ZUSAMMENFASSUNG MEDIZIN ÜBERSICHTSARBEIT

ÜBERSICHTSARBEIT Gicht aktuelle Aspekte in Diagnostik und Therapie Anne-Kathrin Tausche, Tim L. Jansen, Hans-Egbert Schröder, Stefan R. Bornstein, Martin Aringer, Ulf Müller-Ladner ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Aufgrund veränderter Ernährungsgewohnheiten einer älter werdenden Bevölkerung ist zusammen mit anderen metabolischen Störungen häufig eine Hyperurikämie zu beobachten. Langfristig können erhöhte Harnsäurewerte durch Ablagerung von Mononatriumuratkristallen zur Entwicklung einer Gichterkrankung (Arthritis urica, Uratnephropathie, Tophi) führen. Die Prävalenz der Arthritis urica, als einer Manifestation der Gichterkrankung, beträgt in Deutschland nach aktuellen Daten circa 1,4 % und ist damit häufiger als die rheumatoide Arthritis. Bisher existieren in Deutschland keine Leitlinien zum Management der Gicht, die Behandlung basiert überwiegend auf tradierten Expertenmeinungen. Methoden: Selektive Literaturrecherche und -aufarbeitung zum Thema Diagnostik und Therapie der Gicht. Ergebnisse und Schlussfolgerung: Eine asymptomatische Hyperurikämie stellt in der Regel keine Indikation für eine medikamentöse harnsäuresenkende Therapie dar. Bei manifester Gichterkrankung ist neben der Akutbehandlung der Arthritis nach Klärung der Ursache für die Hyperurikämie eine langfristige harnsäuresenkende Therapie jedoch zumeist unumgänglich. Ziel der Behandlung ist, angereicherte Kristalldepots zu entspeichern und so entzündliche Prozesse mit resultierenden strukturellen Schädigungen zu verhindern. Eine langfristige Senkung der Serumharnsäurewerte unter 360 µmol/l (6 mg/dl) sollte angestrebt werden. Hierfür stehen neben dem Urikostatikum Allopurinol auch Urikosurika, wie zum Beispiel Benzbromaron zur Verfügung. Zur Therapie des Gichtanfalls bestehen gute Evidenzen für den frühzeitigen, kurzfristigen Einsatz von nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR), Colchicin und Glucocorticosteroiden. Schlüsselwörter: Allopurinol, Gicht, Hyperurikämie, Harnsäureablagerung, Therapiekonzept Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(34 35): 549 55 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0549 Bereich Rheumatologie, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der TU Dresden: Dr. med. Tausche, Prof. Dr. med. Schröder, Prof. Dr. med. Bornstein, Prof. Dr. med. Aringer Lehrstuhl für Innere Medizin mit Schwerpunkt Rheumatologie, Justus Liebig Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim: Prof. Dr. med. Müller-Ladner Abteilung Rheumatologie, Medizinisches Centrum Leeuwarden, Niederlande: Dr. med. Jansen D ie Gichterkrankung ist oft mit anderen metabolischen Störungen wie Adipositas, Diabetes mellitus und Hypertonie vergesellschaftet und mit einer Erhöhung des kardiovaskulären Risikos verbunden (1 3, e1). Die Gicht als Folge einer Hyperurikämie von > 390 μmol/l (6,5 mg/dl) betrifft in Industrienationen aufgrund veränderter Ernährungs- und Lebensgewohnheiten mindestens 1 bis 2 % aller Erwachsenen. So wiesen in der Framingham-Studie 9,2 % der Männer und 0,4 % der Frauen eine Hyperurikämie auf, davon litten 19 % an einer Gicht (e2). Von Gichterkrankung spricht man, wenn eine Harnsäureanreicherung (Hyperurikämie) im Körper zur Ausfällung von Mononatriumuratkristallen in verschiedenen Geweben geführt hat. Die Folge sind Gichtanfälle, Uratnephropathie und/oder Tophi. Ursachen für die Harnsäureanreicherung sind neben genetischen Störungen der Harnsäureexkretion und des Purinstoffwechsels vor allem purinreiche Kost, Alkoholkonsum und Übergewicht (4, 5, e3). Die Inzidenz der Gicht zeigt eine starke Abhängigkeit vom Harnsäurespiegel im Serum: Sie nimmt oberhalb von 480 μmol/l (8,0 mg/dl) deutlich zu (3, e4). Als Indikator für die Gichterkrankung ist die Arthritis urica nach aktuellen Untersuchungen in Allgemeinpraxen mit einer Prävalenz von circa 1,4 % die häufigste Arthritis bei Erwachsenen mit einem deutlichen altersabhängigen Anstieg. Hingegen beträgt die Prävalenz der rheumatoiden Arthritis circa 0,5 bis 1 % (1, 2, 6). Ursachen für die beobachtete steigende Lebenszeitprävalenz der Gichterkrankung sind neben zunehmendem Lebensalter mit vermehrt auftretenden Komorbiditäten, wie zum Beispiel Niereninsuffizienz, die Einnahme von Medikamenten, die die Harnsäureausscheidung hemmen, zum Beispiel Thiazide (e5 e7). Das Erkrankungsrisiko von Männern zu Frauen beträgt 4 : 1 bis 9 : 1. Frauen erkranken oft erst nach der Menopause, begünstigt durch den Wegfall der urikosurisch wirkenden Östrogene. In der Regel erfolgt die Behandlung der Gicht in Deutschland primär durch Hausärzte und Internisten. Bei persistierenden Gichtanfällen, atypischen Verläufen mit polyartikulärer Gicht oder Gelenkdestruktionen und kompliziert verlaufenden Erkrankungen wie fortschreitender Niereninsuffizienz oder Allopurinol-Unverträglichkeit therapieren Rheumatologen oder Nephrologen (2). Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft 34 35 24. August 2009 549

