Pharmakologie und Toxikologie WS 2017/18. Teil II: Pharmakodynamik

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1 Pharmakologie und Toxikologie WS 2017/18 Teil II: Pharmakodynamik Pharmadynamik ist ein Teilgebiet der Pharmakologie und stellt die biologische Wirkung eines Pharmakons dar beschreibt den Einfluss von Arzneistoffen auf den Organismus 1! Pharmakodynamik! Nervale Steuerung Beeinflussung von Körperfunktionen hormonelle Steuerung Transportvorgänge wie Ionenkanäle und Pumpen enzymatische Steuerung 2!

2 Pharmakodynamik! Beeinflussung von Enzyme Wirkungsmechanismus Biochemische Prozesse in Zellmembran eingebettete Transportproteine Ionenkanäle Rezeptoren 3! 4

3 Arzneimittellehre! Asthmatherapeutika β Sympathomimetika wie Salbutamol Anticholinergika wie Ipatropiumbromid Glucocorticoide wie Beclomethasonfuorat Antihypertonika ACE-Hemmer z.b. Ramipril Sartane z.b. Valsartan β Blocker z.b. Metoprololtartrat oder Metotpololsuccinat Calciumkanalblocker wie Nifedipin Gylceroltrinitat Diuretika Hydrochlorothiazid Furosemid /Torasemid Spironolacton Antikoagulantien Thrombozytenaggregations-Hemmer Penproccoumon ASS 100 mg 5 nervale!steuerung!über!botenstoffe! Sympathikus Parasympathikus Sympathomimetika Parasympatholytika Noradrenalin Acetylcholin Adrenorezeptor: beta 1,2,... alpha 1,2,.. Erfolgsorgan Erfolgsorgan Muskarinrezeptor machr Nikotinrezeptor nachr 7

4 Broncholytika/Antiasthmatika! Sympathomimetika Parasympatholytika Adrenalin Salbutamol (Sultanol ) Acetylcholin Ipatropiumbromid (Atrovent ) β 2 -Sympathomimetika Anticholinergika 8 Agonist!!Antagonist! Affinität: Bindungsfähigkeit am Rezeptor Sympathomimetika Bronchialerweiterung Agonist Sympatholytika = Betablocker olol Antagonist Intrinsische Aktivität: Fähigkeit, eine Wirkung auszulösen Rezeptor Beta 2 Rezeptor an den Bronchien Rezeptor Beta 1 Rezeptor am Herzen 9

5 = Serotonin 10 Intrinsische Aktivität 11 Mutschler Arzneimittelwirkung

6 Benzodiazepine! reizübertragende Neurone Ganglienzelle im ZNS ungehemmte Erregung reizhemmendes Neuron am GABA-Rezeptor gehemmte Erregung Verstärkung durch Benzodiazepine 12 GABA: Gamma-Amino-Buttersäure, hemmende Überträgersubstanz Benzodiazepine verstärken die GABA-Funktion Parkinsonmedikamente! Wirkstoffe gegen Schüttellähmung Erkrankung des ZNS 13

7 So gelangt Dopamin ins Hirn Blut-Hirn-Schranke Magen Blut Hirn L-DOPA Dopamin Decarboxylase- Hemmer Benserazid oder Carbidopa Decarboxylase 14 Hormonelle!Steuerung! Schildrüsenhormon L-Thyroxin Nebenrindenhormon Hydrocortison Wirkungen antiphlogistisch immunsupressiv antiallergisch antiekzematös Nebenwirkungen Blutzucker steigt Mineralocorticoide Wirkung à Cushing-Syndrom 15!

8 Wirkung!über! Transportvorgänge Ionenkanäle Calciumkanalblocker z.b. Nifedipin Adalat Carriersysteme (Pumpensystem) Protonenpumpenhemmer Magen-Darm-Mittel wie z.b. Omeprazol (Antra ) Enzymhemmung Beeinflussung der Biokatalysatoren, die die chemische Rektion im Körper beschleunigen ACE Hemmer z.b. Enalapril Pres 16! ACE-Hemmer! Renin Angiotensinogen Angiotensin- Converting- Enzym Angiotensin I Angiotensin II ACE-Hemmer AT 1 AT 2 Losartan z.b. AT 1 Blocker 17

