Innovation für die Gesundheit. Biotechnologie - neue Wege in der Medizin

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1 Innovation für die Gesundheit Biotechnologie - neue Wege in der Medizin

2 Biotechnologie neue Wege in der Medizin

3 Zum Titelbild Die Roche-Gruppe ist zusammen mit Genentech in den USA und Chugai in Japan einer der Weltmarktführer in der Biotechnologie mit Produktionsanlagen in der ganzen Welt. Die Abbildung gibt Einblick in eine Fermentationsanlage am Roche-Standort Penzberg, wo technisches Know-how und langjährige Erfahrung unabdingbar sind, solche Anlagen zu betreiben. Herausgeber: F. Hoffmann-La Roche AG Corporate Communications CH-4070 Basel, Schweiz 2008 Dritte Auflage Wiedergabe der Texte und Bilder unter Angabe der Quelle gestattet. Alle erwähnten Markennamen sind gesetzlich geschützt. Diese Broschüre ist in Deutsch und Englisch erhältlich. Berichtet von: Gestaltung: Druck: Mathias Brüggemeier Atelier Urs & Thomas Dillier, Basel Gremper AG, Basel

4 Inhalt Vorwort Fortschritt durch Wissen 5 Bier für Babylon 7 Arzneimittel aus dem Fermenter 25 Brennpunkte der Forschung 39 Von der Diagnose lebt die Therapie 51

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6 Fortschritt durch Wissen Die Biotechnologie manche bezeichnen sie auch als das älteste Gewerbe der Welt hat sich in den letzten Jahrzehnten zu einer modernen Technologie entwickelt, ohne die medizinischer Fortschritt kaum denkbar ist. Sei es bei der Aufklärung der molekularen Ursachen von Krankheiten, sei es bei der Entwicklung neuer Diagnoseverfahren oder spezifischer Wirkstoffe, immer spielen moderne biotechnologische Verfahren eine Rolle. Daraus ist ein neuer Industriezweig, die Biotech-Branche entstanden, womit meist kleine junge Start-up-Firmen assoziiert werden. Doch auch die etablierten Healthcare-Unternehmen setzen diese modernen Technologien, welche unter dem Begriff der Biotechnologie zusammengefasst werden, seit vielen Jahren erfolgreich ein. Sie erforschen die molekularen Grundlagen vieler Krankheiten und können sie daher gezielter als jemals zuvor bekämpfen. Ganz andere Therapiestrategien werden durch das neue Wissen möglich, neue Wirkstoffklassen die Biopharmazeutika erschließen Angriffspunkte, die bislang noch nicht einmal bekannt waren. Und schließlich rücken auch die individuellen Unterschiede zwischen den einzelnen Patienten immer mehr ins Rampenlicht: Das Ziel, schon vor Therapiebeginn zu wissen, ob und wie die Behandlung bei einem Patienten wirken wird, liegt heute für viele Krankheiten in greifbarer Nähe. Für manche Patienten ist dieser Traum sogar schon Wirklichkeit. Entsprechend eng wachsen Diagnose und Therapie zusammen. Wo Krankheiten nicht mehr aufgrund mehr oder weniger vager Symptome, sondern auf der Basis molekularer Informationen erkannt werden können, ist der Therapieerfolg zwangsläufig eng mit den diagnostischen Möglichkeiten verknüpft. Für die Patienten bedeutet der Fortschritt in der medizinischen Biotechnologie vor allem eines: Eine gezieltere, sicherere und erfolgreichere Behandlung ihrer Leiden. Für die Healthcare-Industrie ist das eine große Chance aber auch eine Herausforderung: Die Branche wandelt sich. Unter den zehn bestverkauften Arzneimitteln von Roche sind Biopharmazeutika heute schon für 40 Prozent der Umsätze verantwortlich Tendenz steigend. Diese Broschüre soll zeigen, was die enge Zusammenarbeit von biologischer Grundlagenforschung, angewandter Wissenschaft sowie pharmazeutischer und diagnostischer Entwicklung auf Basis der Biotechnologie heute schon zu leisten vermag. 5

7 Bier für Babylon Seit Jahrtausenden nutzen Menschen Mikroorganismen für die Herstellung von Produkten und betreiben damit Biotechnologie. Genauso wie Bier, Brot oder Käse in der Vergangenheit neue Errungenschaften waren, steht nun der Medizin eine Revolution bevor: Auf biotechnologischem Weg hergestellte Einsatzstoffe eröffnen derzeit völlig neue Perspektiven für Diagnostik und Therapie. Und sorgen dabei auch für eine Neuordnung der Märkte.

8 v. Chr. In Ägypten, Babylon und China werden Gärprozesse zur Herstellung von Brot, Wein und Bier eingesetzt. Wandbild einer ägyptischen Grabstätte aus der Zeit der fünften Dynastie (etwa 2400 vor Christus). 500 v. Chr. In China wird die antibiotische Wirkung von Tofu-Schimmelkulturen entdeckt und therapeutisch genutzt. Vom Wissen zur Wissenschaft: Die Geschichte der Biotechnologie Begriffe Biopharmazeutika Auf biotechnologischem Weg hergestellte Arzneimittel DNS Desoxyribonukleinsäure, engl. DNA; die chemische Substanz, aus der unser Erbgut besteht Gene Funktionsabschnitte unseres Erbgutes, die als Bauanleitung vor allem für Proteine dienen Genom Die Gesamtheit aller Gene eines Organismus Gentechnik Die wissenschaftliche Arbeit mit und an der Erbsubstanz DNS Rekombinante Proteine Durch Neukombination von DNS (z.b. durch Einbringen von menschlichen Genen in Bakterienzellen) gewonnene Proteine Die babylonischen Biotechnologen waren angesehene Leute. Ihre Produkte waren begehrt bei Sklaven wie bei Königen, bis nach Ägypten lief der Export. Sogar im Gilgamesch-Epos, dem ältesten literarischen Werk der Weltgeschichte, sind sie erwähnt: Die Brauer Babylons mit ihren 20 verschiedenen Bieren. Ihre Kenntnisse fußten auf einer schon damals Jahrtausende alten biologischen Technologie der Hefegärung. Auch wenn es ungewohnt klingt: Bier brauen ist Biotechnologie. Brot backen ebenso. Wein, Joghurt, Käse, Sauerkraut, Essig alles Biotechnologie. Überall, wo mit Hilfe biologischer Prozesse auf technischem Wege Produkte hergestellt werden, wird Biotechnologie betrieben. Und das gilt für die babylonischen Biere ebenso wie für monoklonale Antikörper. Vergleichsweise jung an der Biotech-Branche ist zunächst einmal nur ihr Name. Steinzeit, Eisenzeit, Vor 85 Jahren, im Jahr 1919, verwendete der Biochemie-Zeit ungarische Ingenieur und Wirtschaftswissenschaftler Karl Ereky zum ersten Mal den Begriff «Biotechnologie» in einer Veröffentlichung. Er sagte ein biochemisches Zeitalter voraus, das in seiner historischen Bedeutung mit der Steinzeit und der Eisenzeit vergleichbar sein sollte. Die Wissenschaft war für ihn Bestandteil einer umfassenden wirtschaftlichen Theorie: Zusammen mit politischen Maßnahmen 8