TABELLE 1 Medikamentöse Langzeittherapie zur Harnsäuresenkung mit Angabe des Evidenzniveaus (in Klammern) Wirkstoffe / Dosierungen (Evidenzniveau) Anmerkungen / Bedenken Allopurionol Nierenfunktion (Dosisreduktion) 100 300 mg/d Medikamenteninteraktionen (Hemmung des Abbaus von Azathioprin und (kurzfristig bis max. 6-Mercaptopurin mit Folge schwerer Neutropenien) 600 800 mg/d) Zielserumharnsäurewerte werden nicht immer erreicht (I b) Hypersensitivitätsreaktionen 1 : 300 (sehr selten mit fatalem Ausgang; Beginn oft nach Latenzzeit von Wochen bis Monaten) nicht selektive Hemmung der Xanthinoxidase Benzbromaron Lebertoxizität 20 100 mg/d Risiko der Entstehung von Nierensteinen (I b) Probenecid nur bei normaler Nierenfunktion 1 3 g/d als Einzeldosen Medikamenteninteraktionen (I b) Zielserumharnsäurewerte werden nicht immer erreicht erforderlich: mehrere Dosen über den Tag verteilt Harnalkalisierende Substanzen Urin-pH-Messung alle 2 Stunden, bei erniedrigtem Urin-pH verbesserte (Zitronensäure-Zitrat-Gemische) Harnsäureausscheidung, zur Prophylaxe von Nierensteinen unter Urikosurika Blemaren 3 x 1 2 Brausetabletten 3 4-mal täglich einzunehmen (III) Kosten werden von Krankenkassen oft nicht getragen Leider existieren in Deutschland keine Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Gicht, es wurden lediglich basierend auf Erfahrungen sowie Expertenmeinungen Empfehlungen veröffentlicht (7). Zum Management der Gicht wurden 2006 europäische Empfehlungen der European League Against Rheumatism (EULAR) und 2007 Leitlinien der British Society for Rheumatology (BSR) publiziert, die jeweils auf einer umfassenden Evidenzanalyse der aktuellen internationalen Datenlage beruhen (8, 9). Sie wurden durch rheumatologische Fachgesellschaften erstellt. Zwar weisen sie Leitliniencharakter von hoher Qualität auf, weil aber andere an der Behandlung der Gicht beteiligten Fachgebiete, wie die Allgemeinmedizin, bei ihrer Erstellung nicht involviert waren, sind sie definitionsgemäß nicht S3-Leitlinien gleichzusetzen. Basierend auf diesen Publikationen wurde eine zusätzliche PubMed-Literaturrecherche von 1980 bis zum ersten Quartal 2008 mit den Stichworten gout, randomised trial durchgeführt. So konnten zusätzlich weitere 14 randomisierte, kontrollierte Therapiestudien identifiziert und deren Ergebnisse in die vorliegende Darstellung eingearbeitet werden. In der folgenden Übersichtsarbeit sollen das Thema beleuchtet und unter Angabe des Evidenzniveaus (EN) Richtlinien für die ärztliche Praxis dargestellt werden (Tabelle 1, 2). Pathophysiologie und Klinik der Gicht Harnsäure ist das Endprodukt des Purinstoffwechsels. Wesentliche Schritte sind hierbei der Abbau von Xanthin und Hypoxanthin durch das Enzym Xanthinoxidase. Harnsäure wird überwiegend über die Niere ausgeschieden. In den letzten Jahren wurden wichtige renale Harnsäure-Transportproteine, wie der humane URAT1-Transporter (hurat1) und der Fruktosetransporter SCL2A9 charakterisiert (10, 11). Polymorphismen in den entsprechenden Genen bewirken eine Funktionsstörung der Transporter mit einer erniedrigten renalen Harnsäureexkretion, konsekutiver Harnsäureakkumulation und sind häufiger mit einer Gichterkrankung assoziiert (12, e8, e9). Die Transportfunktion wird außerdem durch verschiedene Medikamente beeinflusst. So verringern beispielsweise niedrig dosiertes Aspirin und Diuretika die Harnsäureausscheidung über eine Hemmung von hurat1 (10). In der Praxis lassen sich von diesen Zuständen mit verminderter Harnsäureausscheidung, als seltenere Ursachen für eine Hyperurikämie, Zustände mit erhöhter Harnsäureproduktion, wie zum Beispiel hämatologische Erkrankungen mit erhöhtem Zellumsatz abgrenzen (Tabelle 3). Physikochemischen Gesetzen folgend, beginnt die Harnsäure oberhalb ihrer Löslichkeitsgrenze von 400 μmol/l beziehungsweise 6,8 mg/dl (bei 37 C, ph 7,4) in Form von Mononatriumuratkristallen auszufallen (13). Prädilektionsstellen hierfür sind periphere Körperregionen (zum Beispiel Akren) mit niedrigeren Temperaturen sowie saure, das heißt entzündete Gelenke (14) (Abbildung 1). Harnsäurekristalle führen zur Aktivierung des NALP3-Inflammosoms mit Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, unter anderen die Interleukine (IL) IL-1, IL-18, IL-8 und von Tumornekrosefaktor, wodurch weitere polymorphkernige neutrophile Granulozyten angelockt werden (e10 e12). Trigger für Gichtanfälle sind zumeist ein plötzlicher Serumharnsäure-Anstieg, wie zum Beispiel bei Nahrungs- und Alkoholexzess (4, 5). Auch durch rasche Absenkung der Serumharnsäure, zum Beispiel bei Einleitung einer medikamentösen harnsäuresenkenden Therapie, können Gichtanfälle ausgelöst wer- 550 Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft 34 35 24. August 2009

