4. Diskussion Die vorliegende Studie wurde konzipiert, um zu untersuchen, ob eine 50%ige Pankreatektomie eine kompensatorische Regeneration der Beta-Zell-Masse bewirkt. Es wurden zu diesem Zweck Patienten identifiziert, bei welchen an zwei separaten Zeitpunkten eine Pankreasoperation durchgeführt worden war. Es sollte untersucht werden, inwieweit eine initiale partielle Pankreatektomie eine Zunahme der Beta-Zell-Masse und des Beta-Zell-Umsatzes im Pankreas- Restgewebe bewirkt. Zusätzlich wurden die Veränderungen des Pankreasvolumens nach einer partiellen Pankreatektomie bestimmt, indem auf dem Boden von computertomographischen Untersuchungen des Abdomens der longitudinale Verlauf des Pankreasvolumens postoperativ evaluiert wurde. Es konnte gezeigt werden, dass beim Menschen 1) die Beta-Zell-Masse und die Bildung neuer Beta-Zellen nach einer 50%igen Pankreatektomie nicht zunehmen und dass 2) der Beta-Zell-Umsatz nach einer 50%igen Pankreatektomie unverändert bleibt. 4.1 Vergleich der Ergebnisse mit früheren tierexperimentellen Untersuchungen Die Ergebnisse stehen im Widerspruch zu einer Reihe von früheren Studien, die alle zeigen konnten, dass bei Nagetieren nach einer partiellen Pankreatektomie eine hohe Kapazität zu einer Beta-Zell-Regeneration besteht. Es ist gezeigt worden, dass nach einer 90%igen Pankreatektomie eine 3-4fache Zunahme der Beta-Zell-Masse auftritt [50] und dass bereits bei einem Resektionsausmaß von 30-50% eine Zunahme der Beta-Zell-Masse und die Induktion einer Beta-Zellund Gangproliferation erfolgt [24, 25, 33]. Diese Studien haben zu der Annahme geführt, dass der endokrine Anteil des Pankreas die Fähigkeit zu einer adaptiven Regeneration besitzt [6]. Eine Adaptation der Glukose-Homöostase und eine partielle Regeneration der Beta-Zell-Masse konnte auch bei größeren Tieren gezeigt werden. Bereits 1688 beschrieb Johann Conrad Brunner, dass Hunde nach einer subtotalen Pankreatektomie eine vorübergehende Glukosurie und eine Polydipsie entwickeln [11]. Dagegen konnten aktuellere Studien an Schweinen und Hunden signifikante Beeinträchtigungen in der Insulinsekretion und in der Glukosehomoöstase nach einer 50-60%igen Pankreatektomie zeigen. [28, 31, 22
39, 43]. An sieben Wochen alten Schweinen konnte nachgewiesen werden, dass sechs Wochen nach einer 60%igen Pankreatektomie eine 19%ige Zunahme der Beta-Zell-Masse auftrat, diese war nach einer 80%igen Pankreatektomie auf eine 56%ige Zunahme der Beta-Zell-Masse gesteigert [36]. Interessanterweise trat bei einer vergleichbaren 80%igen Pankreatektomie bei erwachsenen Hunden keine Regeneration der Beta-Zell-Masse auf [38]. Am ehesten sind diese Beobachtungen auf eine altersbedingte Abnahme der Regenerationskapazität der Beta-Zellen zurückzuführen. So konnte auch beim Menschen gezeigt werden, dass die Frequenz der Beta-Zell-Regeneration bei jungen Kindern deutlich über der bei Erwachsenen liegt [26, 37, 45]. Zudem wird bei Kindern mit einem angeborenen Hyperinsulinismus des Neugeborenen eine subtotale Pankreatektomie ohne Ausbildung einer Hyperglykämie toleriert und das Risiko der Ausbildung eines späteren Diabetes ist am geringsten bei den Kindern, die einer frühen Operation unterzogen wurden [15]. Jedoch sind diese Ergebnisse nur bedingt auf gesunde Menschen übertragbar, da die Gesamt- Frequenz der Beta-Zell-Replikation bei Kindern mit Hyperinsulinismus des Neugeborenen signifikant erhöht ist [26]. Die vorhandenen Daten implizieren, dass die Kapazität für eine Beta-Zell-Regeneration beim Menschen unmittelbar nach der Geburt am größten ist und im Laufe des Lebens signifikant abnimmt. Es ist daher durchaus denkbar, dass ein partieller Beta-Zell-Verlust bei Kindern und