9 100 n. Chr. Chinesen nutzen gemahlene Chrysanthemensamen als Insektizid Künstliche Befruchtungstechniken für Pflanzen und Tiere verbessern die Zuchtergebnisse im Nahen Osten, in Europa und in China Der Brillenschleifer Hans Janssen baut das erste Mikroskop. Rijksmuseum van Oudheden, Leiden, The Netherlands wie einer Landreform sollten die neuen Verfahren die Ernährung der rasant wachsenden Weltbevölkerung sicherstellen ein Ansatz, der heute genauso aktuell ist wie in der Zeit nach dem Ersten Weltkrieg. Erekys Vision ist umso erstaunlicher, als zu seinen Lebzeiten die wichtigsten Werkzeuge der heutigen Biotechnologie noch gar Bier für Babylon 9

10 1665 Robert Hooke entdeckt mit dem Mikroskop in einer Korkscheibe rechteckige Strukturen, die er «Zellen» nennt. Zwei Jahre später sieht Antoni van Leeuwenhoek als erster Mensch Bakterienzellen. Um 1830 Die chemische Natur der Proteine wird entdeckt und die ersten Enzyme werden isoliert. Um 1850 Die Zelle wird als kleinste eigenständige Einheit des Lebens identifiziert. nicht entdeckt waren. Bis weit in die zweite Hälfte des 20. Jahrhunderts hinein arbeiteten Biowissenschaftler im Grunde nach den gleichen Mustern wie ihre babylonischen Vorgänger: Sie nutzten die natürlichen Abläufe in den Zellen und Extrakten von Pflanzen, Tieren und Mikroorganismen, um durch eine gezielte Auswahl von Reaktionsbedingungen möglichst große Mengen eines bestimmten Produktes zu erhalten. Allerdings konnte die Biotechnologie des 20. Jahrhunderts dank neuer Methoden eine viel größere Anzahl, Reinheit und Qualität solcher Naturprodukte zur Verfügung stellen. Grundlage dafür war eine Reihe von Entdeckungen, auf deren Basis immer schneller neue wissenschaftliche Methoden entwickelt wurden: In der ersten Hälfte des 19. Jahrhunderts entdeckten Forscher die grundlegenden chemischen Eigenschaften der Proteine und isolierten die ersten Enzyme. Deren Funktion als Biokatalysatoren konnte in den folgenden Jahrzehnten aufgeklärt und für Forschung und Entwicklung nutzbar gemacht werden. Dank immer besserer Mikroskope wurde die Zelle mit ihrer Gestalt und ihren Inhaltsstoffen sichtbar und ihre Bedeutung als kleinste Einheit des Lebens auf der Erde deutlich. Louis Pasteur postulierte die Existenz von Mikroorganismen und machte sie für die meisten der seit Jahrtausenden bekannten Fermentationsprozesse verantwortlich. Das war die Geburtsstunde der Mikrobiologie. Charles Darwins Evolutionslehre revolutionierte ab 1859 die Biologie und setzte eine gesellschaftliche Bewegung in Gang, an deren Ende ein anderes Menschenbild stand. Erstmals konnten die Gemeinsamkeiten und Unterschiede der Organismen auf der Erde biologisch erklärt werden. Die Biologie wurde dadurch von einer beschreibenden zu einer stärker experimentellen wissenschaftlichen Disziplin. Mit der Wiederentdeckung der Arbeiten von Gregor Mendel begann gegen Ende des 19. Jahrhunderts das Zeitalter der klassischen Genetik. Die Grundlagen der Vererbung wurden 10

11 1859 Charles Darwin veröffentlicht seine bahnbrechende Evolutionstheorie Der Augustinermönch Gregor Mendel veröffentlicht die Regeln der Vererbung von Merkmalen bei Erbsen. Erst 35 Jahre später schaffen diese die Grundlage der modernen Genetik Friedrich Miescher isoliert in Tübingen aus den weißen Blutkörperchen in eitrigen Bandagen eine Substanz, die er «Nuclein» nennt. Nach seinen Ausführungen werden später die Nukleinsäuren benannt. entschlüsselt und damit gezielte Eingriffe möglich. Jahrtausende alte Zuchtmethoden konnten nun wissenschaftlich untermauert und weiterentwickelt werden. Dank dieser Entwicklungen änderte sich das Gesicht der Biochemie und mit ihr auch die Biotechnologie. Neben den klassischen, landwirtschaftlich geprägten Erzeugnissen kamen immer neue Produkte auf den Markt. Enzyme wurden in reinster Form isoliert und für die verschiedensten Anwendungen vom Waschpulver bis zur Blutzuckermessung verfügbar gemacht. Standardisierte, biochemische Testverfahren hielten Einzug in die medizinische Diagnostik und gaben den Ärzten erstmals ein molekulares Messinstrument in die Hand. Strukturen und Wirkungen zahlreicher Biomoleküle wurden aufgeklärt und die biochemischen Grundlagen des Lebens damit transparenter. Die Biochemie begann nach der reinen Grundlagenforschung auch in der Entwicklung Fuß zu fassen. Innovationsschub Erst die Methoden der Gentechnik sorgten für durch Gentechnik einen wirklich rasanten Fortschritt in der Biologie und Biotechnologie. Nachdem James Watson und Francis Crick 1953 ihr im Wesentlichen bis heute gültiges DNS-Modell vorgestellt hatten, begann ein wissenschaftlicher Wettlauf um die Arbeit an und mit der Erbsubstanz. Je besser man die Struktur der DNS kannte und je mehr man über die Mechanismen ihrer Verwendung, Vervielfältigung und Reparatur wusste, um so mehr Möglichkeiten boten sich den Forschern auch, in diese Prozesse einzugreifen. Gezielte Veränderungen des Erbguts einer Art, für die zuvor jahrzehntelange Zucht und Auslese nötig gewesen waren, ließen sich jetzt in wenigen Monaten erreichen. So machten es die neuen Methoden möglich, artfremde Gene in einen Organismus einzubringen. Das eröffnete die revolutionäre Möglichkeit, Biomoleküle von medizinischer Bedeutung und beliebiger Herkunft in großem Maßstab von Bakterienzel- Bier für Babylon 11

12 1878 Robert Koch entwickelt für die Suche nach dem Milzbranderreger bis heute gültige Verfahren zur Kultivierung von Bakterien Walther Fleming beschreibt das «Chromatin» im Zellkern, das später als DNS identifiziert wird Thomas Hunt Morgan erkennt bei Studien an der Fruchtfliege Drosophila melanogaster weitere Regeln der Vererbung. Gentechnik: Menschliches Insulin aus Bakterien Humaninsulin war 1982 das erste gentechnisch hergestellte Medikament weltweit. Das Hormon spielt im Zuckerstoffwechsel des Körpers eine zentrale Rolle; Diabetiker können es entweder nicht mehr in ausreichender Menge produzieren (Typ-1-Diabetes), oder ihr Körper reagiert nicht mehr in erforderlichem Umfang darauf (Typ 2). Alle von Typ-1-Diabetes Betroffenen und die meisten Typ-2-Diabetiker sind auf regelmäßige Insulingaben von außen angewiesen. Bis 1982 wurde Insulin in einem aufwändigen und teuren Verfahren aus der Pankreas von Schlachttieren isoliert pro Diabetiker und Jahr waren bis zu 100 Schweinebauchspeicheldrüsen notwendig. Schon dieses klassisch biotechnologische Verfahren war ein großer medizinischer Fortschritt: Bis Mediziner im Jahr 1922 die Wirkung der Pankreasextrakte entdeckten, kam die Diagnose von Typ-1-Diabetes einem Todesurteil gleich. Das von Rindern und Schweinen produzierte Hormon unterscheidet sich nur wenig vom menschlichen, allerdings zeigt ein Teil der damit behandelten Patienten gefährliche allergische Reaktionen fand das Biotechnologie-Unternehmen Genentech eine Methode, um menschliches Insulin in Bakterien herstellen zu lassen. In Escherichia-coli-Stämmen wurden kleine, ringförmige DNS-Moleküle (so genannte Plasmide) mit jeweils einem Teil des Gens für das menschliche Hormon eingebracht. Die Bakterien produzierten daraufhin eine der beiden Insulin-Ketten, welche getrennt isoliert, dann verbunden und schließlich enzymatisch zu aktivem Insulin umgewandelt wurden. Das Pharmaunternehmen Eli Lilly kaufte von Genentech eine exklusive Lizenz für die Methode und brachte die Arznei 1982 zunächst in den USA, dann weltweit auf den Markt und gab damit den Startschuss für die medizinische Biotechnologie. Derzeit profitieren rund 200 Millionen Diabetiker weltweit von der Versorgung mit Humaninsulin. Ohne Gentechnik und Biotechnologie wäre das unmöglich: Um diesen Bedarf aus Pankreasextrakt zu decken, müssten jährlich 20 Milliarden Schweine geschlachtet werden. 12

