Diagnose und Therapieoptionen beim hepatozellulären Karzinom Nisar P. Malek, Sebastian Schmidt, Petra Huber, Michael P. Manns, Tim F.

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1 KLINISCHE LEITLINIE Diagnose und Therapieoptionen beim hepatozellulären Karzinom Nisar P. Malek, Sebastian Schmidt, Petra Huber, Michael P. Manns, Tim F. Greten ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms (HCC) ist in den letzten Jahren weiter angestiegen. Dies wird auf alkoholtoxische Lebererkrankungen, das metabolische Syndrom sowie die zunehmende Zahl der Infektionen mit dem Hepatitis-B- und -C-Virus zurückgeführt. Methode: Es erfolgte eine systematische Literaturrecherche in Medline nach Beiträgen aus dem Zeitraum 2000 bis Zu sieben Themenkomplexen wurden 41 Schlüsselfragen definiert, von denen 15 anhand einer Primärrecherche beantwortet wurden. Zudem wurden weltweit verfügbare Quellleitlinien mit Hilfe eines Instruments zur systematischen Leitlinienbewertung (DELBI) eingeordnet und genutzt. Ergebnisse: Ultraschalluntersuchungen zur Früherkennung sollen bei allen Patienten mit chronischen Lebererkrankungen alle sechs Monate durchgeführt werden. Eine Bestimmung des Alpha-Fetoprotein(AFP)-Spiegels ist aufgrund der geringen Sensitivität zur Früherkennung nicht notwendig. Nach Detektion einer Raumforderung soll eine kontrastverstärkte Schnittbildgebung erfolgen, die, wenn sie ein charakteristisches Kontrastmittelverhalten des Tumors zeigt, als Nachweis für ein HCC angenommen werden kann. Die feinnadelgestützte Histologie erreicht eine Sensitivität und Spezifität von mehr als 90 %. Nach Diagnose sollten alle Patienten an einem Zentrum vorgestellt werden, um mögliche kurative Ansätze (OP, Transplantation, Lokalablation) zu evaluieren. Die Radiofrequenzablation (RFA) ersetzt die perkutane Ethanolinstillation. Sorafenib sollte bei Patienten mit fortgeschrittenem Tumor nur im Child-Pugh-Stadium A angeboten werden und kann das Gesamtüberleben von 7,9 auf 10,7 Monate verlängern. Schlussfolgerung: Die Anforderungen an Diagnostik und Therapie dieser Erkrankung sind komplex und erfordern in hohem Maße ein interdisziplinäres Vorgehen. Zitierweise Malek NP, Schmidt S, Huber P, Manns MP, Greten TF: Clinical practice guide line: The diagnosis and treatment of hepatocellar carcinoma. Dtsch Arztebl Int 2014; 111(7): DOI: /arztebl Medizinische Klinik, Eberhard-Karls-Universität Tübingen: Prof. Dr. med. Malek Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover: Dr. med. Schmidt, Huber, Prof. Dr. med. Manns Center for Cancer Research, NIH, Bethesda, USA: Prof. Dr. med. Greten Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist der fünft häufigste Tumor weltweit, und auch in westlichen Ländern wurde in den vergangenen Jahren eine erhebliche Zunahme der Inzidenz dieser Erkrankung festgestellt (1). Diese Zunahme ist einerseits auf die wachsende Zahl von Patienten mit Hepatitis-Bund -C-Infektionen und andererseits auf die gleichbleibend hohe Zahl von Patienten mit alkoholtoxischer Lebererkrankung zurückzuführen (2). Auch die Fettleberepidemie mit geschätzten Patientenzahlen von Millionen Betroffenen allein in Deutschland wird in Zukunft zu einer bedeutenden Erhöhung der Zahl von Leberzellkarzinompatienten führen (3). Aufgrund dieser epidemiologischen Trends sowie der hohen Komplexität in der Behandlung hat sich die Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS) als federführende Fachgesellschaft zur Erstellung einer deutschen Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des HCC entschlossen. Eine wichtige Neuerung der aktuellen Leitlinie stellt neben einer Einordnung der Wertigkeiten der verschiedenen Bildgebungsverfahren die Wiedereinführung