J. Christian Virchow FRCP, FCCP, FAAAAI

Pharmakotherapie 2014 - Was ist gesichert, was ist obsolet? - Betablocker + ACE-Hemmer bei Asthma bzw. COPD? J. Christian Virchow FRCP, FCCP, FAAAAI Abteilung für Pneumologie / Internistische Intensivmedizin Medizinische Klinik 1 / Zentrum für Innere Medizin Universitätsmedizin Rostock, Deutschland Editor in Chief Respiratory Medicine

Inhalt Asthmatherapie 2014 Beta-Blocker ACE-Hemmer COPD-Therapie 2014 Beta-Blocker ACE-Hemmer

Asthma und b-blocker b-blocker sind bei Asthma bronchiale kontraindiziert Alle! Keine Ausnahmen! Kardioselektivität täuscht falsche Sicherheit vor

Anamnese Es sollte auch nach den bei nichtallergischem Asthma nicht seltenen Auslösefaktoren, wie Analgetika (Acetylsalicylsäure) und Betablockern (einschließlich Augentropfen) gefragt werden... 1 GINA (2014) 2 Asthma und b-blocker Decide about prescription of oral or intra-ocular beta-blockers on a caseby-case basis. Initiate treatment under close medical supervision by a specialist (D) 2 If cardioselective beta-blockers are indicated for acute coronary events, asthma is not a contraindication, but the relative risks/benefits should be considered (D) 2 1 http://www.versorgungsleitlinien.de/themen/asthma/pdf/nvl-asthma-2.aufl.-lang-5.pdf (Accessed 24.09.2014) 2 http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/gina_report_2014_aug12.pdf (Accessed 24.09.2014)

Asthma und b-blocker Adverse Respiratory Effect of Acute β-blocker Exposure in Asthma: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials Mean change in FEV 1 for individual selective β-blockers Mean change in FEV 1 for individual nonselective β-blockers. Morales DR, et al. Chest. 2014; 145:779-786

Asthma und b-blocker Adverse Respiratory Effect of Acute β-blocker Exposure in Asthma: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials Conclusion: Selective β-blockers are better tolerated but not completely risk-free. Risk from acute exposure may be mitigated using the smallest dose possible and β-blockers with greater β1-selectivity. β-blocker-induced bronchospasm responded partially to β2-agonists in the doses given with response blunted more by nonselective β-blockers than selective β-blockers. Use of β-blockers in asthma could possibly be based upon a risk assessment on an individual patient basis. Morales DR, et al. Chest. 2014; 145:779-786

Aber: jetzt wird es spannend: Bitte NICHT zu Hause nachmachen (Experimentell!!!)

Darf man aus Analogien schliessen?

Herzinsuffizienz: Inotrope Agonisten temporär hilfreich, langfristig problematisch b-blocker akut problematisch, langfristig hilfreich Asthma bronchiale: b 2 -Agonisten akut hilfreich, Dauertherapie Asthmaparadox Toleranz, Zunahme der BHR, schlechtere Asthma Kontrolle, höhere Mortalität b-blocker akut problematisch, langfristig hilfreich?

Asthma und b-blocker The safety and effects of the beta-blocker, nadolol, in mild asthma: An 11-week, open-label pilot study Hanania NA, et al. Pulm Pharmacol &Therap 2008; 21:134-41

Asthma und b-blocker The safety and effects of the beta-blocker, nadolol, in mild asthma: An open-label pilot study Correlation between nadolol dose and change in PC 20 Hanania NA, et al. Pulm Pharmacol &Therap 2008; 21:134-41

Asthma und b-blocker Fazit b-blocker beim Asthma mit grösster Vorsicht Einzelfallentscheidung Wenn überhaupt, dann kardioselektive b-blocker Bei instabilem Asthma b-blocker absetzen (Dauertherapie der Zukunft: Studien abwarten!)