13 1919 Der ungarische Ingenieur Karl Ereky prägt den Begriff «Biotechnologie» Frederick Banting, Charles Best und James Collip beobachten die heilsame Wirkung eines Pankreasextraktes auf Diabetes; das Hormon Insulin wird entdeckt Alexander Fleming entdeckt die antibiotische Wirkung des Penicillins. len produzieren zu lassen. Das erste auf diese Weise hergestellte Medikament war das Hormon Insulin: Das amerikanische Unternehmen Genentech entwickelte Ende der 1970er Jahre das Verfahren, nach dem menschliches Insulin in Bakterien hergestellt werden konnte, und lizenzierte die Technologie an das Pharmaunternehmen Eli Lilly aus. Hunderte Millionen von Diabetikern weltweit profitieren seit der Markteinführung 1982 von diesem ersten biotechnologisch hergestellten Medikament (siehe Kasten gegenüberliegende Seite). Ein neuer Wirtschaftszweig entsteht für eine neue Industrie: Die ersten nur auf Bio- Mit dieser Technologie war der Grundstein gelegt technologie ausgerichteten Start-up-Unternehmen gesellten sich zu den großen, etablierten Pharmafirmen, welche ihrerseits die Biotechnologie zur Entwicklung von hochmolekularen Wirkstoffen einsetzten. Gründerzeit und Nur wenige Firmen erkannten in der frühen Entwicklungsphase der beginnenden 1980er Jahre Börsenboom das medizinische Potenzial der Biotechnologie. Eine dieser visionären Firmen ist Genentech. Das Unternehmen nimmt für sich in Anspruch, Begründer der modernen Biotech- Industrie zu sein: gegründet 1976 von dem Wissenschaftler Herbert Boyer und dem Unternehmer Robert Swanson zu einer Zeit, als die Biochemie noch fest in der Grundlagenforschung verankert war. Lange blieb Genentech allerdings nicht allein. Schon gegen Ende der 1970er Jahre und verstärkt seit der Markteinführung des rekombinanten Humaninsulins wurden vor allem in den USA immer mehr Firmen gegründet, die den wissenschaftlichen Erfolg der Gentechnik auf die medizinische Forschung und Entwicklung übertragen wollten. Noch heute haben neun der zehn größten reinen Biotech-Unternehmen ihren Firmensitz in den USA (siehe Kasten Seite 16). Bier für Babylon 13

14 1944 Oswald Avery, Colin MacLeod und Maclyn McCarthy identifizieren die DNS als Trägerin der Erbinformation James Watson und Francis Crick veröffentlichen auf der Basis von Rosalind Franklins Röntgenstrukturanalysen ein Modell der Erbsubstanz DNS. Ab 1961 Verschiedene Forscher entschlüsseln den genetischen Code. Zunächst arbeiteten diese jungen Unternehmen im Schatten der großen Pharmafirmen. Das galt hinsichtlich des Umsatzes und der Anzahl der Unternehmen ebenso wie in Bezug auf die öffentliche Wahrnehmung. Aber mit den ersten wirtschaftlichen Erfolgen ihrer Produkte änderte sich das schnell. In den 1990er Jahren kumulierte der Fortschritt der gen- und biotechnologischen Forschung und Entwicklung in einer wahren Gründerzeit. Binnen weniger Jahre entstanden weltweit Tausende neuer Biotech-Unternehmen. Viele von ihnen waren Ausgründungen öffentlicher oder privater Forschungsinstitute, in denen Wissenschaftler ihre Ergebnisse wirtschaftlich zu nutzen suchten. Angetrieben von enormen Gewinnerwartungen in der Zukunft, wurde diese junge Biotechnologie neben der Informationstechnologie zu einer treibenden Kraft des Börsenbooms gegen Ende des 20. Jahrhunderts. Schon mit ihrem Börsengang waren viele junge Biotech-Unternehmen mit ein paar Dutzend Mitarbeitern in dieser Zeit höher bewertet als manches etablierte Pharmaunternehmen, das Hunderte Millionen Dollar Jahresumsatz machte. Eine Übertreibung aber eine, die für die meisten Neugründungen unverzichtbar war. Denn die Entwicklung eines neuen Medikaments bis zur Zulassung ist nicht nur äußerst langwierig, sondern auch noch riskant und ausgesprochen teuer. Der Hauptgrund dafür ist die hohe Anzahl an Fehlschlägen: Nur eines von etwa chemisch hergestellten Molekülen schafft den Weg vom Reagenzglas bis in die Apotheke. Die lebensgroße Bronzeplastik der Gründer von Genentech steht im Forschungszentrum des Unternehmens in South San Francisco. 14

15 1973 Stanley Cohen und Herbert Boyer nutzen Restriktionsenzyme und Ligasen zur Neukombination von DNS Georges Köhler und César Milstein veröffentlichen ihre Methode zur Herstellung monoklonaler Antikörper Herbert Boyer und Robert Swanson gründen mit Genentech das erste moderne Biotechnologie-Unternehmen. Das erste moderne Biotechnologie-Unternehmen: Genentech Es gehörte schon Mut dazu, im Jahr 1976 ein Biotechnologie-Unternehmen zu gründen: Die Wirtschaft hielt die Technologie für unausgereift und die Wissenschaft sah in der Suche nach wirtschaftlichem Nutzen eine Gefahr für die Grundlagenforschung. Kein Wunder also, dass der angesehene Biologe Herbert Boyer dem jungen Venture-Kapitalisten Robert Swanson nur zehn Minuten seiner kostbaren Zeit gewähren wollte. Doch das Gespräch dauerte drei Stunden und an seinem Ende war die Idee Genentech geboren. Die Entwicklung: 1976 Am 7. April gründen Robert Swanson und Dr. Herbert Boyer Genentech 1978 Genentech-Forscher klonieren erstmals Humaninsulin in Bakterien 1980 Genentech geht zu einem Preis von 35 USD je Aktie an die Börse; eine Stunde später liegt der Kurs bei 88 USD 1982 Humaninsulin wird als erstes gentechnologisch hergestelltes Medikament in den USA zugelassen; die Arznei vermarktet der Pharmakonzern Eli Lilly in Lizenz von Genentech 1985 Zulassung des ersten rekombinanten Medikaments einer Biotech-Firma: Protropin von Genentech (Wirkstoff Somatrem: ein Wachstumshormon fürkinder) 1986 Genentech lizenziert Roferon-A an Roche aus 1990 Roche übernimmt die Mehrheit an Genentech und kauft bis 1999 alle Aktien auf Wichtige Zulassungen: Activase (1987, Wirkstoff Alteplase gegen Blutgerinnsel bei Herzinfarkt); Actimmune (1990, Interferon gamma-1b gegen eine chronische Immunschwäche); Pulmozyme (1992, Dornase alfa bei Asthma, Kooperation mit Roche); Nutropin (1993, Somatropin, ein Wachstumshormon); Rituxan (1997, Rituximab gegen Non-Hodgkin-Lymphom, Kooperation mit Idec) 1998 Zulassung des humanisierten monoklonalen Antikörpers Herceptin (Trastuzumab) gegen eine spezielle Form von Brustkrebs 1999 Genentech gehört für die Zeitschrift Fortune zu den «100 best Companies to Work for in America»; Roche bringt Genentech zurück an die New York Stock Exchange (NYSE) 2002 Das Wissenschaftsmagazin Science erklärt Genentech zum beliebtesten Arbeitgeber im Bereich Biotech und Pharma Zulassung von Xolair (Omalizumab, bei Asthma); Raptiva (Efalizumab, gegen Schuppenflechte); Avastin (Bevacizumab, Krebstherapie) Bier für Babylon 15