der Tumorbiopsie bei bestimmten Patienten dar. Die Auswahl des für den Patienten richtigen Behandlungsverfahrens wird sowohl durch den Grad der Leberzirrhose als auch durch das Stadium der Tumorerkrankung bestimmt. Methode Leitlinienkonzept und Entwicklung Zunächst erfolgte eine Festlegung auf sieben relevante Themenkomplexe. Im Anschluss wurden mit Hilfe einer systematische Recherche nach internationalen Leitlinien für den Zeitraum Oktober 2009 bis Januar Publikationen identifiziert, von denen 51 potenzielle Quellleitlinien übrig blieben. Aus dieser Auswahl wurden dann insgesamt 32 Leitlinien mit dem deutschen Instrument für systematische Leitlinienbewertung (DELBI) beurteilt. Die Leitlinien der amerikanischen Arbeitsgemeinschaft zum Studium der Leber (AASLD) wurde als Quellleitlinie festgelegt (4). Des Weiteren wurden die S3-Leitlinien der DGVS zur Diagnostik und Therapie der Hepatitis B und Hepatitis C genutzt (5, 6). 15 der 41 DELBI-Schlüsselfragen wurden mit Hilfe einer Primärrecherche beantwortet. Die genutzte Datenbank war Medline (Zeitraum vom ). Insgesamt wurden aufgrund ihrer Bedeu- Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Februar

2 Vorgehen bei der Literaturrecherche. Aus: Greten TF, Malek NP, et al.: Diagnosis of and therapy for hepatocellular carcinoma. Z Gastroenterol 2013; 51: Abdruck mit freundlicher Genehmigung des Thieme-Verlags, Stuttgart. TABELLE 1 GRAFIK 1 ausgeschlossene Abstracts: n = 730 Handsuche n = 21 Regionale Häufigkeit von Risikofaktoren der HCC-Entstehung* Region Europa Nordamerika Asien und Afrika Japan weltweit HCV *modifiziert nach Llovet et al. (14) HCC, hepatozelluläres Karzinom; HCV, Hepatitis-C-Virus; HBV, Hepatitis-B-Virus; NASH, nichtalkoholische Steatohepatitis Abstracts: N = Volltexte: Volltexte: n = n=313 verfügbar: Verfügbar: n = n=312 Volltexte ausgeschlossen: n = 259 Risikofaktoren (%) HBV Volltexte eingeschlossen: n = 74 Alkohol tung weitere neun Arbeiten zugelassen, die nach dem publiziert wurden (Grafik 1, ekasten 1 und 2). Risikofaktoren, Epidemiologie, Prävention Patienten mit einer Leberzirrhose haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines HCC (7). Abhängig von der Ätiologie der Leberzirrhose bestehen durchaus unterschiedlich große Risiken (Tabelle 1), allerdings hat sich die Leitliniengruppe darauf verständigt, keine unterschiedliche Bewertung des Risikos in die Leitlinie aufzunehmen. Deswegen werden alle Patienten, die eine Leberzirrhose haben, unabhängig von der Ätiologie dieser Zirrhose, als Risikogruppe eingestuft. Eine wichtige Erweiterung stellen Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Infektion dar, weil diese Patienten auch ohne Leberzirrhose ein deutlich erhöhtes HCC- Risiko haben (7). Aufgrund dieser Erkenntnisse ist die primärpräventive Funktion der Hepatitis-B-Impfung ohne Frage bewiesen (Level of evidence [LoE] 1a). Insbesondere in Endemiegebieten kann die Hepatitis-B-Impfung die Entstehung eines HCCs verhindern (4) andere (NASH) 10 (Aflatoxin) 10 Auch die Hepatitis-C-assoziierte Leberzirrhose ist ein Risikofaktor für die HCC-Entstehung % der HCC-Fälle weltweit können derzeit auf eine HCV-Infektion zurückgeführt werden (5). In Deutschland ist weiterhin die durch Alkohol - konsum verursachte Leberzirrhose ein wesentlicher Risikofaktor für die Entstehung eines HCC. Man geht heute davon aus, dass ein Drittel der HCC-Erkrankungen auf Alkoholkonsum zurückzuführen sind (6). Bei Männern liegt das Zirrhoserisiko bei einem zehnjährigen Alkoholkonsum von > g/tag und bei Frauen von > 20 g/tag zwischen 6 und 41 % (8, 9). Von großer Bedeutung ist die Überwachung von Patienten mit nichtalkoholischer Fettleberhepatitis (NASH), denn auch diese Patienten