9 Nebenwirkungen!(NW)! Unerwünschte Arzneimittelwirkungen = UAW NW sind die beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftretende unerwünschte Begleiterscheinungen Sehr häufig (ab 10 %) häufig (1 bis 10 %) gelegentlich (0,1 bis 1 %) Sehr selten ( < 0,01 %) in Einzelfällen à Meldebogen für UAM des BfArM à Fachpersonal à Privatpersonen à Jedes pharmazeutische Unternehmen muss einen Stufenplanbeauftragter (24 h Erreichbarkeit) gemäß 63a Absatz 3 des Arzneimittelgesetzes (AMG) beim BfArM melden à Rote Hand Briefe 18 Wechselwirkung!(WW)! die Möglichkeit der gegenseitigen Beeinflussung der Wirkstoffe bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer Arzneimittel Arzneistoffinteraktion Mit Nahrungsmitteln auch möglich! Arzneistoffinteraktion Pharmakokinetisch Pharmakodynamisch LADME-Modell Synergismus VD <-> PPB zwei Blutverdünner Enzyminduktion Antagonismus Enzymhemmung Betablocker + Sympathomimetika renale Clearance 19

10 Beeinflussung!der!Elimination! 20 Beurteilung! pharmakodynamische und pharmakokinetische Kennzahlen am Beispiel Aspirin Tabletten Metformin Tabletten 21!

11 Acetylsalicylsäure! Analgetikum/Antpyretikum Ph.Eur. 2-(Acetyloxy)benzoesäure Weißes bis fast weißes, kristallines Pulver oder farblose Kristalle Schwer löslich in Wasser, leicht löslich in Ethanol 96 % Schmelztemperatur: etwa 143 C (Sofortschmelzpunkt) Acetylsalicylsäure gehört zur Gruppe der sauren nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR) mit analgetischer und antiinflammatorischen Eigenschaften. Ihr Wirkmechanismus basiert auf einer irreversiblen Inhibitation der Cycloaxygenase-Enzyme (COX-Hemmer), die an der Prostaglandinsynthese beteiligt sind 22! Pharmakodynamik! Klinische Studien zur oralen Anwendung von Acetylsalicylsaure in Dosierungen, die gewöhnlich zwischen 0,3 und 1,0 g lagen, belegen die Wirksamkeit hinsichtlich der Schmerzlinderung, z. B. bei Spannungskopfschmerzen, Migräne-Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Halsschmerzen, primarer Dysmenorrhoe, Muskel- und Gelenkschmerzen sowie bei fieberhaften Erkrankungen wie z. B. Erkaltungskrankheiten oder Grippe, und hinsichtlich der Fiebersenkung. Acetylsalicylsaure wird auch bei akuten und chronischen Entzündungen wie z. B. rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Spondylitis ankylosans eingesetzt. Acetylsalicylsaure hemmt zudem die Thrombozytenaggregation durch Blockade der Thromboxan-A 2 -Synthese in den Thrombozyten. Aus diesem Grund wird die Substanz bei verschiedenen vaskularen Indikationen eingesetzt; die Dosierung beträgt dabei im Allgemeinen mg täglich. 23!

12 Pharmakokinetik! Resorption Die Resorption von Acetylsalicylsaure und Salicylsaure erfolgt schnell und vollständig. Maximale Plasmaspiegel werden nach Minuten (Acetylsalicylsaure) bzw. 0,3 2 Stunden (Gesamtsalicylat) erreicht. Die rektale Resorption ist langsamer und unvollständig. Die Eliminationshalbwertszeit von Acetylsalicylsäure beträgt nur einige Minuten, die Eliminationshalbwertszeit der Salicylsäure betäagt nach Einnahme einer Dosis von 0,5 g Acetylsalicylsäure 2 Stunden nach Applikation von 1 g vier Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis von 5 g verlängert sie sich auf 20 Stunden 24! Pharmakokinetik! Verteilung Die Plasma-Eiweisbindung beim Menschen ist konzentrationsabhängig Werte von 49 % bis über 70 % (Acetylsalicylsaure) bzw % (Salicylsäure) wurden gefunden. In der Muttermilch, im Liquor und in der Synovialflussigkeit wird Salicylsäure nach Einnahme von Acetylsalicylsaure nachgewiesen. Die Substanz ist plazentagängig. 25!

13 Pharmakokinetik! Metabolismus Salicylsäure wird vor allem durch Metabolisierung in der Leber eliminiert 75 % der verbreichten Dosis werden zu Salicylursäure (Glycinjonjugat) umgewandelt und über den Urin ausgeschieden 10 % der verabreichten Dosis werden zu Ether- und Esterglukuronide wie Salicylphenolglukuronid Salicylacylglukuronid Gentisinsäure und dessen Glycinkonkugat Gentisinursäure bei höheren Dosen wird wegen der Sättigung des Stoffwechsels weniger Salicylursäure und vermehrt Salicylsäure ausgeschieden 26! Pharmakokinetik! Elimination Die Eliminationskinetik von Salicylsäure ist dosisabhängig, da der Metabolismus durch die Kapazität der Leberenzyme begrenzt wird. Die Eliminationshalbwertszeit variiert daher und liegt nach niedrigen Dosen zwischen 2 bis 3 Stunden nach hohen Dosen bis zu etwa 15 Stunden Salicylsäure und ihre Metaboliten werden vor allem über die Nieren ausgeschieden 27!