16 1977 Walter Gilbert, Allan Maxam und Frederic Sanger stellen ihre Methode zur Sequenzierung von DNS vor Humaninsulin ist das erste gentechnologisch hergestellte Arzneimittel; das Zeitalter der modernen Biotechnologie beginnt Kary Mullis und Mitarbeiter entwickeln die Polymerase-Kettenreaktion (PCR). Ranking von Biotech-Unternehmen Umsatz 2003, in Mio. USD 1 Amgen (USA) Genentech (USA) Serono (Schweiz) Biogen Idec (USA) Chiron (USA) Genzyme (USA) MedImmune (USA) Invitrogen (USA) Cephalon (USA) Millenium (USA) 430 Quelle: Geschäftsberichte der Unternehmen 1 Vergleichswert nach der Fusion von Biogen und Idec im Nov Biotechnologisch tätig sind auch viele der großen Healthcare- Unternehmen. Bezieht man diese ins Ranking ein, ergibt sich folgendes Bild: Ranking von Healthcare-Unternehmen Umsatz von Biotech-Produkten 2003, in Mio. USD 1 Amgen Roche-Gruppe mit Genentech und Chugai Johnson & Johnson Novo Nordisk Eli Lilly Aventis Wyeth Schering-Plough Serono Baxter International Biogen Schering AG Genzyme MedImmune GlaxoSmithKline Bayer AG Pfizer Abbott Laboratories Akzo Nobel Kirin 355 Quelle: Evaluate Service Die biotechnologische Produktion erlaubt die Herstellung komplexer Moleküle, welche eine höhere Chance haben, auf den Markt zu gelangen. Allerdings ist die biotechnologische Produktion von Medikamenten technisch anspruchsvoller und damit teurer als eine einfache chemische Synthese. Ohne das Geld aus den erfolgreichen Börsengängen hätte kaum ein Jungunternehmen diese finanziellen Risiken schultern können. Aus diesem Grund sind kleinere Biotech-Unternehmen heute genauso wie Genentech im Jahr 1982 oft auf Allianzen mit großen Pharmakonzernen oder mit Dienstleistern für die Produktion angewiesen. Im Zuge der verschlechterten Börsenbedingungen nach dem Jahr 2000 sind einige dieser Kooperatio- 16

17 Ab 1984 Der genetische Fingerabdruck verändert die Kriminalistik Das Human-Genom-Projekt beginnt; das deutsche Gentechnik-Gesetz wird verabschiedet Die ersten gentechnisch veränderten Tomaten kommen in den USA auf den Markt. nen in Übernahmen gemündet: Der Wert der meisten Biotech- Firmen stürzte ebenso schnell ab wie er zuvor gestiegen war, und der Zugang zu neuem Kapital über die Börse war weitgehend versperrt. Entsprechend steckt die junge, moderne Biotechnologie im Jahr 2004 mitten in ihrer ersten Konsolidierungswelle. Europa: Pharma Bei dieser Entwicklung sind allerdings Unterschiede zwischen den Weltregionen deutlich. An- macht Biotechnologie ders als in den USA wurde die Biotechnologie in Europa schon früh von etablierten Unternehmen aus der klassischen Biochemie, Chemie und Pharmakologie dominiert. Zwar gibt es vor allem in Großbritannien, Deutschland, Frankreich und Skandinavien durchaus eine agile Biotech-Branche der europäische Marktführer Serono stammt aus der Schweiz, aber die Taktgeber der Entwicklung der zweitwichtigsten Biotech-Region der Welt kommen fast durchweg aus klassischen Branchen. Ein Beispiel dafür war Boehringer Mannheim (BM). Als Laborausstatter für die biochemische Forschung und die medizinische Diagnostik war diese deutsche Firma von Beginn weg bestens mit den Entwicklungs- und Herstellungsprozessen der Biotechnologie vertraut. Schon seit den 1940er Jahren hatte BM in Tutzing und später in Penzberg bei München klassische Biotechnologie betrieben (siehe Kasten S. 19). Den Schritt in die moderne, auf Gentechnik basierende Biotechnologie vollzog das Unternehmen im Laufe der 1980er Jahre mit der Markteinführung verschiedener rekombinanter (also gentechnologisch hergestellter) Enzyme. Im Jahr 1990 folgte mit NeoRecormon (Wirkstoff Erythropoietin) das erste gentechnologisch hergestellte Medikament von BM. Die Arznei ist in ihrer weiterentwickelten Form noch heute ein wesentlicher Bestandteil von Therapien gegen Blutarmut (Anämie) und in der Onkologie. Das macht sie zu einem der umsatzstärksten gentechnologisch hergestellten Medikamente Bier für Babylon 17

18 1997 Das erste eukaryotische Genom, jenes der Bäckerhefe, ist entschlüsselt Die ersten menschlichen embryonalen Zelllinien sind etabliert Eine erste Sequenz des menschlichen Genoms wird in einer Publikation beschrieben. der Welt eine wichtige Einnahmequelle für das Unternehmen, das im Jahr 1998 in die Roche-Gruppe integriert wurde. Roche selbst gehört ebenfalls zu den europäischen Biotech-Pionieren.DasPharmaunternehmen war wie BM seit Jahrzehnten nicht nur in der therapeutischen, sondern auch in der diagnostischen Forschung und Entwicklung tätig und hatte schon in den frühen 1980er Jahren mit der großtechnischen Produktion rekombinanter Enzyme begonnen. Ihr erstes gentechnologisch hergestelltes Arzneimittel brachte Roche 1986 auf den Markt: Es handelte sich um Roferon-A mit dem Wirkstoff Interferon alfa-2a gegen Haarzellen-Leukämie und war ein Lizenzprodukt von Genentech. Nach der Akquisition von Boehringer Mannheim (BM) baute Roche das Werk in Penzberg, einen der größten Biotech- Standorte Europas, weiter aus. Der Kauf von BM war das zweite große Engagement des Konzerns im Biotech-Bereich: Schon im Jahr 1990 hatte Roche die Mehrheit an Genentech übernommen. Im Jahr 2002 folgte mit 18