ohne Zirrhose haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines HCC (LoE 2b) (10). Die deutliche Zunahme der Zahl der Patienten mit metabolischem Syndrom und Diabetes mellitus und der damit vergesellschafteten Adipositas haben in den letzten Jahren bereits zu einer Zunahme der HCC-Inzidenz geführt. Die Inzidenz der HCC-Entstehung auf der Grundlage einer NASH wird auf jährlich 2,6 % geschätzt (10). Die Behandlung mit Metformin kann bei diesen Patienten das Risiko der Entstehung eines HCC verringern (LoE 3b). Dieser Zusammenhang konnte mittlerweile in mehreren retrospektiven und auch prospektiven Kohortenstudien aufgezeigt werden (11, 12). Aufgrund des synergistischen Effekts, den unterschiedliche Leber - noxen auf die Entstehung des HCC haben, empfiehlt die DGVS grundsätzlich eine Alkoholkarenz, weil Alkoholkonsum bei jeder Form der Lebererkrankung im Verlauf der Erkrankung zur Zirrhose führen kann und die Entstehung von HCC beschleunigt (6). Früherkennung Aufgrund des eindeutigen Zusammenhangs zwischen dem Bestehen einer Leberzirrhose und dem Auftreten eines HCC kommt der Früherkennung und Überwachung von Risikopatienten eine besondere Bedeutung zu. Man kann davon ausgehen, dass 90 % aller HCC im Rahmen einer Leberzirrhose entstehen (13). Gleichzeitig ist die Prognose von Patienten, bei denen das HCC im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen diagnostiziert wurde, deutlich besser als das Überleben von Patienten, bei denen das HCC erst infolge der auftretenden Sym - ptomatik diagnostiziert wurde (14). In einer randomisierten kontrollierten Studie bei Patienten mit chronischer Hepatitis B konnte durch die Ultraschalluntersuchung eine Senkung der Letalität von 80 % auf 37 % erreicht werden (15). Die alleinigen Untersuchungen von Risikopopulationen mit Hilfe eines Alpha-Feto- Protein(AFP)-Tumormarkers zeigt hingegen nur eine Sensitivität von 55 % bei einer Spezifität von 87 % (16). Die Ultraschalluntersuchung dagegen führt im Rahmen der Früherkennung des HCC zu einer Spezifität von über 90 % bei Sensitivitäten zwischen 60 und 90 % (17). Aufgrund der geringen Sensitivität empfiehlt die Leitlinie keine regelmäßige AFP-Bestimmung, sondern beschränkt die Früherkennungsuntersuchung auf die halbjährliche Durchführung von Ultra- 102 Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Februar 2014

3 schallkontrollen. Eine Sonographie des Abdomens sollte alle 6 Monate erfolgen bei Patienten mit: einer Leberzirrhose im Stadium Child-Pugh-A oder -B jedweder Genese einer chronischen Virushepatitis einer Fettleberhepatitis. Mit der Durchführung von Früherkennungsuntersuchungen im Rahmen des HCC-Screenings sollten entsprechend qualifizierte Ärzte betraut werden. Diagnostik Für den Nachweis eines HCC steht eine Reihe von bildgebenden Verfahren zur Verfügung, die allesamt die charakteristische Vaskularisation des HCC als wesentliches diagnostisches Kriterium definieren. Insbesondere die arterielle Hypervaskularisation mit raschem Auswaschen des Kontrastmittels und relativer Kontrastumkehr zum umgebenden Leberparenchym wird bei Patienten mit zugrundeliegender Leberzirrhose, chronischer Hepatitis-B-Infektion oder NASH als ausreichend sicherer Nachweis eines HCC (LoE 2b) gewertet (18 20). Zu den kontrastmittelverstärkten Bildgebungsverfahren wird neben dem Kontrastmittel-CT und dem Kontrastmittel-MRT auch der kontrastmittelverstärkte Ultraschall (CEUS) gezählt (Tabelle 2). Im Gegensatz zur Empfehlung, das AFP nicht für die Überwachungsuntersuchung von Hochrisikopatienten einzusetzen, kann die Bestimmung des AFP nach Diagnose eines HCC für die Verlaufsbeurteilung hilfreich sein (Good Clinical Practice, GCP) (21, 22). Wenn nach Durchführung