den. Hierbei scheint die Lösung von Harnsäure aus den Randzonen von abgelagerten Kristallen infolge eines Konzentrationsgefälles zwischen Serum und Gewebe zur Stimulation einer Immunantwort zu führen (15, e13). Typisch für die Erstmanifestation einer Gichterkrankung ist die anfallsartige, nächtlich beginnende, peripher gelegene, sehr schmerzhafte, monoartikuläre Arthritis des Großzehengrundgelenkes (Podagra), die ungefähr eine Woche anhält und oft selbstlimitierend ist (e14) (Abbildung 1). Die Ablagerung von Harnsäurekristallen in verschiedenen Geweben wie Gelenken, Bindegewebe oder Nieren erklärt den chronischen Charakter der Gicht. Nahezu 90 % der Patienten, die einen Gichtanfall hatten, erleiden in den nächsten fünf Jahren wiederholte Anfälle (16). Im Verlauf können sich atypische Manifestationen entwickeln, so können andere Gelenke, wie zum Beispiel Fingergelenke betroffen sein und sich oligo- oder polyartikuläre Arthritiden entwickeln (Abbildung 2). Differenzialdiagnostisch müssen andere kristallinduzierte Arthritiden wie die akute Pseudogicht/Chondrokalzinose mit Ablagerung von Calciumpyrophosphatdihydrat-Kristallen und die Oxalose-Arthropathie (zum Beispiel sekundäre Calciumoxalat-Ablagerungen bei Langzeitdialyse) ausgeschlossen werden. Darüber hinaus sollte eine septische Arthritis, eine Psoriasisarthritis oder eine Hämochromatose erwogen werden (17). Diagnostik der Gicht Die Verdachtsdiagnose einer Gicht kann bei einer Anamnese für einen Alkohol- oder Nahrungsexzess, zum Beispiel bei einer Grillfeier, mit klassischem Befall der Großzehe und erhöhten Harnsäurespiegeln mit ausreichender Sicherheit gestellt werden. Nicht selten ist die Serumharnsäure während des Anfalls normal oder erniedrigt, der optimale Zeitpunkt der Messung liegt deshalb 2 bis 3 Wochen nach einem Anfall (Evidenzlevel [EL] IV) (15, 18, 19). Bei atypischen Manifestationen und normaler Serumharnsäure sollte zur Diagnosesicherung in jedem Fall eine Gelenkpunktion mit Kristallnachweis angestrebt werden (EN IIb), differenzialdiagnostisch muss eine septische Arthritis in Betracht gezogen werden (8, 20). Wichtig ist hierbei die native Harnsäurekristalle lösen sich in Formalin mikroskopische Beurteilung mittels Polarisationsoptik. Die Kristalle erscheinen als doppelt lichtbrechende 10 bis 20 μm lange intra- und extrazellulär gelegene Nadeln. Ist die Diagnose einer Gicht gestellt, müssen mögliche Ursachen gesucht werden. Da bei entsprechender genetischer Prädisposition neben den zumeist nutritiv begünstigten Harnsäureerhöhungen selten ein erhöhter Zellumsatz bei einer okkulten Tumorerkrankung, zum Beispiel bei Leukämie oder Plasmozytom, vorliegen kann, sollte in jedem Fall ein Blutbild/ Differenzialblutbild einschließlich Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit, der Laktatdehydrogenase und gegebenenfalls eine Serumeiweißelektrophorese angefertigt werden (EN IV) (13, e15). TABELLE 2 Evidenzniveau Evidenzniveau I a I b II a II b III IV TABELLE 3 Zugrundeliegende Evidenz / Erläuterung Metaanlayse von randomisierten kontrollierten Studien mindestens eine randomisierte kontrollierte Studie mindestens eine kontrollierte Studie, aber ohne Randomisation mindestens eine experimentelle Studie mindestens eine nicht experimentelle, deskriptive Studie (zum Beispiel Vergleichs- oder Fall-Kontroll-Studie) Expertenberichte und -meinungen und / oder Erfahrung respektierter Autoritäten Klinische Ursachen für eine erhöhte Harnsäureproduktion und/oder verminderte Harnsäureausscheidung, modifiziert nach (14) Erhöhte Harnsäure-Produktion ernährungsbedingt purin- und fruktosereiche Kost, Gewichtsabnahme (Fasten) hämatologische Ursachen myeloproliferative und lymphoproliferative Erkrankungen andere Ursachen Psoriasis, Tumorlyse-Syndrom Erniedrigte renale Harnsäure-Ausscheidung Medikamente Ciclosporin, Thiazide, Schleifendiuretika, Aspirin (500 1 000 mg/d) renale Ursachen Hypertonie, polyzystische Nierenerkrankung, chronisches Nierenversagen unterschiedlicher Ätiologie metabolisch/endokrin Dehydratation (oft assoziiert mit chirurgischen Maßnahmen), Laktazidose, Ketose, Hypothyreose andere Ursachen Adipositas Kombinierte Mechanismen Alkohol, Schock, metabolisches Syndrom (Adipositas, Hypertriglyceridämie) Findet man keine Erklärung für die Gichtanfälle, besonders bei jüngeren Patienten mit positiver Familienanamnese für Gicht, ist aufgrund der häufigen Assoziation mit Nierenfunktionsstörungen neben dem Serum-Kreatinin die Bestimmung der Kreatininund Harnsäure-Clearance aus 12- oder 24-Stunden- Sammelurin sowie eine Urin-pH-Wert-Bestimmung mittels Teststreifen sinnvoll (EN IIb) (7, 8, 11) (Grafik). Da Patienten mit Gicht ein bis zu 2,5fach höheres Risiko für die Bildung von Harnsäuresteinen mit Entwicklung einer Uratnephropathie aufweisen, sollte eine Sonografie der Nieren zum Steinausschluss erfolgen (21, 22). Aufgrund der häufigen Assoziation mit anderen metabolischen und endokrinen Erkrankungen über 50 % der Patienten leiden an einem metabolischen Syndrom empfehlen die Leitlinien zur Risikostratifizierung die Bestimmung des Nüchtern-Blut- Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft 34 35 24. August 2009 551