19 2003 Die komplette Sequenz des menschlichen Genoms liegt vor. «Big Biotech» im Voralpenland: Penzberg Malerischer kann Forschung kaum sein: Einer der größten Biotech-Standorte Europas liegt 40 Kilometer südlich von München am Fuße der bayerischen Voralpen. Mehr als 50 Jahre lang entwickelten Forscher für Boehringer Mannheim (BM) zunächst in Tutzing und später auch in Penzberg biochemische Reagenzien für die biologische Forschung und für die medizinische Diagnostik und Therapie. Seit im Jahre 1998 die Roche-Gruppe BM übernahm, ist Penzberg die größte biotechnologische Forschungs- und Produktionsstätte des Konzerns Dr. Fritz Engelhorn, Abteilungsleiter bei C.F. Boehringer & Söhne, beginnt mit einer kleinen Forschungsgruppe mit biochemischen Arbeiten im ehemaligen Hotel Simson in Tutzing 1948 Die Aminosäuregemische «Dymal», «Aminovit» und «Laevohepan» sind die ersten biotechnologisch hergestellten Pharmapräparate von BM 1955 Unter dem Markennamen «Biochemica Boehringer» liefert BM Reagenzien für die Forschung und die enzymatische Diagnostik weltweit 1968 Mit der Isolierung von Polynukleotiden beginnt die molekularbiologische Forschung 1972 BM erwirbt ein stillgelegtes Bergwerksgelände in Penzberg und baut dort für die schnell wachsenden Produktelinien Biochemica und Diagnostica ein neues Produktionswerk 1977 Erste gentechnische Arbeiten in Tutzing 1980 Einrichtung eines Labors zur Herstellung monoklonaler Antikörper in Tutzing 1981 In Penzberg beginnt die großtechnische Produktion rekombinanter Enzyme 1985 Reflotron, ein Analysegerät zur Bestimmung von Blutwerten, erhält den Innovationspreis der deutschen Wirtschaft 1986 Die Prozessentwicklungsarbeit für das erste gentechnologisch hergestellte Arzneimittel von BM, NeoRecormon (Wirkstoff Erythropoietin), beginnt 1990 NeoRecormon wird zur Behandlung von Blutarmut zugelassen 1996 Rapilysin (Wirkstoff Gewebe-Plasmino-Aktivator) zur Behandlung von Herzinfarkt ist das erste in Deutschland erforschte, entwickelte und gentechnologisch hergestellte Medikament 1998 Die Roche-Gruppe übernimmt BM; in den folgenden Jahren setzt Roche den Ausbau des Standorts Penzberg zu einem der größten und modernsten Biotech-Standorte Europas fort Bier für Babylon 19

20 Biotechnologie mit Tradition: Die Roche-Gruppe Bis in die 1940er Jahre reicht die Linie biotechnologischer Produkte von Roche zurück. Dieses Fachwissen zahlt sich aus: Heute ist die Roche-Gruppe das zweitgrößte Biotech- Unternehmen der Welt. Dabei ist der Konzern so breit abgestützt wie kein zweiter. Seine drei bestverkauften Arzneimittel sind Biopharmazeutika, fast die Hälfte des Pharmaumsatzes bei seinen Top-Ten-Produkten macht Roche mit Biotechnologie. Die Division Diagnostics bietet als führendes Unternehmen über 1700 Produkte an, die auf Biotechnologie basieren. Allein die PCR-Technologie sorgt dort für 1,1 Mrd. CHF Umsatz jährlich. Wichtige Stationen auf dem Weg zu diesem Erfolg: 1896 Fritz Hoffmann-La Roche gründet in Basel die Arzneimittelfabrik F. Hoffmann-La Roche & Co Die industrielle Vitamin-C-Produktion wird aufgenommen; binnen weniger Jahre steigt Roche zum weltgrößten Vitaminproduzenten auf 1968 Roche begründet mit der Division Diagnostics ein zukunftsweisendes Geschäftsfeld; in Nutley eröffnet Roche das molekularbiologische Institut 1971 Das Institut für Immunologie in Basel wird eröffnet und von Roche finanziert 1976 Georges Köhler (Mitglied des Instituts von ) beginnt mit seinen Arbeiten an monoklonalen Antikörpern 1980 Die Zusammenarbeit mit Genentech beginnt; Kooperationen mit Biotechnologie-Firmen werden in den folgenden Jahrzehnten zu einem zentralen Element der Unternehmensphilosophie 1984 Niels Kaj Jerne und Georges Köhler vom Institut für Immunologie in Basel erhalten zusammen mit César Milstein den Nobelpreis für Medizin; einer der nächsten Preisträger ist 1987 ihr Kollege Susumu Tonegawa (Mitglied des Instituts von ) 1986 Aus der Kooperation mit Genentech geht Roferon-A (Wirkstoff Interferon alfa-2a) hervor, das erste gentechnologisch hergestellte Medikament von Roche; Roche führt einen HIV-Test ein 1991 Roche erwirbt die weltweiten Vermarktungsrechte an der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) von Cetus Corporation; schon zwei Jahre später ist die Technologie Grundlage für den HIV-Test Amplicor, den ersten diagnostischen PCR-Test 1992 Mit Hivid kommt das erste Aids-Medikament von Roche auf den Markt 1994 Roche übernimmt das US-Pharmaunternehmen Syntex und wandelt es 1995 in Roche Biosciences um 1998 Roche übernimmt die Corange-Gruppe, zu der Boehringer Mannheim gehört. Die Kooperation mit decode genetics beginnt 1999 Nach der vollständigen Übernahme von Genentech bringt Roche 42% der Anteile an dem Unternehmen zurück an die Börse; der monoklonale Antikörper Herceptin wird gegen Brustkrebs zugelassen 2000 Das Institut für Immunologie in Basel wird in das Roche-Zentrum für medizinische Genomik überführt 2001 Aus der Fusion von Nippon Roche und Chugai entsteht der fünftgrößte Pharmahersteller und das führende Biotech-Unternehmen Japans 2002 Pegasys (Wirkstoff Peginterferon alfa-2a gegen Hepatitis C) wird in Europa und den USA zugelassen; Roche verkauft die Division Vitamine und Feinchemikalien an DSM 2003 Beginn der Kooperation mit Affymetrix zur Herstellung von DNS-Chips; Markteinführung des AmpliChip CYP 450, des weltweit ersten pharmakogenomischen Diagnostik-Produktes in der Medizin 2004 Neue biotechnologische Produktionsanlagen in Basel und Penzberg werden gebaut dem japanischen Pharma- und Biotech-Unternehmen Chugai schließlich eine weitere große Fusion, welche die Roche-Gruppe auch bei den Biotech-Umsätzen nahe an den Weltmarktführer Amgen heranbrachte. Roche steht damit beispielhaft für die Entwicklung der europäischen Biotechnologie: Konkurrenten haben zum Teil zeitlich 20