eines kontrastmittelgestützten Schnittbildverfahrens kein charakteristisches Kontrastverhalten detektiert werden kann und der Leberherd < 2 cm ist, empfiehlt die Leitlinie die feinnadelgestützte Biopsie dieses Leberrundherdes. Der Grund hierfür ist, dass bei Tumoren zwischen 1 und 2 cm Größe eine zweite Bildgebung die Spezifität und die Sensitivität nicht weiter erhöht, sondern in etwa 20 % der Fälle zu falschnegativen Diagnosen führt (18). Die histologische Sicherung hingegen erreicht eine Sensitivität und Spezifität von über 90 % (23, 24). Der im Rahmen der Leitlinie vorgeschlagene Diagnostikalgorithmus ist in Grafik 2 zusammengefasst. Prognostisch relevante Klassifikationen des HCC müssen neben dem Tumorstadium auch die Leberfunktion sowie den körperlichen Leistungszustand des Patienten berücksichtigen. Am weitesten verbreitet und auch für die deutsche Leitlinie maßgebend ist hierbei das sogenannte Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-Klassifikationssystem, das die oben genannten Parameter integriert und eine Einteilung in verschiedene Gruppen therapeutischer Optionen ermöglicht (25). Allerdings ist aufgrund dieser Einteilung ein direkter Vergleich der einzelnen Therapieoptionen nur schwierig möglich. Therapeutische Möglichkeiten Für die Behandlung von Patienten mit Leberzellkarzinomen steht eine Reihe von unterschiedlichen Therapieoptionen zur Verfügung. Grundsätzlich sollen alle TABELLE 2 Vergleich verschiedener bildgebender Verfahren Verfahren Kontrast-Ultraschall Kontrast-CT Kontrast-MRT modifiziert nach (18 20) Sensitivität (%) Spezifität (%) Patienten mit einem HCC in einer interdisziplinären Tumorkonferenz vorgestellt werden. Wesentlich ist, dass hierbei auch die chirurgischen Behandlungsformen, insbesondere die chirurgische Resektion sowie die orthotope Lebertransplantation als Therapiemöglichkeiten innerhalb des Tumorboards besprochen werden können. Daher empfiehlt sich die Vorstellung von Patienten mit kurativen Therapieansätzen oder mit auf die Leber begrenztem Tumorwachstum in einem Zentrum mit ausreichender leberchirurgischer beziehungsweise transplantationsmedizinischer Erfahrung. Patienten mit Leberzirrhose Die Lebertransplantation stellt bei Patienten mit Leberzirrhose, welche die Milan-Kriterien (3 Herde < 3 cm oder 1 Herd < 5 cm) erfüllen, das Verfahren der Wahl zur Behandlung des HCC dar (LoE 3), die 5-Jahres- Überlebensraten liegen hier bei 70 %, die Lokalrezidivrate liegt bei unter 15 % (4). Die Therapieplanung bei Patienten, die keiner Lebertransplantation zugeführt werden können, richtet sich nach der Zahl und Größe der vorhandenen Tu - moren. Bei Patienten mit 1 3 Tumoren < 3 cm und adäquater Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium A und Child-Pugh-Stadium B) sowie geringer oder mäßiggradiger portaler Hypertension (Bilirubin < 2 mg/dl, keine Splenomegalie, Thrombozyten > ) kann eine Radiofrequenzablation (RFA) oder eine Resektion durchgeführt werden (GCP) (26). Bei Patienten mit 1 3 Tumoren, die eine Größe von 3 5 cm haben, und die ebenfalls eine adäquate Leberfunktion und nur geringe portale Hypertension aufweisen, kann zwischen Radiofrequenzablation und Resektion interdisziplinär abgewogen werden. Allerdings sollte hier vor der Radiofrequenzablation eine Embolisation der Herde erfolgen (27). Bei Patienten mit Tumoren > 5 cm mit den oben genannten Voraussetzungen kann eine Resektion nach Vorstellung im Tumorboard durchgeführt werden (GCP). Das 5-Jahres-Überleben liegt hier in selektierten Patientengruppen bei % (28). Trotzdem muss nach Resektion eines HCC in einer zirrhotischen Leber von einer Rezidivrate bis zu 50 % ausgegangen werden (29). Im Hinblick auf die Durchführung lokal ablativer Verfahren empfiehlt die deutsche Leitlinie ausschließlich die Radiofrequenzablation (RFA) als Standardmethode der perkutanen Lokalablationen von HCC (LoE Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Februar