14 Aspirin!Tabletten! Bioverfügbarkeit Eine im Jahr 1998/99 durchgeführte Bioverfügbarkeitsunter-suchung an 17 Probanden ergab für Aspirin in Bezug auf Acetylsalicylsäure- und Salicylsäurewerte die folgenden Ergebnisse: 28! Metformin!-!HCl! Perorales Antidiabetikum Ph.Eur. 1.1-Dimethylbiguanid-hydrochlorid Weiße bis fast weiße Kristalle leicht löslich in Wasser, schwer löslich in Ethanol 96 %, praktisch unlöslich in Aceton und in Dichlormethan Schmelztemperatur (2.2.14): 222 bis 226 C Metformin ist ein antidiabetischer und blutzuckersenkender Wirkstoff aus der Gruppe der Biguanide, der als Mittel der ersten Wahl für die Behandlung eines Typ-2-Diabetes eingesetzt wird. Die Effekte beruhen unter anderem auf einer erhöhten Empfindlichkeit des Gewebes für Insulin und einer Hemmung der Gluconeogenese in der Leber. Die Tabletten werden in der Regel ein- bis dreimal täglich mit dem Essen eingenommen. Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen gehören vor allem zu Beginn der Behandlung gastrointestinale Störungen. Die gefährliche Laktatazidose ist extrem selten. Metformin kann den Vitamin-B12-Spiegel senken. 29!

15 Metformin-HCl! Resorption Nach einer oralen Dosis Metforminhydrochlorid -Tabletten wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach ca. 2,5 Stunden (tmax) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg oder 850 mg Tablette Metforminhydrochlorid beträgt bei Gesunden ca %. Nach einer oralen Dosis beträgt die nicht resorbierte und mit dem Stuhl ausgeschiedene Fraktion %. Nach oraler Gabe ist die Resorption von Metformin unvollständig und zeigt Sättigungscharakter. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Resorption von Metformin nicht linear ist. Bei den empfohlenen Dosierungen und Dosierungsintervallen von Metformin wird der Gleichgewichtszustand hinsichtlich der Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht. Letztere betragen im Allgemeinen weniger als 1 μg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Metformin selbst bei maximaler Dosierung nicht 5 μg/ml. Durch die Aufnahme von Nahrung wird die Resorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach oraler Verabreichung einer 850 mg-tablette zeigte sich eine um 40 % geringere maximale Plasmakonzentration, eine Senkung der AUC (area under the curve) um 25 % und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) um 35 Minuten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. 30! Metformin-HCl! Verteilung Die Bindung an Plasmaproteine ist zu vernachlässigen. Metformin geht in die Erythrozyten über. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) schwankt zwischen 63 und 276 l. Biotransformation Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Abbauprodukte identifiziert. Elimination Die renale Clearance für Metformin beträgt > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die terminale Eliminationshalbwertzeit ungefähr 6,5 Stunden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatininclearance, so dass die Eliminationshalbwertzeit verlängert wird und die Metforminkonzentration im Plasma steigt. 31!

16 Metformin-HCl! Eingeschränkte Nierenfunktion Die vorliegenden Daten bei Personen mit mäßiger Niereninsuffizienz sind spärlich und es konnte keine zuverlässige Abschätzung der systemischen Metformin-Exposition in dieser Untergruppe im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion gemacht werden. Aus diesem Grunde sollte die Dosisanpassung unter Berücksichtigung der klinischen Wirksamkeit/Verträglichkeit erfolgen Kinder und Jugendliche Einzeldosisstudie: Nach einer einzelnen Dosis von 500 mg Metforminhydrochlorid zeigten pädiatrische Patienten das gleiche pharmakokinetische Profil wie gesunde Erwachsene. Mehrfachdosenstudie: Diesbezügliche Daten beschränken sich auf eine Studie. Nach wiederholter Gabe von zweimal täglich 500 mg für 7 Tage bei Kindern waren die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die systemische Aufnahme (AUC 0-t) im Vergleich zu erwachsenen Diabetikern, die 14 Tage lang wiederholte Dosen von zweimal täglich 500 mg erhielten, um ca. 33 % bzw. 40 % reduziert. Da die Dosis abhängig von der Blutzuckerkontrolle individuell eingestellt werden muss, ist dies jedoch von begrenzter klinischer Relevanz. Präklinische Daten zur Sicherheit Basierend auf den konventionellen Studien zu Sicherheit, Pharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, kanzerogenem Potenzial und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen. 32!