21 verzögert oder mit anderen Schwerpunkten ähnliche Wege eingeschlagen. Japan: Potenzial in der Im Gegensatz zu den europäischen Pharmakonzernen bemerkten die technologiebegeisterten Biotechnologie Staaten Asiens erst spät, welches Potenzial in der neuen Branche steckte. Dabei ist der japanische Arzneimittelmarkt nach den USA der zweitgrößte der Welt. In kaum einem Land der Welt werden so viele Medikamente verschrieben, ein Achtel des weltweiten Pharmaumsatzes entfällt allein auf Japan. Auch finden sich unter den 20 größten Pharmakonzernen der Welt mit Takeda und Sankyo zwei japanische Unternehmen. In den 1990er Jahren startete Japan mit groß angelegten Förderprogrammen und gezielten Kooperationen die Aufholjagd. Inzwischen können die japanischen Pharmaunternehmen im Umsatz biopharmazeutischer Produkte zumindest mit jenen in den meisten europäischen Staaten mithalten. Das gilt allerdings nicht, was die Anzahl an Biotech-Firmen betrifft. Der Gründerboom der 1990er Jahre ist an dem Land weitgehend vorüber gegangen. Reine, moderne Biotech-Unternehmen aus Japan spielen bislang auf dem Weltmarkt eine noch geringere Rolle als ihre europäischen Konkurrenten. Getragen wird die japanische Biotechnologie zum großen Teil von Vertretern klassischer Industriezweige wie der Brauerei Kirin, dem Nahrungsmittelkonzern Takara, dem Chemieunternehmen Kyowa Hakko und verschiedenen Pharmakonzernen. Marktführer der japanischen modernen Biotechnologie ist die Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., ein Pharmaunternehmen mit achtzigjähriger Tradition, das als eines der ersten in Japan in die Gentechnik investiert hat. Meilensteine der Unternehmensentwicklung in diesem Bereich waren die Akquisition der US-Biotech-Firma Gen-Probe im Jahr 1989 sowie ein Jahr später die Zulassung des ersten gentechnologisch hergestellten Arzneimittels des Konzerns, Epogin (Wirkstoff Erythropoietin gegen Blutarmut). Den weltweiten Absatzmarkt für diese Produkte sichert die Roche-Gruppe, die im Jahr 2002 die Aktienmehrheit an Chugai übernahm. Aus der Fusion der Japan-Tochter von Roche, Nippon Roche, und Chugai ging 2002 das fünftgrößte Pharmaunternehmen und der größte Biotech-Anbieter Japans hervor. Chugai ist dabei als eigenständiges, börsennotiertes Mitglied der Roche- Gruppe der alleinige Vertriebspartner aller Roche-Produkte in Bier für Babylon 21

22 Nummer Eins der japanischen Biotechnologie: Chugai Pharma Wenn sich Japaner ein Ziel setzen, dann wird es eng für die Konkurrenz. Vor einigen Jahren hat sich der japanische Pharmakonzern Chugai vorgenommen, in die erste Liga der weltweiten Biotechnologie aufzusteigen und befindet sich seitdem auf rasanter Aufholjagd. Auf dem japanischen Markt ist Chugai jedenfalls schon an der Spitze angekommen: Seit der Fusion mit Nippon Roche ist Chugai nicht nur der fünftgrößte Pharmakonzern, sondern auch das größte moderne Biotech-Unternehmen auf dem japanischen Markt. Eine kurze Chronologie: 1925 Juzo Uyeno gründet in Tokio ein kleines pharmazeutisches Unternehmen, das im Lauf der Jahrzehnte national an Bedeutung gewinnt 1986 In London entsteht der Sitz der heutigen Chugai Pharma Europe 1989 Chugai erwirbt das amerikanische Biotechund Diagnostika-Unternehmen Gen-Probe 1990 Mit Epogin (Wirkstoff ist der Wachstumsfaktor Erythropoietin) wird das erste gentechnologisch hergestellte Medikament von Chugai in Japan zugelassen 1991 Granocyte (Wirkstoff rhug-csf zur Wachstumsförderung weißer Blutkörperchen) wird zunächst in Japan, später auch in Europa, Australien und China zugelassen Chugai geht verschiedene Allianzen für Forschung, Entwicklung und Vermarktung von Wirkstoffen ein 1995 Gründung des Chugai Research Institute for Molecular Medicine 1997 Die Chugai Diagnostics Science entsteht 2002 Chugai und Nippon Roche fusionieren zu Japans fünftgrößtem Pharmaunternehmen Japan und profitiert gleichzeitig von dem weltweiten Vertriebsnetz der Gruppe; Roche wiederum hat ein Lizenzrecht auf alle Produkte, für die Chugai außerhalb Japans und Südkoreas einen Partner sucht. Ausblick: Wie das Beispiel der Roche-Gruppe zeigt, kooperieren kleine, innovative Biotech-Firmen zu- Biotechnologie im Wandel nehmend mit großen Pharmaunternehmen. Gleichzeitig haben die Konzerne ihr Portfolio durch Mehrheitsbeteiligungen an börsennotierten Biotech-Firmen und durch Allianzen in diesem Bereich erweitert. Und auch von den Biotechnologie-Unternehmen selbst geht ein Veränderungsdruck aus: Mit Übernahmen und der Erschließung neuer Geschäftsfelder investieren auch sie jenseits ihres angestammten Wirtschaftsbereiches. Als Folge dieser Entwicklung werden die meisten Umsätze mit gentechnologisch hergestellten Medikamenten von Pharmakonzernen gemacht. Und dieser Trend wird sich in Zukunft vermutlich noch verstärken: Als zweitgrößter Biotech-Anbieter der 22

23 Welt hat Roche mit über 50 Wirkstoffprojekten die weltweit stärkste Entwicklungspipeline in diesem Bereich. Aventis und GlaxoSmithKline teilen sich mit 45 hoffnungsvollen Wirkstoffen Platz zwei auf dieser Liste. Das bislang noch größte Biotechnologie-Unternehmen der Welt, Amgen, beziffert seine Produktepipeline im Jahr 2004 auf etwa 40 Kandidaten. Gleichzeitig ist das Wachstum des Biotechnologie-Marktes weltweit ungebrochen. Innerhalb der Roche-Gruppe machen Biopharmazeutika bereits heute 40% der Pharmaumsätze unter den zehn bestverkauften Arzneimitteln aus Tendenz steigend. Auf dieses Wachstum setzen auch die zahlreichen jungen Biotech- Unternehmen mit Wirkstoffkandidaten kurz vor der Marktreife. Sowohl in Europa als auch in den USA stehen viele junge Unternehmen aus der Zeit des Biotech-Börsenbooms vor der Zulassung ihres ersten selbst zu vermarktenden Medikaments. Die Umsätze mit diesen Arzneimitteln werden der Fortentwicklung der Pipeline in diesen Unternehmen zugute kommen und damit auch den Wettbewerb beleben. Derzeit repräsentieren die zehn größten Biotech-Unternehmen rund 85% des Umsatzes der Biotech-Industrie weltweit, der sich auf etwa 37 Milliarden Dollar beläuft. Vergleicht man die Entwicklungspipelines der großen Konzerne mit jenen der meist kleineren, reinen Biotech-Unternehmen, so dürfte sich diese Konzentration in den kommenden Jahren zunächst einmal noch verstärken; angesichts des rasanten Wachstums sind Überraschungen allerdings nicht ausgeschlossen. Fest steht jedenfalls, dass die Biotechnologie den Pharmamarkt entscheidend beeinflusst hat und diese Entwicklung noch nicht zu Ende ist. Bier für Babylon 23

24 Quellen Campbell NA, Reece JB: Biologie. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, 6. Auflage 2003 Stryer L: Biochemie. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, 4. Auflage 2003 Die Arzneimittelindustrie in Deutschland Statistics VFA Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.v., Hrsg, Berlin, August 2004 Präsentationen des Mediengesprächs: The Roche Group one of the world s leaders in biotech, Basel, November Prowald K: 50 Jahre Biochemie und Biotechnologie bei Boehringer Mannheim. 50 Jahr Feier, Evangelische Akademie Tutzing, 1996 Balaji K: Japanese Biotech: A Plan for the Future. Japan Inc., August Siehe: bio.com life on the net: Genentech, Inc.: Roche Group: BioJapan: Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.: Schmid RD: Pocket Guide to Biotechnology and Genetic Engineering. Wiley-VCH, Weinheim,

25 Arzneimittel aus dem Fermenter Die biotechnologische Herstellung von Wirkstoffen stellt die pharmazeutische Forschung und Entwicklung vor neue Aufgaben. So können Proteine, komplexe Moleküle, nur von lebenden Zellen in komplexen Fermentationsanlagen produziert werden. Doch bieten sie ein großes Potenzial und neue Ansätze für die Medizin.