Uratkristalle zu beseitigen und der Entstehung neuer Präzipitate vorzubeugen (16). Um dies zu erreichen, sollten nach internationalen Empfehlungen bei Patienten mit rezidivierenden Gichtanfällen Serumharnsäurewerte möglichst unter 360 μmol/l (6,0 mg/dl) angestrebt werden (EN III) (8, 9, e18, e19, e20). Abbildung 1: Akuter Gichtanfall mit klassischer Podagra und Synovitis im Metacarpophalangealgelenk II zuckers, gegebenenfalls des HbA 1C, der Nüchtern- Blutfette/-Cholesterol und der Schilddrüsenparameter (EN IIa bis IIb) (1, 2, 9). Im Frühstadium einer Arthritis urica sind nur selten erosive Gelenkveränderungen radiographisch nachzuweisen. Trotzdem sollte in unklaren Fällen eine Röntgenaufnahme der betroffenen Gelenke durchgeführt werden, um andere Ursachen wie Großzehengrundgelenksarthrose oder Psoriasisarthritis auszuschließen (EN IIb) (Abbildung 2) (8). Gelenkergüsse und Tophi lassen sich gut mittels der Gelenksonografie darstellen, dies ist vor einer Gelenkpunktion sowie zur Verlaufsbeurteilung oft hilfreich (EN III) (e16, e17). Therapie der Gicht Erstes Therapieziel ist die Akutbehandlung des Gichtanfalles durch rasche Schmerzlinderung und Entzündungshemmung. Längerfristiges Ziel ist es, durch konsequente Harnsäuresenkung weitere Gichtanfälle zu verhindern, Tophi zu beseitigen und einer Gelenkzerstörung vorzubeugen (9). Es wird postuliert, dass die Gicht heilbar ist, wenn es gelingt, bereits abgelagerte Akute Therapie des Gichtanfalles Neben unspezifischen Maßnahmen (EN III), wie Ruhigstellen und Kühlen des betroffenen Gelenkes werden antiphlogistische Medikamente eingesetzt (19). An erster Stelle steht hier die frühzeitige, kurzfristige Gabe von nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR), wie zum Beispiel Diclofenac (bis 250 mg/d) oder Ibuprofen (bis 2 400 mg/d) oder Indometacin (bis 150 mg/d) sowie des für den Gichtanfall zugelassenen Cyclooxygenase-2-Hemmers Etoricoxib (120 mg/d) (EN Ib) (e21). Bei positiver Anamnese für gastrointestinale Ulzera oder Blutung sollten zusätzlich Protonenpumpeninhibitoren verabreicht werden (e22). Alternativ kann bei normaler Nierenfunktion Colchicin eingesetzt werden, welches zweistündlich in einer Dosierung von 0,5 mg gegeben bei 80 % der Patienten innerhalb eines Tages zur Beherrschung des Gichtanfalls führt (e23). Allerdings treten bei höheren Dosen häufig Übelkeit und Durchfall auf. Bis dreimal 0,5 mg/d verabreicht, ist es in der Regel gut verträglich und ausreichend wirksam (EN Ib) (9, 18, e24, e25). Als weitere Option, besonders bei Kontraindikationen, Unverträglichkeit und fortgeschrittener Niereninsuffizienz, können Glucocorticosteroide (20 bis 40 mg Prednisolonäquivalent/d) eingesetzt werden (EN Ib) (Tabelle 4) (7, 19, e26). Langzeittherapie zur Harnsäuresenkung Als Allgemeinmaßnahmen sollten dem Patienten Hinweise zu möglichen Änderungen der Lebensgewohnheiten gegeben werden, die zu einer Verbesserung des gesamten metabolischen Profils führen können (19). Ein ausführliches Gespräch zu Therapiebeginn verbessert oft das Verständnis des Betroffenen und damit die Compliance. Viele Patienten verstehen nicht, dass die Therapie des akuten Gichtanfalles keine kausale Therapie der Gicht darstellt. Wie durch neue Daten belegt ist, wird in Deutschland die harnsäuresenkende Abbildung 2: Chronische Gicht. a) Tophöse Gicht mit destruierenden Gelenkveränderungen und subkutan gelegenen Harnsäuredepots, b) radiologische Veränderungen bei tophöser Gicht 552 Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft 34 35 24. August 2009

Medikation bei Beschwerdefreiheit oft nach 3 Monaten beendet, nach einem Jahr erhalten nur noch 30 % der Gichtpatienten Allopurinol (2). Neben reduzierter Aufnahme von purinreicher Kost durch Meiden von Innereien und Meeresfrüchten, sollte der Genuss von fruktosehaltigen Getränken, sogenannten Softdrinks, eingeschränkt werden. Diese vermindern die Harnsäureexkretion. Der Speiseplan sollte reich an Milch und fettreduzierten Milchprodukten sowie pflanzlichem Protein sein (4). Wesentlich ist die Einschränkung des Alkoholkonsums: es sollte mindestens drei alkoholfreie Tage pro Woche geben. Bier ist wegen seines hohen Puringehaltes zu meiden, ein Glas Wein gilt bei Gicht als unbedenklich (5). Eine vorsichtige Gewichtsreduktion von < 1 kg/monat mit leichtem körperlichem Training sind anzustreben (e27). Eine raschere Gewichtsabnahme kann über eine Ketoazidose Gichtanfälle provozieren. Patienten mit Nierensteinanamnese wird empfohlen, mehr als 2 Liter täglich zu trinken. Diese Änderungen der Lebensgewohnheiten (EN IIb bis IV) tragen allerdings meist nur moderat zur Harnsäuresenkung bei. So ist zum Beispiel mit konsequenter purinarmer Diät eine 10- bis 15prozentige Senkung des Serum- Harnsäurespiegels zu erzielen (4). Bei häufig gemessenen Ausgangswerten von 480 μmol/l (8 mg/dl) würde der erreichte Wert mit 400 μmol/l (6,7 mg/dl) immer noch über dem für Gichtpatienten erforderlichen Zielbereich liegen (19). Indikation und Zeitpunkt einer zusätzlichen medikamentösen harnsäuresenkenden Therapie Auch wenn es sich in der Praxis oft schwer umsetzen lässt, wird empfohlen, möglichst bei Patienten, die einen zweiten Gichtanfall im Verlauf eines Jahres erlitten haben, mit einer medikamentösen harnsäuresenkenden Therapie zu beginnen. Weitere Therapieindikationen sind destruierende Gelenkveränderungen und / oder Tophi und Bestehen einer gichtbedingten Niereninsuffizienz (Uratnephropathie) mit / ohne Harnsäuresteinen (EN IIb bis IV) (19, e28, e29). Der Therapiebeginn sollte möglichst nicht beim akuten Anfall erfolgen, weil durch die Auflösung von Kristalldepots die Gefahr von Gichtanfällen zusätzlich erhöht ist (EN IV) (e30). Wenn möglich, empfiehlt es sich, den Patienten im Anfall mit antiphlogistischen Medikamenten zu versorgen und ihn nach 2 bis 3 Wochen zur Harnsäurebestimmung wiederzubestellen, um dann mit der Therapie zu beginnen. Seit der Markteinführung 1964 ist in Deutschland zur Harnsäuresenkung der kostengünstige Xanthinoxidase-Inhibitor Allopurinol verfügbar (e31). Allopurinol sollte unter Kontrolle der Serumharnsäure einschleichend titriert werden. Es wird mit 100 mg begonnen und je nach Harnsäurewert um 50 bis 100 mg wöchentlich bis maximal 800 mg gesteigert (EN III) (19). Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss eine Dosisanpassung entsprechend der glomerulären Filtrationsrate (GFR) erfolgen (GFR < 30 ml/min jeden zweiten Tag 100 mg Allopurinol) (23). Dies ist wichtig, um eine mögliche GRAFIK Behandlungsalgorithmus der Gicht, * 1 Dosistitration von Allopurinol nach S-HSR, bis maximal 800 mg/d unter Kontrolle der Nierenfunktion; * 2 Harnalkalisierung mit Zitratgemischen zur Prophylaxe von Uratsteinen ( EN III); * 3 in Österreich und der Schweiz nicht verfügbar; PPI, Protonenpumpeninhibitor; S-HSR, Serum-Harnsäure; Crea, Kreatinin; GFR, glomeruläre Filtrationsrate; modifiziert nach (19) toxische Akkumulation von Oxipurinol, einem langwirksamen Metabolit von Allopurinol, mit der Gefahr der Entwicklung eines Allopurinol-Hypersensitivitätssyndroms zu verhindern (23, e32, e33). Im Gegensatz zu in 2 % der Fälle auftretenden unkompliziert verlaufenden Hautreaktionen mit Rötung und Juckreiz, kann sich in 1 : 300 Fällen diese bei bis zu 20 % der Patienten letal verlaufende Komplikation entwickeln (e34). Typisch sind generalisierter Juckreiz mit ekzemartigen Hautveränderungen, Leberwerterhöhungen und Blu- Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft 34 35 24. August 2009 553

TABELLE 4 Therapie des akuten Gichtanfalles mit Angabe des Evidenzniveaus (in Klammern) Therapeutische Anmerkungen / Bedenken Komplikationen bei Alternativen chronischem Einsatz (Evidenzniveau) nicht pharmakologisch Ruhigstellung, Hochlagerung (III) lokale Kälteanwendung NSAR / Coxibe nicht bei Patienten mit Ulkuserkrankung, gastrointestinaler Blutung, gastrointestinale (± PPI) NSAR-induziertem Asthma oder Nierenfunktionsstörung Nebenwirkungen (I b) Interaktion mit Cumarin / Warfarin renale Effekte Colchicin Vorsicht bei renaler oder hepatobiliärer Dysfunktion, akuten Infektionen, Potenzial für ernste (I b) Alter > 70 Jahre Nebenwirkungen Medikamenteninteraktionen Cave: Diarrhö, gastrointestinale Unverträglichkeit und lokale Gewebenekrosen Glucocorticosteroide Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage bei Diabetes mellitus Bluthochdruck (I b) möglicher Bedarf zusätzlicher antientzündlich wirksamer Substanzen / Blutzuckererhöhung Schmerzmittel oder Einsatz von moderaten bis hohen Dosen Osteoporose gastrointestinale Nebenwirkungen teosinophilie, die erst mit einer Latenz von Wochen bis Monaten nach der ersten Allopurinoleinnahme auftreten (24, e33). Bei Allopurinolunverträglichkeit, ungenügender Harnsäuresenkung sowie primärer Hyperurikämie mit einer Einschränkung der renalen Harnsäureexkretion < 800 mg/24h bei sonst normaler Nierenfunktion kann unter Leberwertkontrolle eine urikosurische Therapie mit Benzbromaron (20 bis 100 mg/d) oder Probenecid (1 bis 3 g/d in 3 Einzeldosen) erfolgen. Zur Nierensteinprophylaxe und zusätzlichen Verbesserung der Harnsäureausscheidung können bei erniedrigtem Urin-pH harnalkalisierende Substanzen gegeben werden (EN Ia bis III) (7, e35) (Tabelle 1). Interessant erscheinen die Daten einer jüngst veröffentlichten randomisierten Vergleichsstudie, die die drei verfügbaren Substanzen bezüglich ihrer harnsäuresenkenden Wirkung mit dem Zielbereich für Serumharnsäure < 300 μmol/l (5,0 mg/dl) untersucht. Im Vergleich zu nur 24 % der mit 300 mg/d Allopurinol behandelten Patienten erreichten 92 % der mit 200 mg/d Benzbromaron und 65 % der mit 2 000 mg/d Probenecid Behandelten eine optimale Harnsäuresenkung (EN Ib) (e36). Sollten unter der harnsäuresenkenden Therapie vermehrt Gichtanfälle auftreten, wird zur Anfallsprophylaxe Colchicin (0,5 mg/d) für die ersten 6 Wochen bis zu 6 Monaten empfohlen (EN 1b). Dies ist auch nach eigenen Erfahrungen jedoch nur ganz selten erforderlich (7, 9, 19, e37). In der Regel muss die Harnsäuresenkung über mehrere Jahre und oft lebenslang erfolgen; dies ist aber eine individuell zu treffende Entscheidung (e18, e38, e39). Eine über lange Zeit durchgeführte, kontrollierte harnsäuresenkende Therapie führt dazu, dass Patienten auch nach Beendigung der Therapie für eine längere Zeit anfallsfrei bleiben (EN III) (25, e40). Es ist wichtig, dass im Verlauf der Therapie regelmäßig die Serumharnsäurewerte bestimmt werden (EN IV) (7, 19). Ausblicke Eine kürzlich zugelassene Alternative, beispielsweise bei Allopurinolunverträglichkeit, Kontraindikationen für oder Nichtverfügbarkeit von Urikosurika (Benzbromaron / Probenecid in Österreich und der Schweiz nicht erhältlich) scheint der Xanthinoxidaseinhibitor Febuxostat darzustellen. Von Vorteil ist der mögliche Einsatz bei Niereninsuffizienz, weil Febuxostat hepatisch abgebaut wird. Aktuelle Studien ergaben, dass bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil eine effektivere Harnsäuresenkung erreicht wird. 53 % der mit 80 mg/d und 62 % der mit 120 mg/d Febuxostat Behandelten hatten Serumharnsäurewerte