Jugendlichen zu einer deutlich ausgeprägteren Beta-Zell-Regeneration führt, als dies in der vorliegenden Untersuchung an Erwachsenen der Fall war. 4.2 Implikationen der Ergebnisse für die Kapazität zur Beta-Zell-Regeneration beim Menschen In Anbetracht des Ausbleibens einer Beta-Zell-Regeneration nach einer 50%igen Pankreatektomie in dieser Studie könnte theoretisch gemutmaßt werden, dass das humane Pankreas beim erwachsenen Menschen keinerlei Kapazität zur adaptiven Regeneration der Beta-Zell-Masse besitzt. Allerdings sprechen einige Argumente gegen diese Hypothese: Erstens nimmt die Beta- Zell-Masse bei Fettleibigkeit und während der Schwangerschaft zu, wenn auch in deutlich geringerem Ausmaß als bei Nagetieren [13, 63, 64]. Zweitens konnte in isolierten humanen Inseln die Beta-Zell-Replikation-Rate durch verschiedene Wachstumsfaktoren wie etwa Gastrin, Wachstumshormone, insulin-like growth 23
factor-1 (IGF-1) und andere [17, 37, 41, 47, 53] stimuliert werden. Drittens konnte auch bei Patienten mit lange bestehendem Typ 1 Diabetes auch viele Jahre nach der Diabetes-Manifestation noch vereinzelt Beta-Zellen nachgewiesen werden, was auf eine stetige Neubildung von Beta-Zellen hindeutet [40]. Viertens kann auch in Pankreasgeweben erwachsener Menschen immer noch vereinzelt das Auftreten einer Beta-Zell-Regeneration nachgewiesen werden, und die Häufigkeit der Beta-Zell-Replikation scheint in bestimmten Situationen, wie im Falle einer Hypergastrinämie, sogar gesteigert zu sein [44]. Insgesamt ist daher davon auszugehen, dass auch das Pankreas des erwachsenen Menschen immer noch eine gewisse Kapazität zur Beta-Zell- Regeneration aufweist, wenngleich das quantitative Ausmaß der Regenerationsfähigkeit deutlich geringer erscheint bei Nagetieren. In der vorliegenden Studie betrug die mittlere Beta-Zell-Replikations-Frequenz ca. 0,5%. Dieser Anteil liegt etwas höher als frühere Untersuchungen an Autopsiepräparaten gezeigt haben. Eine potentielle Erklärung für diese etwas erhöhte Proliferationsrate könnte an einer leichtgradigen Inflammation des Pankreas bei diesen Patienten liegen [59]. Ferner können generelle Unterschiede in der Regenerationsfähigkeit zwischen Pankreaspräparaten die im Rahmen von chirurgischen Interventionen gewonnen wurden und solchen die im Rahmen einer Autopsie gewonnen wurden, nicht gänzlich ausgeschlossen werden, da letztere mit dem Problem der post-mortem-autolyse behaftet sind. Eine weitere Frage, die diese Studien aufwerfen ist, ob sich durch eine Reihe von Wachtumsfaktoren, wie z.b. Gastrin und GLP1-Analoga, welche eine Beta- Zell-Regeneration induzieren, die Entstehung eines Diabetes mellitus beim Menschen nach einer partiellen Pankreatektomie verhindern ließe. In der Tat hatte sich in tierexperimentellen Studien eine Beta-Zell-Regeneration unter Behandlung mit diesen Substanzen gezeigt [16, 62]. Ob jedoch auch beim erwachsenen Menschen eine therapeutische Induktion einer Beta-Zell- Regeneration möglich ist, kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht mit Sicherheit beantwortet werden. 24
4.3 Mechanismen der Beta-Zell-Regeneration beim erwachsenen Menschen Wenngleich somit insgesamt eine Reihe von Befunden daraufhin deuten, dass auch beim erwachsenen Menschen eine gewisse Rest-Kapazität zur Insel-Zell- Regeneration besteht, herrscht eine weitestgehende Unklarheit über die zugrunde liegenden Mechanismen einer solchen Beta-Zell-Neubildung. Zum einen wird basierend auf Untersuchungen an Nagetieren eine Replikation bereits existierender Beta-Zellen vermutet und zum anderen wird eine Neubildung von Inseln aus duktalen Vorläuferzellen angenommen, [3, 8, 19]. In der vorliegenden Studie lag die