26 Biopharmazeutika Die moderne Biotechnologie und die klassische verändern die Medizin Arzneimittelentwicklung weisen viele Gemeinsamkeiten auf. Beide haben zum Beispiel das Ziel, Wirkstoffe zu entwickeln, welche Krankheiten bekämpfen oder vermeiden. Dazu nutzen sie die aktuellsten Erkenntnisse aus der Biologie. Auch wird es den meisten Patienten gleichgültig sein, ob ein Medikament ein Biotech-Produkt oder ein klassisch chemisch hergestelltes Arzneimittel ist: Hauptsache, es wirkt. Doch im Detail sind die Unterschiede groß. Hundertmal größere Moleküle Klassische Arzneistoffe sind fast durchweg kleine Moleküle. Meist handelt es sich um verhältnismäßig übersichtliche, organische Verbindungen mit ein paar wichtigen Molekülgruppen. Ganz anders sieht es mit den so genannten therapeutischen Proteinen aus, welche die größte Gruppe der Biopharmazeutika Begriffe stellen: Sie beste- hen aus Dutzenden, manchmal sogar Hunderten von Biopharmazeutika Auf biotechnologischem Weg hergestellte Arzneimittel Dalton (Da) Maßeinheit für das Gewicht von Atomen und Aminosäuren, von denen Molekülen; ein Dalton sind 1, kg, also 1,7 Quadrilliardenstel Kilogramm jede einzelne so groß ist wie Enzyme, Biokatalysatoren Proteine, die chemische Reaktionen die Acetylsalicylsäure im koordinieren und damit beschleunigen Aspirin. Eukaryoten Lebewesen, deren Erbgut von einem Zellkern umschlossen ist; dazu gehören alle Pilze, Pflanzen und Tiere So ist zum Beispiel der einschließlich des Menschen Wirkstoff in CellCept, dem Fermentation Umsetzung biologischer Substanzen durch derzeit umsatzstärksten Enzyme Fermenter Bioreaktor; Zucht- und Reaktionsgefäß für lebende klassischen Medikament Zellen von Roche, eine organische Gentechnik Die wissenschaftliche Arbeit mit und an der Verbindung aus 62 Atomen Erbsubstanz DNS Rekombinante Proteine Durch Neukombination von mit einem Molekulargewicht von 433,5 Da (ein Dal- DNS (z.b. durch Einbringen von menschlichen Genen in Bakterienzellen) gewonnene Proteine Therapeutische Proteine Als Wirkstoff in Arzneimitteln ton [Da] entspricht 1, verwendete Proteine (Eiweiße) kg). Das wichtigste Biopharmazeutikum von Roche, der monoklonale Antikörper MabThera (Rituxan), wiegt knapp 350mal mehr: Etwa Dalton bringt dieses Protein auf die Waage. Dass diese großen Moleküle ganz andere Ansprüche an Forschung, Entwicklung und Produktion stellen, ist klar. Und auch der menschliche Körper geht mit ihnen anders um als mit den klassischen Arzneien. 26

27 Größenvergleich: Erythropoietin mit Aspirin Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu Leu Glu Ala Lys Thr Ile Asn Glu Asn Leu Ser Cys His Glu Ala Cys Gly Tyr Tyr Ile Asn Glu Ala Glu Val Asn Ala Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gin Gin Ala Val 80 Val Leu Leu Ala Gin Gly Arg Leu Val Ala Glu Ser Leu Leu Ala Leu Gly Gln Trp Val Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu Gin Leu His Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg 120 Ala Asp Pro Pro Ser Ile Ala Glu Lys Gin Ala Gly Leu Ala Arg Leu Leu Thr Thr Leu 130 Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr Arg Asp Gly Thr Arg Cys Ala Glu Gly Thr Tyr Leu Lys Leu Lys Gly Arg Leu Phe Asn Glu Ser Ser Phe O H Ala N N C CH 2 O H C N N CH 2 C C O N N CH 3 C H Tyr Aspirin O C O H O O C CH 3 Biopharmazeutika sind in der Regel deutlich größere Verbindungen als klassische Arzneistoffe. Jede der einzelnen Aminosäuren im Protein Erythropoietin ist etwa so groß wie das klassische Pharmazeutikum Aspirin. Arzneimittel aus dem Fermenter 27

28 Erprobte Verfahren für die Die wichtigste Folge des Größenunterschiedes «small molecules» zwischen klassischen und biotechnologischen Arzneimitteln betrifft deren Struktur. Die dreidimensionale Form einfacher organischer Moleküle («small molecules») ist im Wesentlichen durch die festen Bindungen zwischen den einzelnen Atomen festgelegt. Klassische Wirkstoffe sind daher in der Regel relativ stabile Verbindungen, die in einem recht breiten Bereich von Umgebungsbedingungen immer die gleiche dreidimensionale Struktur haben. Erst drastische Änderungen der Umgebung dazu gehören etwa starke Säuren oder Laugen und sehr hohe Temperaturen führen dazu, dass sich diese Moleküle dauerhaft verändern. Derartige Wirkstoffe sind meist relativ einfach zu handhaben und können für die Patienten bequem in unterschiedlichen Formen wie Tablette, Saft oder Zäpfchen verabreicht werden. Zwar sind klassische Arzneimittel oft ursprünglich Naturstoffe beispielsweise setzte die Naturheilkunde schon jahrhundertelang ein Extrakt aus den Blättern oder der Rinde bestimmter Weidenarten gegen Rheuma, Fieber und Schmerzen ein, bevor 1897 der Bayer-Chemiker Felix Hoffmann das in den Extrakten enthaltene Salicylat mit Essigsäure zu dem magenfreundlicheren Wirkstoff Acetylsalicylsäure reagieren ließ. Dennoch werden solche Wirkstoffe heute üblicherweise auf chemischem Weg aus einfachen Vorstufen hergestellt. Die zugrunde liegenden Verfahren sind oft seit Jahrzehnten erprobt und können an jedem Ort reproduzierbar und in beinahe beliebiger Größenordung hergestellt werden. Sterile Bedingungen, die hohe technische Anforderungen stellen, sind selten notwendig; relativ aufwändig ist dagegen der Schutz der Umwelt vor den organischen Lösungsmitteln, in denen die Reaktionen bei den klassischen Produktionsprozessen meist stattfinden. Labile Struktur von Biopharmazeutika erfordern dagegen in der Regel ein ungleich aufwändigeres Herstellungsver- Proteinen fahren. Die meisten biotechnologisch hergestellten Wirkstoffe sind Proteine und diese reagieren höchst empfindlich auf Veränderungen in ihrer Umgebung. Ihre Struktur basiert auf vielfältigen, teils nur schwachen Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bausteinen, den Aminosäuren. Nur in einem schmalen Bereich von Umgebungsbedingungen, die exakt jenen in dem betreffenden Herkunftsorganismus entsprechen, sind diese Wechselwirkungen optimal aufeinander abge- 28