Asthma und ACE-Hemmer ACE-induziertes Angiooedem (0,1 0,8%) Mediator: Bradykinin Schlechtes Ansprechen auf Corticosteroide und Antihistaminika V.a. Afroamerikanische Frauen zw. 32 und 92 Jahren 2 Saisonal Häufung strittig 1,2 1 Gang C, et al. Allergy Asthma Proc. 2013; 34:267-73 2 Wilson M, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2014; 112:178-9

ACE-Hemmer induziertes Angioödem Ebo DG, Bridts CH. NEJM 2012;367:16

Immunotherapie und ACE-Hemmer Fallberichte schwerer Anaphylaxie (u.a. letal), Angiooedem und Uricaria bei Patienten unter Hymenopteren-IT / nach Stich 1-4 1 Tunon-de-Lara JM, et al. Lancet 1992; 340: 908 2 Ober AI, et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 112:1008 1009 3 Pillans PI, et al. Eur J Clin Pharmacol 1996; 51:123 126 4 Brown SGA, et al. Med J Aust 2001; 175 644 647 Retrospektive Analysen ergaben kein erhöhtes Risiko 5 5 White KM, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 101:426-30 In Deutschland wird derzeit auch eine Therapie mit ACE-Hemmer als Kontraindikation einer SCIT mit Insektengift genannt http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/061-004_s2_die_spezifische_immuntherapie Hyposensibilisierung mit_allergenen_09-2009_09-2014_01.pdf (accessed: 23.09.2014)

Asthma und ACE-Hemmer ACE-Hemmer induzierter Husten 1 ACE-Hemmer induzierter Bronchospasmus 2 ACE-Hemmer induzierte bronchiale Hyperreagibiität (?) 3 Nicht bei gesunden Probanden 4 1 Wyskida K, et al. Med Sci Monit 2012; 18:PI21-8 2 Hinojosa M, et al. J Allergy Clin Immunol 1990; 85:818-9 3 Packard KA, et al. Ann Pharmacother 2002; 36:1058-67 4 Dicpinigaitis PV, Dobkin JB. J Clin Pharmacol 1996; 36:361-4

Risikofaktoren für Ramipril-induzierten Husten Wyskida K, et al. Med Sci Monit 2012; 18:PI21-8

Changes in cough frequency by VAS before and after 6- month antihypertensive treatment Tanaka H et al. Circulation. 2001;104:281-285

Husten, FEV 1, Bronchiale Hyperreagibilität nach 6-monatiger Therapie mit Candesartan oder Ca-Antagonist N = 30 pro Gruppe, 5 mit anamnestisch ACE-Hemmer induziertem Husten Ca.-AntagonistNefedipin oder Manidipin Tanaka H et al. Circulation. 2001;104:281-285

Asthma und ACE-Hemmer Fazit Asthma-Patienten haben ein erhöhtes Risiko, ACE-Hemmerinduzierten Husten zu erleiden ACE-Hemmer induzierter Bronchospasmus und Steigerung der bronchialen Hyperreagibilität ungewiss ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit Asthma gemieden werden AT1-Antagonisten erscheinen als brauchbare Alternative

COPD und b-blocker Retrospektive Analyse University of Alabama 1999-2006 Patienten mit AECOPD als Hauptdiagnose od. ARF mit AECOPD als Zweitdiagnose 825 Patienten, 142 erhielten b-blocker KH-Mortalität betrug 5,2% b-blocker-gabe reduzierte die KH-Mortalität um 61 % (!) Alter, Dauer des Aufenthaltes, Anzahl früherer Exazerbationen, Partial- od. Globalinsuffizienz, CHF, pavk od. Lebererkrankungen mit erhöhter Mortalität assoziiert 1 Dransfield MT, et al. Thorax 2008; 63:301-305

COPD und b-blocker Caveats: Immortal time bias (Zeit bis zur ersten Gabe eines b-blockers) Bias nach Schweregrad (präfinale Patienten erhalten keine b-blocker) Selektion nach der letzten Hospitalisation (die letzte Hospitalisation ist am wahrscheinlichsten die tödliche) Bei Patienten, die b-blocker wegen Herzinsuffizienz erhalten und daran sterben wird eine COPD unwahrscheinlicher als Todesursache gelistet 1 1 Suissa S, Ernst P. Thorax 200; 63:1026-27 b-blocker-therapie als Surrogat-Parameter einer besseren Betreuung?