unter 360 μmol/l (6,0 mg/dl) im Vergleich zu 21 % der mit 300 mg/d Allopurinol Behandelten. Eine Überlegenheit von Febuxostat gegenüber Allopurinol bezüglich der Reduktion von Gichtanfällen als klinischem Parameter konnte jedoch nicht gezeigt werden (e41, e42). Febuxostat käme so als mögliches Ausweichpräparat bei Unverträglichkeit von oder Kontraindikationen gegen Allopurinol infrage, wenn auch die Therapie mit Urikosurika ausgeschöpft oder nicht möglich ist. Als innovatives Präparat werden die Tagestherapiekosten voraussichtlich deutlich über denen von Allopurinol (Centbereich) liegen. Die Therapie mit rekombinant hergestellter Uratoxidase sowie ihrer längerwirksamen pegylierten Form für den Abbau der Harnsäure zum gut wasserlöslichen Allantoin ist bisher nur für das Tumorlysesyndrom zugelassen. Auch wegen des gehäuften Auftretens schwerer anaphylaktischer Reaktionen durch mögliche Antigenität aufgrund eines tierischen Anteils und hoher Kosten von circa 10 000 Euro/Jahr ist diese Therapie nur für seltene Fälle mit schwerer tophöser Gicht im Rahmen eines individuellen Heilversuches zu diskutieren; erste Daten von Phase-2-Studien liegen vor (e43, e44). 554 Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft 34 35 24. August 2009

Interessenkonflikt Dr. Tausche und Prof. Dr. Müller-Ladner erhielten Honorare für Vorträge und Beratung der Firma Ipsen, Frankreich. Dr. Jansen, Prof. Schröder, Prof. Bornstein und Prof. Aringer erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Manuskriptdaten eingereicht: 25. 04. 2008, revidierte Fassung angenommen: 19. 01. 2009 LITERATUR 1. Mikuls TR, Farrar JT, Bilker WB, Fernandes S, Schumacher HR Jr, Saag KG: Gout epidemiology: results from the UK General Practice Research Database, 1990 1999. Ann Rheum Dis 2005; 64: 267 72. 2. Annemans L, Spaepen E, Gaskin M, et al.: Gout in the UK and Germany: prevalence, comorbidities and management in general practice 2000 2005. Ann Rheum Dis 2008; 67: 960 6. 3. Campion EW, Glynn RJ, DeLabry LO: Asymptomatic hyperuricemia. Risks and consequences in the normative aging study. Am J Med 1987; 82: 421 6. 4. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Willett W, Curhan G: Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med 2004; 350: 1093 103. 5. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Willett W, Curhan G: Alcohol intake and risk of incident gout in men: a prospective study. Lancet 2004; 363: 1277 81. 6. Alamanos Y, Voulgari PV, Drosos AA : Incidence and prevalence of rheumatoid arthritis, based on the 1987 American College of Rheumatology criteria: a systematic review. Semin Arthritis Rheum 2006; 36: 182 8. 7. Tausche AK, Unger S, Richter K, et al.: Hyperuricemia and gout: diagnosis and therapy. Internist (Berl) 2006; 47: 509 22. 8. Zhang W, Doherty M, Pascual E et al.: EULAR evidence based recommendations for gout. Part I: Diagnosis. Report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006; 65: 1301 11. 9. Zhang W, Doherty M, Bardin T et al.: EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006; 65: 1312 24. 10. Unger S, Tausche AK, Kopprasch S, Bornstein SR, Aringer M, Grässler J: Molecular basis of primary renal hyperuricemia: role of the human urate transporter hurat1. Z Rheumatol 2007; 66: 58 61. 11. Graessler J, Graessler A, Unger S et al.: Association of the human urate transporter 1 with reduced renal uric acid excretion and hyperuricemia in a German Caucasian population. Arthritis Rheum 2006; 54: 292 300. 12. Graessler J, Unger S, Tausche AK, Kopprasch S, Bornstein SR: Gout new insights into a forgotten disease. Horm Metab Res 2006; 38: 203 4. 13. Choi HK, Mount DB, Reginato AM: American College of Physicians; American Physiological Society: Pathogenesis of gout. Ann Intern Med 2005; 143: 499 516. 14. Harris MD, Siegel LB, Alloway JA: Gout and hyperuricemia. Am Fam Physician 1999; 59: 925 34. 15. Urano W, Yamanaka H, Tsutani H et al.: The inflammatory process in the mechanism of decreased serum uric acid concentrations during acute gouty arthritis. J Rheumatol. 2002; 29: 1950 3. 16. Wortmann RL: The management of gout: it should be crystal clear. J Rheumatol 2006; 33: 1921. 17. McGill NW: Gout and other crystal-associated arthropathies. Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol 2000; 14: 445 60. 18. Borstad GC, Bryant LR, Abel MP, Scroggie DA, Harris MD, Alloway JA: Colchicine for prophylaxis of acute flares when initiating allopurinol for chronic gouty arthritis. J Rheumatol 2004; 31: 2429 32. 19. Jordan KM, Cameron JS, Snaith M et al.: British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology Standards, Guidelines and Audit Working Group (SGAWG): British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology guideline for the management of gout. Rheumatology (Oxford) 2007; 46: 1372 4. 20. Lumbreras B, Pascual E, Frasquet J, González-Salinas J, Rodríguez E, Hernández-Aguado I: Analysis for crystals in synovial fluid: training of the analysts results in high consistency. Ann Rheum Dis 2005; 64: 612 5. 21. Shekarriz B, Stoller ML: Uric acid nephrolithiasis: current concepts and controversies. J Urol. 2002;168: 1307 14. 