4 GRAFIK 2 Transarterielle Verfahren Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) ist fester Bestandteil des Behandlungsalgorithmus für Patienten mit fortgeschrittenem HCC. Die Leitlinie empfiehlt den Einsatz der TACE bei Patienten, bei denen ein kuratives Verfahren nicht möglich ist und die entweder solitäre oder multifokale HCC ohne extrahepatischen Befall und ein Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Stadium < 2 bei einer Leberzirrhose im Child-Pugh-Stadium A oder B aufweisen (LoE 1b) (32, 33). Eine systemische Metastasierung stellt keine absolute Kontraindikation gegen eine Chemoembolisation dar, da beispielsweise ein Lymphknotenbefall die Pro - gnose des Patienten nicht wesentlich verändert (34). Auch segmentale Pfortaderthrombosen müssen nicht zwingend als Kontraindikation einer TACE gesehen werden (GCP). Grundsätzlich ist die TACE bei Patienmalignitätsverdächtiger Rundherd in Hochrisikogruppe CE-MRT/CE-CT oder CE-US 2 cm charakteristisches KM-Verhalten bioptischer Zugang 2 cm < 1 cm 1 cm 2. alternative Bildgebung CE-MRT/CE-CT oder CE-US 2. alternative Bildgebung CE-MRT/CE-CT oder CE-US bioptische Sicherung geeignetste Bildgebung nach 3 Monaten charakteristisches KM-Verhalten konklusive Histologie charakteristisches KM-Verhalten wächst stabil HCC ggf. Ausbreitungsdiagnostik intrahepatisch: CE-MRT extrahepatisch: CT-Thorax Diagnosealgorithmus des hepatozellulären Karzinoms (HCC) CE, kontrastmittelverstärkt; CT, Computertomographie; MRT, Magnetresonanztomographie; KM, Kontrastmittel; US, Ultraschall Aus: Greten TF, Malek NP, et al.: Diagnosis of and therapy for hepatocellular carcinoma. Z Gastroenterol 2013; 51: Abdruck mit freundlicher Genehmigung des Thieme-Verlags, Stuttgart. 2b). Die RFA beweist insgesamt eine gute Wirksamkeit als Behandlungsform von HCC-Herden innerhalb der Milan-Kriterien und bei erhaltener Leberfunktion. Sie ist ein sicheres und komplikationsarmes Verfahren mit einer Mortalität von 0,5 %. Blutungskomplikationen, subkapsuläre Hämatome, Gallenwegsverletzungen oder Verletzungen der angrenzenden Organe sind sehr selten (30). Die 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensraten in Studien lagen bei 97, 67 und 41 % mit einem medianen Überleben von 49 Monaten (31). Allerdings ist die Lokalrezidivrate in allen Studien bei der RFA höher als bei Resektion. Die Entscheidung zur Durchführung von Resektion oder Ablation wird sich im Einzelfall nach den Gegebenheiten des behandelnden Zentrums richten müssen. Die empfohlenen kurativen Therapieoptionen in Abhängigkeit von der Größe und Anzahl der Tumoren sowie dem Grad der portalen Hypertension fasst Grafik 3 zusammen. 104 Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Februar 2014

5 ten mit fortgeschrittenem HCC und ausreichender Leberfunktion der rein supportiven Therapie überlegen. Der Überlebensgewinn liegt hierbei zwischen 6 und 10 Monaten. Dies gilt jedoch nicht für Patienten im Child- Pugh-Stadium C, denen keine Therapie angeboten werden sollte, weil die zugrundeliegende Leberfunktion hier der alleinige prognosebestimmende Faktor ist. Eine begleitende antiemetische und analgetische Therapie zur Verhinderung des Postembolisationssyndroms (Schmerz, Übelkeit, Erbrechen, Fieber) ist selbstverständlich günstig. Bisher gibt es kein standardisiertes Verfahren zur Durchführung der Chemoembolisation. Die Leitlinie geht aus diesem Grund ausführlich auf die technische Durchführung der transarteriellen Chemoembolisation