COPD und b-blocker COPD ist häufig mit CHF und/oder KHK vergesellschaftet Trotz Indikation werden b-blocker bei Patienten mit COPD seltener eingesetzt COPD-Patienten mit CHF und/oder KHK, die b-blocker erhalten, erleiden weniger Exazerbationen und Notfallbetreuungen GOLD-Stadium, LABA-Gebrauch, Herzfrequenz, Ko-Morbiditäten sind zusätzliche Risikofaktoren einer Exazerbation in dieser Gruppe Puente-Maestu L, et al. Respir Med 2014; 108:737-744

COPD und b-blocker Differences in bronchodilators use between COPD patients with and without b-blockers Puente-Maestu L, et al. Respir Med 2014; 108:737-744

COPD und b-blocker Differences in b-blockers use between COPD and non-copd patients Puente-Maestu L, et al. Respir Med 2014; 108:737-744

COPD und b-blocker Überlebensvorteil durch b-blocker nach MI bei COPPD-Patienten Quint J K et al. BMJ 2013;347:f6650

COPD und b-blocker Fazit b-blocker sind bei COPD NICHT kontraindiziert b-blocker werden Patienten mit COPD zu oft vorenthalten Bei entsprechenden Ko-Morbiditäten ist die Gabe von b- Blockern mit einem Überlebensvorteil verbunden (u.a.) Ob b-blocker per se die Prognose einer COPD verbessern ist derzeit fraglich...

COPD und ACE-Hemmer Retrospektive Beobachtung 11212 Pat, >65 Jahre, (74,0), 98% männl., hospitalisiert wegen AECOPD, 12.4% 90-Tage-Mortalität Mortensen EM, et al. Respir Res 2009; 10:45

COPD und ACE-Hemmer Retrospektive Beobachtung Reduction of Morbidity and Mortality by Statins, Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, and Angiotensin Receptor Blockers in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease 1 Mancini JGB, et al. J Am Coll Cardiol 2006; 47:2554-60

COPD und Statine Prospektive Beobachtung 885 Pat, 44% weibl., 62,2±8,4 Jahre, 641 Tage Therapie mit Simvastatin, akute Exazerbationen Pro Person-Year Criner GJ et al. N Engl J Med 2014;370:2201-2210

Rapid Lung Function Decline in Smokers Is a Risk Factor for COPD and Is Attenuated by ACE-Inhibitor Use The use of ACE-inhibitors at baseline examination was protective against rapid decline, particularly among those with comorbid cardiovascular disease, hypertension, or diabetes (ORs 0.48, 0.48, and 0.12, respectively; P.02 for all analyses) Peterson H, et al. Chest. 2014; 145:695-703

COPD und ACE-Hemmer Chronische Aktivierung des intramuskulären Renin-Angiotensin Systems als Beitrag zur Muskelschwäche bei COPD Im Tiermodell verursacht Angiotensin II Muskelverlust durch Hemmung des IGF-1 Systems und kataboler Stimulation von Ubiquitin Ligasen, den Atrogenen: muscle RING finger protein-1 (MuRF-1) and atrogin-1 1 aber Fosinopril für 3 Monate verbessert Quadrizeptfunktion oder Leistungsfähigkeit beim COPD Patienten mit Quadizeps-Dysfunktion NICHT 1 Hopkinson NS, et al. Chest 2014; e-pub ahead of print

COPD und ACE-Hemmer ACE-Erwähnung in den Internationalen GOLD-Guidelines: Table 2.2: Causes of chronic cough:...(e.g., ACE- Inhibitors) ACE-Hemmer sind derzeit als Therapie bei COPD nicht empfohlen Keine KI bei entsprechender Komorbidität ACE-Hemmer als Surrogatparameter eine besseren Betreuung From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2014 Available from: http://www.goldcopd.org/.

Zusammenfassung Asthmatherapie 2014 Beta-Blocker: Kontraindiziert! Nur bei zwingender Indikation selektive beta-blocker ACE-Hemmer: Cave Husten, vorzugsweise AT1-Blocker COPD-Therapie 2014 Beta-Blocker: Keine Kontraindikation (Cave Mischformen) ACE-Hemmer: Überlebensvorteil fraglich, keine Kontraindikation