22. Kramer HJ, Choi HK, Atkinson K, Stampfer M, Curhan GC: The association between gout and nephrolithiasis in men: The Health Professionals' Follow-Up Study. Kidney Int 2003; 64: 1022 6. 23. Hande KR, Noone RM, Stone WJ: Severe allopurinol toxicity: description and guidelines for prevention in patients with renal insufficiency. Am J Med 1984; 76:47 56. 24. Tausche AK, Aringer M, Schroeder HE, Bornstein SR, Wunderlich C, Wozel G: The janus faces of allopurinol allopurinol hypersensitivity syndrome. Am J Med 2008; 121: e3 4. 25. Perez-Ruiz F, Atxotegi J, Hernando I, Calabozo M, Nolla JM: Using serum urate levels to determine the period free of gouty symptoms after withdrawal of long-term urate-lowering therapy: a prospective study. Arthritis Rheum 2006; 55: 786 90. Anschrift für die Verfasser Dr. med. Anne-Kathrin Tausche Medizinische Klinik III, Abteilung Rheumatologie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden Fetscherstraße 74, 01307 Dresden E-Mail: anne-kathrin.tausche@uniklinikum-dresden.de SUMMARY Gout Current Diagnosis and Treatment Background: Because of the changing dietary habits of an aging population, hyperuricemia is frequently found in combination with other metabolic disorders. Longstanding elevation of the serum uric acid level can lead to the deposition of monosodium urate crystals, causing gout (arthritis, urate nephropathy, tophi). In Germany, the prevalence of gouty arthritis is estimated at 1.4%, higher than that of rheumatoid arthritis. There are no German guidelines to date for the treatment of gout. Its current treatment is based largely on expert opinion. Methods: Selective literature review on the diagnosis and treatment of gout. Results and conclusions: Asymptomatic hyperuricemia is generally not an indication for pharmacological intervention to lower the uric acid level. When gout is clinically manifest, however, acute treatment of gouty arthritis should be followed by determination of the cause of hyperuricemia, and long-term treatment to lower the uric acid level is usually necessary. The goal of treatment is to diminish the body's stores of uric acid crystal deposits (the intrinsic uric acid pool) and thereby to prevent the inflammatory processes that they cause, which lead to structural alterations. In the long term, serum uric acid levels should be kept below 360 µmol/l (6 mg/dl). The available medications for this purpose are allopurinol and various uricosuric agents, e.g., benzbromarone. There is good evidence to support the treatment of gouty attacks by the timely, short-term use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), colchicine, and glucocorticosteroids. Key words: allopurinol, gout, hyperuricemia, deposits of uric acid, treatment Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(34 35): 549 55 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0549 @ Mit e gekennzeichnete Literatur: www.aerzteblatt.de/lit3409 The English version of this article is available online: www.aerzteblatt-international.de Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft 34 35 24. August 2009 555

ÜBERSICHTSARBEIT Gicht aktuelle Aspekte in Diagnostik und Therapie Anne-Kathrin Tausche, Tim L. Jansen, Hans-Egbert Schröder, Stefan R. Bornstein, Martin Aringer, Ulf Müller-Ladner eliteratur e1. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ: Uric acid and cardiovascular risk. N Engl J Med 2008; 359: 1811 21. e2. Brand FN, McGee DL, Kannel WB, Stokes J 3rd, Castelli WP: Hyperuricemia as a risk factor of coronary heart disease: The Framingham Study. Am J Epidemiol 1985; 121: 11 8. e3. Julius U, Schulze J, Hanefeld M: Ätiologie und Pathogenese des Metabolischen Syndroms. Diabetes und Stoffwechsel 2005; 14: 333 49. e4. Schröder HE: Gicht. In: Hartmann F, Philipp T (Hrsg.): Klinik der Gegenwart. München, Wien, Baltimore: Urban und Schwarzenberg 1993; 1 48. e5. Wallace KL, Riedel AA, Joseph-Ridge N, Wortmann R: Increasing prevalence of gout and hyperuricemia over 10 years among older adults in a managed care population. J Rheumatol 2004; 31: 1582 7. e6. Weaver AL: Epidemiology of gout. Cleve Clin J Med 2008; 75: 9 12. e7. Saag KG, Choi H: Epidemiology, risk factors, and lifestyle modifications for gout. Arthritis Res Ther 2006; 8: 2. e8. Vitart V, Rudan I, Hayward C et al.: SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout. Nat Genet 2008; 40: 437 42. e9. Aringer M, Graessler J: Understanding deficient elimination of uric acid. Lancet 2008; 372: 1929 30. e10. Martinon F, Pétrilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J: Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 2006; 440: 237 41. e11. Pétrilli V, Dostert C, Muruve DA, Tschopp J: The inflammasome: a danger sensing complex triggering innate immunity. Curr Opin Immunol 2007; 19: 615 22. e12. Dalbeth N, Haskard DO: Inflammation and tissue damage in crystal deposition diseases. Curr Opin Rheumatol 2005; 17: 314 8. e13. Rose DM, Liu-Bryan R: Innate immunity in triggering and resolution of acute gouty inflammation. Curr Rheumatol Rep 2006; 8: 209 14. e14. Bellamy N, Downie WW, Buchanan WW: Observations on spontaneous improvement in patients with podagra: implications for therapeutic trials of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Br J Clin Pharmacol 1987; 24: 33 6. e15. Smyth CJ: Disorders associated with hyperuricemia. Arthritis Rheum 1975; 18: 713 9. e16. Schueller-Weidekamm C, Schueller G, Aringer M, Weber M, Kainberger F: Impact of sonography in gouty arthritis: Comparison with conventional radiography, clinical examination, and laboratory findings. Eur J Radiol 2007; 62: 437 442. e17. Puig JG, de Miguel E, Castillo MC, Rocha AL, Martínez MA, Torres RJ: Asymptomatic hyperuricemia: impact of ultrasonography. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2008; 27: 592 5. e18. Loebl WY, Scott JT: Withdrawal of allopurinol in patients with gout. Ann Rheum Dis 1974; 33: 304 7. e19. Li-Yu J, Clayburne G, Sieck M et al.: Treatment of chronic gout. Can we determine when urate stores are depleted enough to prevent attacks of gout? J Rheumatol 2001; 28: 577 80. e20. Shoji A, Yamanaka H, Kamatani N: A retrospective study of the relationship between serum urate level and recurrent attacks of gouty arthritis: evidence for reduction of recurrent gouty arthritis with antihyperuricemic therapy. Arthritis Rheum 2004; 51: 321 5. e21. Rubin BR, Burton R, Navarra S, et al.: Efficacy and safety profile of treatment with etoricoxib 120 mg once daily compared with indomethacin 50 mg three times daily in acute gout: a randomized controlled trial. Arthritis Rheum 2004; 50: 598 606. e22. Scheiman JM: Prevention of NSAID-induced ulcers. Curr Treat Options Gastroenterol 2008; 11: 125 34. e23. Ahern MJ, Reid C, Gordon TP, McCredie M, Brooks PM, Jones M: Does colchicine work? The results of the first controlled study in acute gout. Aust N Z J Med 1987; 17: 301 4. e24. Nuki G: Colchicine: its mechanism of action and efficacy in crystalinduced inflammation. Curr Rheumatol Rep 2008; 10: 218 27. e25. Sutaria S, Katbamna R, Underwood M: Effectiveness of interventions for the treatment of acute and prevention of recurrent gout a systematic review. Rheumatology (Oxford) 2006; 45: 1422 31. e26. Janssens HJ, Janssen M, van de Lisdonk EH, van Riel PL, van Weel C: Use of oral prednisolone or naproxen for the treatment of gout arthritis: a double-blind, randomised equivalence trial. Lancet 2008; 371: 1854 60. e27. Williams PT: Effects of diet, physical activity and performance, and body weight on incident gout in ostensibly healthy, vigorously active men. Am J Clin Nutr 2008; 87: 1480 7. e28. Gibson T, Rodgers V, Potter C, Simmonds HA: Allopurinol treatment and its effect on renal function in gout: a controlled study. Ann Rheum Dis 1982; 41: 59 65. e29. Ferraz MB, O'Brien B: A cost effectiveness analysis of urate lowering drugs in nontophaceous recurrent gouty arthritis. J Rheumatol 1995; 22: 908 14. e30. Delbarre F, Amor B, Auscher C, de Gery A: Treatment of gout with allopurinol. A study of 106 cases. Ann Rheum Dis 1966; 25: 627 33. e31. Yu TF: The effect of allopurinol in primary and secondary gout. Arthritis Rheum 1965; 8: 905 6. e32. Lupton GP, Odom RB: The allopurinol hypersensitivity syndrome. Am Acad Dermatol 1979; 1: 365 374. e33. Singer JZ, Wallace SL: The allopurinol hypersensitivity syndrome. Unnecessary morbidity and mortality. Arthritis Rheum 1986; 29: 82 87. e34. Lee HY, Ariyasinghe JT, Thirumoorthy T: Allopurinol hypersensitivity syndrome: a preventable severe cutaneous adverse reaction? Singapore Med J 2008; 49: 384 7. e35. Pak CY, Sakhaee K, Fuller C: Successful management of uric acid nephrolithiasis with potassium citrate. Kidney Int 1986; 30: 422 8. e36. Reinders MK, van Roon EN, Jansen TL et al.: Efficacy and tolerability of urate lowering drugs in gout: a randomised controlled trial of benzbromarone versus probenecid after failure of allopurinol. Ann Rheum Dis 2009; 68: 51 6. Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft 34 35 24. August 2009 1

e37. Paulus HE, Schlosstein LH, Godfrey RG, Klinenberg JR, Bluestone R: Prophylactic colchicine therapy of intercritical gout. A placebocontrolled study of probenecid-treated patients. Arthritis Rheum 1974; 17: 609 14. e38. Pascual E, Sivera F: Time required for disappearance of urate crystals from synovial fluid after successful hypouricaemic treatment relates to the duration of gout. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1056 8. e39. Gast LF: Withdrawal of longterm antihyperuricemic therapy in tophaceous gout. Clin Rheumatol 1987; 6: 70 3. e40. Lieshout-Zuidema MF, Breedveld FC: Withdrawal of longterm antihyperuricemic therapy in tophaceous gout. J Rheumatol 1993; 20: 1383 5. e41. Becker MA, Schumacher HR, Wortmann RL et al.: Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med 2005; 353: 2450 61. e42. Hair PI, McCormack PL, Keating GM: Febuxostat. Drugs 2008; 68: 1865 74. e43. Fels E, Sundy JS: Refractory gout: what is it and what to do about it? Curr Opin Rheumatol 2008; 20: 198 202. e44. Sundy JS, Becker MA, Baraf HS, et al.: Reduction of plasma urate levels following treatment with multiple doses of pegloticase (polyethylene glycol-conjugated uricase) in patients with treatment-failure gout: Results of a phase II randomized study. Arthritis Rheum 2008; 58: 2882 91. 2 Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft 34 35 24. August 2009