 h Wo 1, 24 h 48 h 40 36 20 0 5-FU Gem MTX CP IF Eto Doc Pac Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 22
Einzelmessungen IUTA (ohne MEWIP) 100000 n CP 5-FU Eto MTX IF Gem Pac Doc Platin 977 942 629 639 794 569 473 364 514 % pos. 10000 90. Perz. 30,3 0,136 23,5 0,30 6,0 0,061 7,0 0,006 16,1 0,033 22,0 0,126 11,0 0,146 5,5 0,058 45,3 0,137 c [ng/cm 2 ] 1000 100 10 1 0,1 0,01 0,001 Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 23
Erste MEWIP - Ergebnisse 777; 61% 495; 39% negative Wischproben positive Wischproben 1669; 16% 8483; 84% negative Analysenergebnisse positive Analysenergebnisse Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 24
Fragen und Diskussion Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!!! Weitere Informationen: E-Mail: tuerk@iuta.de www.pharma-monitor.de Dr. Jochen Türk 29.04.2008 MEWIP - Abschlussveranstaltung 25