ein und empfiehlt hier in jedem Fall eine maximal selektive und dem Vaskularisationsmuster der Tumorherde angepasste Vorgehensweise. Grundsätzlich gilt, dass die TACE ein Verfahren darstellt, welches mehrfach angewandt werden sollte, um den maximalen Nutzen für den Patienten zu entfalten (35). Die in den letzten Jahren in verschiedenen Zentren eingeführte selektive intrazelluläre Radiotherapie (SIRT), für die mittlerweile einige klinische Studien vorliegen, in denen die SIRT mit der konventionellen TACE verglichen wurde, stellt derzeit noch kein Standardverfahren zur Behandlung des HCC dar. Systemische Therapien Der Multikinaseinhibitor Sorafenib ist die derzeit einzige zugelassene Therapie des metastasierten oder lokal nicht kontrollierbaren HCC. In der SHARP-Studie wurde das Gesamtüberleben im Vergleich zu Placebo von 7,9 auf 10,7 Monate verlängert. Die wichtigsten Nebenwirkungen der Sorafenib-Therapie sind das Hand-Fuß-Syndrom, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Verschlechterung der Leberfunktion und in seltenen Fällen das Auftreten von gastrointestinalen Blutungen. In den bislang verfügbaren Metaanalysen ist für Sorafenib sowohl eine Verlängerung des progressionsfreien als auch des Gesamtüberlebens gezeigt worden. Allerdings konnte bislang kein Vorteil für die Behandlung von Patienten mit einer Leberzirrhose im Child-Pugh- Stadium B gezeigt werden. Die Leitlinie empfiehlt daher den Einsatz von Sorafenib nur für Patienten mit guter Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium A) und gutem Allgemeinzustand (ECOG 0 2) (LoE 1a) (36, 37). Eine Fortführung der Therapie über den symptomatischen oder radiologischen Progress hinaus erscheint hierbei nicht sinnvoll. Weitere systemische Therapieoptionen bestehen derzeit nicht. Derzeit wird eine Vielzahl von neuen Substanzen in verschiedenen Linien der Behandlung des HCC erprobt, so dass der Einschluss von Patienten in diese Studien hohe Priorität haben sollte. Resümee Die neue Leitlinie gibt weitreichende Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie des HCC. Allerdings besteht weiterhin erheblicher Bedarf in der Entwicklung neuer systemischer Therapien, die zu einer Verbesse- GRAFIK 3 Milankriterien erfüllt LTx-Abklärung keine extrahepatische Tumormanifestation adäquate Leberfunktion (Child Pugh A/B) geringe oder mäßiggradige portale Hypertension (Bili < 2 mg/dl; Thrombozyten > ; keine Splenomegalie) 1 3 Tumoren 1 Tumor > 5 cm < 3 cm 3 5cm Resektion RFA/Resektion RFA + Embolisation/ Resektion rung des Überlebens von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung führen. Auch die Einführung geeigneter prädiktiver Marker, die zu einer Personalisierung der Behandlung von Patienten mit HCC führen könnte, ist ein wichtiger Bereich zukünftiger Forschungsarbeiten. Förderung Die Erstellung der Leitlinie wurde ihm Rahmen des Leitlinienprogramms Onkologie von der deutschen Krebshilfe gefördert. Interessenkonflikt Prof. Malek wurde für Vorträge honoriert von der Firma Bayer und für Beratertätigkeiten von der Firma Lilly. Prof. Manns wurde honoriert für Beratertätigkeit (Advisory Board) von den Firmen Boehringer Ingelheim und BMS. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen Bayer, Boehringer Ingelheim, BMS, Novartis, Pfizer und Transgene. Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. Manuskriptdaten eingereicht , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D: Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011; 61: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM: Esti mates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN Int J Cancer 2010; 127: Starley BQ, Calcagno CJ, Harrison SA: Nonalcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma: a weighty connection. Hepatology 2010; 51: Chang MH, Chen CJ, Lai MS, et al.: Universal hepatitis B vaccina - tion in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. The New England Journal of Medicine 1997; 336: LTx nicht möglich Therapeutisches Vorgehen LTx, Lebertransplantation; Bili, Bilirubin; RFA, Radiofrequenzablation Aus: Greten TF, Malek NP, et al.: Diagnosis of and therapy for hepatocellular carcinoma. Z Gastroenterol 2013; 51: Abdruck mit freundlicher Genehmigung des Thieme-Verlags, Stuttgart Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Februar

6 5. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJ, Bell BP: The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. Journal of Hepatology 2006; 45: Hassan MM, Hwang LY, Hatten CJ, et al.: Risk factors for hepatocellular carcinoma: synergism of alcohol with viral hepatitis and diabetes mellitus. Hepatology 2002; 36: Bruix J, Sherman M, American Association for the Study of Liver Diseases: Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology 2011; 53: Mandayam S, Jamal MM, Morgan TR: Epidemiology of alcoholic liver disease. Seminars in Liver Disease 2004; 24: Lu XL, Luo JY, Tao M, et al.: Risk factors for alcoholic liver disease in China. World journal of gastroenterology : WJG 2004; 10: Ascha MS, Hanouneh IA, Lopez R, Tamimi TA, Feldstein AF, Zein NN: The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis. 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7 KLINISCHE LEITLINIE Diagnose und Therapieoptionen beim hepatozellulären Karzinom Nisar P. Malek, Sebastian Schmidt, Petra Huber, Michael P. Manns, Tim F. Greten eliteratur e1. Lai SW, et al.: Risk of hepatocellular carcinoma in diabetic patients and risk reduction associated with anti-diabetic therapy: a population-based cohort study. Am J Gastroenterol 2012; 107: e2. Khalili K, et al.: Optimization of imaging diagnosis of 1 2 cm hepatocellular carcinoma: an analysis of diagnostic performance and resource utilization. J Hepatol 2011 ; 54: e3. Kim JE, et al.: Hypervascular hepatocellular carcinoma 1 cm or smaller in patients with chronic liver disease: characterization with gadoxetic acid-enhanced MRI that includes diffusionweighted imaging. AJR Am J Roentgenol 2011; 196: e4. Baek CK, et al.: Hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: a comparison of gadoxetic acid-enhanced MRI and multiphasic MDCT. Clin Radiol 2012; 67: e5. Addley HC, et al.: Accuracy of hepatocellular carcinoma detection on multidetector CT in a transplant liver population with explant liver correlation. Clin Radiol 2011; 66: e6. Peng ZW, et al.: Recurrent hepatocellular carcinoma treated with sequential transcatheter arterial chemoembolization and RF ablation versus RF ablation alone: a prospective randomized trial. Radiology 2012; 262: e7. Kim JH, et al.: Medium-sized ( cm) hepatocellular carcinoma: transarterial chemoembolization plus radiofrequency ablation versus radiofrequency ablation alone. Ann Surg Oncol 2011; 18: e8. Pinter M, et al.: Prognostic factors in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with sorafenib. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: e9. Hollebecque A, et al.: Safety and efficacy of sorafenib in hepatocellular carcinoma: the impact of the Child-Pugh score. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Februar