29 stimmt. Deshalb können schon relativ kleine Änderungen der Temperatur, des Salzgehaltes oder des ph- Wertes der umgebenden Lösung diese Struktur zerstören und damit auch die Funktion des Wirkstoffs, die von der exakten natürlichen Form des Proteins notwendig abhängt. Das gilt entsprechend auch für die zur Krankheitsbekämpfung verwendeten therapeutischen Proteine. Signale erkennen: Interferon gamma und sein Rezeptor Das Signalprotein Interferon gamma (blau) wird auf der Oberfläche der Zielzellen von einem speziellen Rezeptor (links und rechts) erkannt. Interferon gamma wird als Biopharmazeutikum gegen bestimmte Formen von Immunschwäche eingesetzt. (Bildquelle: Meist handelt es sich bei diesen Molekülen um wichtige Signalstoffe des Körpers. Die Zielzellen, die diese Signale empfangen und umsetzen sollen, tragen auf ihrer Oberfläche spezielle Rezeptoren, die jeweils exakt auf einen Signalstoff zugeschnitten sind. Ist dessen dreidimensionale Struktur nur leicht verändert, kann er von seinem Rezeptor nicht mehr erkannt werden und verliert damit seine Wirkung. Ganz ähnlich verhält es sich mit einer weiteren großen Gruppe therapeutischer Proteine, den Antikörpern. Diese Moleküle sind ursprünglich Bestandteile des Immunsystems und erkennen körperfremde Strukturen. Zu diesem Zweck verfügen sie über eine spezielle Erkennungsregion, deren Form genau zu dem betreffenden Zielmolekül passt. Schon der Austausch einer einzigen der mehreren hundert Aminosäuren eines Antikörpers macht dessen Funktion zunichte, wenn die Veränderung in die Erkennungsregion fällt. Auf biotechnologischem Weg lassen sich Antikörper gegen beliebige, auch körpereigene Substanzen produzieren; die moderne Biotechnologie macht sich die entsprechende Technik zunutze, um gezielt krankheitsrelevante Stoffwechselwege im Körper zu blockieren. Auch hier ist daher die richtige Struktur des Wirkstoffs entscheidend. Biopharmazeutika: Problematisch ist diese Strukturempfindlichkeit Biologische statt auch deshalb, weil Proteine bei ihrer Herstellung chemische Produktion die für ihre Funktion notwendige Struktur nicht immer ohne weiteres einnehmen. Zwar bilden längere Ketten aus Aminosäuren spontan in Lösung so genann- Arzneimittel aus dem Fermenter 29

30 } Primärstruktur } Sekundärstruktur Tertiärstruktur Quartärstruktur Vielfältig und wechselhaft: Der Aufbau der Proteine Eine Kette aus bis zu zwanzig verschiedenen Aminosäuren (Primärstruktur die variablen Bereiche sind angedeutet durch die verschiedenfarbigen Quadrate) ordnet sich zu dreidimensionalen Strukturen an. Schraubige und flächige Bereiche sind dabei besonders häufig. Die Lage dieser so genannten Sekundärstrukturen zueinander bestimmt die Form eines Proteins, die so genannte Tertiärstruktur. Häufig arbeiten mehrere Proteine in Proteinkomplexen zusammen und bilden Quartärstrukturen; nur in dieser Anordnung erfüllen sie dann ihre vorgesehenen Aufgaben. Solche Proteinkomplexe bei der Reinigung in ihrer ursprünglichen Form zu erhalten, ist besonders schwierig. te Sekundärstrukturen aus und ordnen sich zum Beispiel schrauben- oder blattförmig an. Doch dieser Vorgang führt vor allem bei großen Proteinen in den seltensten Fällen zur richtigen Gesamtstruktur (Tertiärstruktur) zumal dafür häufig mehrere, manchmal auch unterschiedliche Aminosäureketten zusammenwirken müssen. Bei der natürlichen Proteinbiosynthese in den Körperzellen sorgen verschiedene Enzyme dafür, dass diese «Proteinfaltung» korrekt abläuft. Sie verhindern unter anderem, dass sich frühzeitig falsche Strukturen bilden, trennen Signalabschnitte von dem Protein ab, fügen Nicht-Protein-Bestandteile hinzu, setzen mehrere Proteine zu Komplexen zusammen und verbinden diese gegebenenfalls untereinander. Diese streng kontrollierten Vorgänge machen die Proteinherstellung zu einem so komplexen Prozess, dass er bislang nicht chemisch nachempfunden werden kann. Daher werden therapeutische Proteine auf biologischem Weg produziert: Man nutzt Tiere, Mikroorganismen oder spezielle Kulturen von tierischen oder pflanzlichen Zellen, um sie herzustellen und zu isolieren. Nur begrenzt Diese Produktionswege haben jedoch Nachteile. natürlich verfügbar Der einfache Weg die Isolierung von natürlichen Proteinen aus Tieren wurde beispielsweise jahrzehntelang im Fall von Insulin beschritten (siehe Kapitel «Bier für Babylon»). In der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts 30

31 Winzige Helfer: Biologische Wirkstoffproduktion Das Bakterium Escherichia coli ist relativ leicht zu kultivieren. Allerdings lassen sich in ihm nur einfache Proteine herstellen, die nach der Biosynthese keine Modifikationen mehr erfahren. Aus Eizellen des chinesischen Hamsters (Chinese hamster ovary cells, CHO-Zellen) ist eine Zelllinie entwickelt worden, die heute weltweit in den Produktionsstätten für Biopharmazeutika zu finden ist. stieß diese Möglichkeit bald an ihre Grenzen: Nicht nur gäbe es heute bei weitem nicht genügend Schlachttiere, um den weltweiten Bedarf an Insulin zu decken, sondern das tierische Protein unterscheidet sich vom menschlichen und erreicht daher erstens nicht seine Wirksamkeit und löst zweitens möglicherweise auch noch Allergien aus. Ähnlich ist die Situation für fast alle anderen Biopharmazeutika zumal diese Moleküle oft nur in verschwindend geringen Mengen oder, wie die therapeutischen Antikörper, praktisch überhaupt nicht natürlich in Tieren vorkommen. Die meisten biotechnologisch produzierten Wirkstoffe werden daher in Kulturen von Mikroorganismen oder Säugetierzellen hergestellt. Einfache Proteine kann man dabei aus Bakterien erhalten; für komplexere Wirkstoffe, die aus mehreren Proteinen bestehen oder die noch durch Nicht-Protein-Bestandteile wie Zuckerketten modifiziert werden müssen, greift man auf Säugetierzellen zurück. Will man dabei Produkte erhalten, die den menschlichen Äquivalenten exakt gleichen, müssen die entsprechenden menschlichen Gene in die produzierenden Zellen eingeführt werden. Diese gentechnisch veränderten Zellen enthalten dann einerseits die allgemein für die korrekte Faltung und Verarbeitung von Proteinen notwendigen Enzyme (besonders im Falle von Säugetierzellen) und andererseits die Erbinformation für die Herstellung des gewünschten Wirkstoffs. Das dafür verantwortliche Gen wird dann noch unter die Kontrolle eines besonders aktiven DNS-Signalelements gebracht.auf diese Wei- Arzneimittel aus dem Fermenter 31