Beta-Zell-Replikationsrate sowohl vor als auch nach der partiellen Pankreatektomie auf einem insgesamt relativ niedrigen Niveau (ca. 0,5%). Auch in Gangzellen konnte das Auftreten von Zellteilungen regelhaft nachgewiesen werden, und ca. 1% der duktalen Zellen zeigten eine Expression von Insulin. Allerdings kann aus der reinen Expression von Insulin in den Gangzellen nicht zwangsläufig die Schlussfolgerung gezogen werden, dass diese Zellen in der Tat aus der Transdifferention duktaler Zellen in endokrine Zellen hervorgegangen sind. Die Ergebnisse dieser Studie stehen im Einklang mit früheren funktionellen Studien, welche an gesunden, nicht-diabetischen Menschen durchgeführt wurden, die ca. 50% ihrer Bauchspeicheldrüse für die Behandlung von Angehörigen mit einem Typ 1 Diabetes gespendet haben. Folgeuntersuchungen der Spender konnten bei einem großen Anteil der Spender Abnormalitäten sowohl in der Insulinsekretion als in der Glukosehomöostase zeigen [27]. Interessanterweise konnten auch Autopsiestudien zeigen, dass eine vergleichbare 50%igen Reduktion der Beta-Zell-Masse bereits mit einer Störung der Glukosetoleranz assoziiert sind [54]. 4.4 Limitationen der Studienergebnisse Eine Limitation der in der vorliegenden Studie gezeigten Ergebnisse, könnte darin gesehen werden, dass sämtliche untersuchte Pankreasgewebe bereits pathologisch verändert waren. So wäre es durchaus denkbar, dass die Beta- Zell-Regenerationsrate in gesundem menschlichem Pankreasgewebe durchaus höher läge als im Falle der hier untersuchten Pankreasgewebe. Die progredienten krankheitsbedingten Pankreasveränderungen spiegeln sich in der 25
Zunahme der Apoptoserate zum Zeitpunkt der Folgeoperationen wider. Eine weitere offene Frage ist, ob eine ausgedehntere Pankreasresektion (z.b. 90%) eine stärkere Beta-Zell-Regeneration zur Folge gehabt hätte. Gegen diese Vermutung spricht die Tatsache, dass auch die hier untersuchten Patienten bereits eine signifikante Erhöhung der Blutglukosekonzentration nach der partiellen Pankreatektomie aufwiesen, was belegt, dass die hier durchgeführte 50%ige Pankreatektomie bereits funktionelle Relevanz hatte. Auch ist es denkbar, dass kleinere Veränderungen in der Beta-Zell-Masse und im Beta-Zell- Umsatz aufgrund der insgesamt geringen Patientenzahlen und der Heterogenität der zugrundeliegenden Erkrankungen übersehen wurden. Um den Einfluss dieser Störfaktoren zu minimieren, wurden sämtliche statistische Vergleiche intra-individuell durchgeführt. Da alle computertomographischen Untersuchungen des Abdomens aufgrund klinischer Gesichtspunkte durchgeführt worden waren, lag das mittlere Intervall zwischen der partiellen Pankreatektomie und dem ersten Kontroll-CT bei 33 Tagen. Daher können frühe postoperativen Veränderungen der Pankreasmasse nicht ausgeschlossen werden, obwohl sich auch in den Fällen mit den kürzesten Intervallen zwischen Operation und CT-Untersuchung (6 und 13 Tage) keine Hinweise auf eine Pankreas-Regeneration zeigten. Ebenso können frühe Veränderungen in der Beta-Zell-Regeneration in den histologischen Präparaten der Untersuchung entgangen sein, da das intraoperative Intervall bei 1,8 + 1,2 Jahren lag. Zusammenfassend zeigt sich nach einer 50%igen partiellen Pankreatektomie keine kompensatorische Zunahme der Beta-Zell-Masse und der Beta-Zell- Regeneration. Daher sollten vor einer geplanten Pankreas-Teilresektion die potentiellen Verschlechterungen der Glukosetoleranz sorgfältig erwogen werden. Ebenso sollten bei der Evaluation neuer Behandlungsmethoden zur Wiederherstellung der Beta-Zell-Masse bei Patienten mit einem Diabetes mellitus die Unterschiede des Beta-Zell-Umsatzes zwischen Tieren und Menschen in Betracht gezogen werden. 26