8 ekasten 1 Über 20 Fachgesellschaften und mehr als 100 Experten haben diese Leitlinie von Oktober 2009 bis Juli 2012 entwickelt. Die Evidenz, Bewertung und Aufarbeitung wurde vom Team um Herrn PD Dr. Helmut Sitter am Institut für Chirurgische Forschung (Philipps-Universität Marburg) durchgeführt. Die Leitlinienkoordination lag bei Herrn Prof. Dr. Tim Greten (NIH), Herrn Prof. Dr. Nisar Peter Malek (Universitätsklinikum Tübingen) und Herrn Dr. Sebastian Schmidt sowie Frau Petra Huber, Medizinische Hochschule Hannover. Die genutzte Datenbank war Medline in einem Zeitraum von , insgesamt wurden aufgrund ihrer Bedeutung weitere 9 Arbeiten (e1 e9) zugelassen, die nach dem publiziert wurden. Die systematische Recherche zur Beantwortung der 15 Schlüsselfragen führte zur Identifizierung von potenziell relevanten Abstracts. Von diesen wurden nach einer ersten Sichtung mittels Abstractscreening 313 Arbeiten ausgewählt, die einer Volltextsichtung unterzogen wurden. Hierbei wurden 7 Metaanalysen und 11 Randomsierte kontrollierte Studien (RCT) eingeschlossen. 8 Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Februar 2014

9 ekasten 2 Zusammensetzung der Arbeitsgruppen AG 1: Risikofaktoren/Screening/Risikogruppen/Prävention Hr. Dr. A. Schuler, Geislingen Hr. Prof. Dr. J. Tron, Frankfurt Hr. Prof. Dr. H. Wedemeyer, Hannover Hr. PD Dr. T. Bernatik, Erlangen Hr. Prof. Dr. F. Kolligs, München Hr. Prof. Dr. C. Niederau, Oberhausen Hr. PD Dr. V. Schmitz, Bonn AG 2: Diagnostik und Klassifikation Hr. Dr. M. Dollinger, Ulm, Innere Medizin Hr. Prof. Dr. T. Helmberger, München, Radiologie Hr. Dr. F. Lehner, Hannover, Chirurgie Hr. Prof. Dr. P. Schirmacher, Heidelberg, Pathologie Hr. Prof. Dr. M. Bitzer, Tübingen, Innere Medizin Hr. Prof. Dr. M. Düx, Frankfurt, Radiologie Hr. Dr. A. Schuler, Geislingen, DEGUM Fr. Prof. Dr. D. Strobel, Erlangen, DEGUM Fr. Prof. Dr. A. Tannapfel, Bochum, Pathologie Hr. Prof. Dr. C. Wittekind, Leipzig, Pathologie Hr. PD Dr. C. Zech, München, Radiologie AG 3: Kurative Verfahren bzw. auf die Leber beschränkte Verfahren Hr. Prof. Dr. P. Huppert, Darmstadt, Radiologie, transarterielle Verfahren Hr. Prof. Dr. P. Pereira, Heilbronn, Radiologie, ablative Verfahren Hr. Prof. Dr. H.-J. Schlitt Hr. PD Dr. S. Farkas, Regensburg, Chirurgie Hr. Prof. Dr. P. Bartenstein, München Hr. Prof. Dr. A. Chavan, Oldenburg Hr. Prof. Dr. O. Drognitz, Freiburg Hr. Prof. Dr. T. Greten, Bethesda, USA Hr. Dr. D. Habermehl, Heidelberg Hr. Prof. Dr. T. Helmberger, München Hr. Prof. Dr. K. Herfarth, Heidelberg Hr. Dr. R. T. Hoffmann, München Hr. PD Dr. T. Jakobs, München Hr. Prof. Dr. H. Lang, Mainz Hr. PD Dr. A. Lubienski, Minden Hr. Prof. Dr. A. Mahnken, Aachen Hr. PD Dr. C. Mönch, Frankfurt Hr. Prof. Dr. K. Schlottmann, Unna Hr. PD Dr. D. Seehofer, Berlin Hr. Prof. Dr. C. Straßburg, Hannover Hr. Prof. Dr. C. Stroszczynski, Regensburg Hr. Prof. Dr. F. Wacker, Hannover AG 4: Systemische bzw. nicht auf die Leber beschränkte Therapien Hr. Prof. Dr. M. Geißler, Esslingen Hr. PD Dr. A. Vogel, Hannover Hr. Prof. Dr. G. Folprecht, Dresden Hr. Prof. Dr. F. Lordick, Braunschweig Hr. Prof. Dr. N. Malek, Hannover Hr. PD Dr. M. Möhler, Mainz Hr. Prof. Dr. M. Ocker, Marburg Hr. Dr. Schulze-Bergkamen, NCT, Heidelberg Hr. Dr. A. Weinmann, Mainz Hr. Prof. Dr. B. Wörmann, Berlin AG 5 Supportivtherapie (als Ergänzung zu AG 3 und AG 4) Hr. Dr. J. Körber, Bad Kreuznach Hr. Dr. J. Arends, Freiburg Hr. PD Dr. D. Domagk, Münster Hr. PD Dr. M. Holtmann, Datteln Fr. PD Dr. M. Keller, Heidelberg Hr. Prof. Dr. G. Pott, Nordhorn Fr. J. Riemer, Lebertransplantierte Deutschland e.v. Fr. U. Ritterbusch, Konferenz Onkologische Krankenpflege Hr. I. van Thiel, Deutsche Leberhilfe e.v. Mitglieder des Expertenbeirats: Hr. Prof. Dr. P. Galle, Mainz Hr. Prof. Dr. G. Gerken, Essen Hr. Prof. Dr. H. Kreipe, Hannover Hr. Prof. Dr. M.P. Manns, Hannover Hr. Prof. Dr. P. Neuhaus, Berlin Hr. Prof. Dr. G. Otto, Mainz Hr. Prof. Dr. E. Rummeney, München Hr. PD Dr. H. Wege, Hamburg Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Februar