THERAPIEEMPFEHLUNGEN DER ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT 1. AUFLAGE 2003 ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT

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1 Arzneiverordnung in der Praxis THERAPIEEMPFEHLUNGEN DER ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT 1. AUFLAGE 2003 ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT

2 Evidenz in der Medizin Die Wirksamkeit eines Arzneimittels bzw. einer therapeutischen Maßnahme kann nur dann als nachgewiesen gelten, wenn hierzu Belege, d. h. eine ausreichende»evidenz«, aus validen klinischen Prüfungen vorliegen. In der Wertigkeit haben Nachweise zum Erreichen bedeutender therapeutischer Ziele wie Reduktion von Morbidität und Letalität Vorrang vor Nachweisen der Beeinflussung von Surrogatparametern wie z. B. Senkung von LDL-Cholesterin oder Blutdruck. Der Wirksamkeitsnachweis sollte wichtigste Grundlage für eine therapeutische Entscheidung sein. Die Therapieempfehlungen versuchen daher, insbesondere mit den»kategorien zur Evidenz«transparent zu machen, für welchen Wirkstoff und für welche Indikation eine Wirksamkeit belegt ist. Ergebnisse biometrischer Untersuchungen können aber nur eine Grundlage der ärztlichen Therapieentscheidung sein, bei der eine Vielzahl individueller Gegebenheiten des einzelnen Patienten berücksichtigt werden muss. Hinzu kommt, dass es nicht für alle therapeutischen Maßnahmen Belege zur Wirksamkeit gibt bzw. geben kann. Auch für diese Situation finden sich in den Therapieempfehlungen Hinweise. Letztlich ist der Arzt hier gefordert, auf der Basis bislang vorliegender Kenntnisse und Erfahrungen das für den Patienten Richtige zu tun. Kategorien zur Evidenz Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt. Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z. B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt. Negative Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt. Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder schädigende Wirkung belegen. Dies kann begründet sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

3 INHALT Empfehlungen zur Therapie und Prophylaxe der Osteoporose Inhaltlich abgestimmt mit der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) Zur Abstimmung mit anderen wissenschaftlichen Fachgesellschaften: siehe Anhang zur Methodik, Nr. 12 AVP-Sonderheft Therapieempfehlungen, 1. Auflage, Februar 2003 VORWORT GRUNDLAGEN Vorbemerkungen zur Pathologie und Pathophysiologie Definition und Klassifikation Diagnostik PRÄVENTION /THERAPIE Nichtmedikamentöse Prävention/Therapie Pharmakotherapie A. Hinweise zu einzelnen Wirkstoffen/Wirkstoffgruppen B. Hinweise zum therapeutischen Vorgehen Besondere Patientengruppen oder Erkrankungsformen LITERATUR ANHANG Kurzgefasster Leitlinien-Report zur Methodik

4 VORWORT»Der Arzt hat eine nomothetische Methodik in eine idiographische zu überführen. Damit gleicht er dem Richter, der die allgemeinen Gesetze auf die Entscheidung des einzelnen Rechtsfalls anzuwenden hat,...«(1). 4 Evidenzbasierte Leitlinien fußen im Wesentlichen auf den Ergebnissen klinischer Studien. Diese Ergebnisse sollten auch vorrangig bei therapeutischen Entscheidungen Berücksichtigung finden. Auch am Beispiel der Osteoporose wird jedoch deutlich, dass es bei der Diagnostik, Prophylaxe oder Therapie im Individualfall nicht nur der kritischen Analyse der biometrischen Ergebnisse bedarf, sondern in gleichem Maße der»richterlichen«weisheit und beruflichen Erfahrung entsprechend dem o.g. Zitat. Dies gilt für diagnostische und therapeutische Situationen, für die gute Belege aus klinischen Studien zur Verfügung stehen, besonders aber in Situationen unzureichender Evidenz oder Situationen, in denen eine Vielzahl weiterer individueller Faktoren zu berücksichtigen sind. Beispiele hierfür sind z.b. die Notwendigkeit, das Osteoporoserisiko und damit die Indikation zur Therapie anhand von Risikofaktoren (einschließlich Knochendichte) mit heterogener Beleglage abschätzen zu müssen, wie auch die vorsichtige individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung für die Behandlung mit Östrogen-Gestagen-Kombinationen. Das Für und insbesondere das Wider dieser Hormontherapie hat gerade die Women s Health Initiative (WHI)-Studie (2) aufgezeigt. Die hier vorliegende neue Therapieempfehlung der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft nach Nr. 14 der Arzneimittel-Richtlinien versucht bei gleichzeitig hoher Wertschätzung der klinisch statistischen Betrachtungsweise, eine individualisierte Medizin zu erhalten und auch in Situationen ärztliche Hilfestellung zu geben, in denen nur unzureichende Evidenz zur Verfügung steht. Die Therapieempfehlungen stellen sich dabei als Aufgabe, gerade dem nicht-osteologisch bzw. nicht-endokrinologisch spezialisierten Kollegen eine möglichst klare Wegweisung zu vermitteln, was bei dem komplexen und dynamischen Krankheitsbild der Osteoporose, dessen Kosten jährlich auf über 2 Mrd. Euro beziffert werden (3), jedoch keinesfalls Simplifizierung bedeuten kann. Die Stellung der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft als wissenschaftlicher Fachausschuss der Bundesärztekammer, die formalisierte Unabhängigkeitserklärung ihrer Mitglieder sowie auch die alleinige Finanzierung aus Mitteln der deutschen Ärzteschaft gewährleisten ein Maximum an Unabhängigkeit von nichtfachlich begründeten Interessen bei der Erstellung von Leitlinien. Die Gründe für die Erstellung dieser Therapieempfehlung ergaben sich aus der Bedeutung der Krankheit für Individuum und Solidargemeinschaft, dem bisherigen Fehlen einer evidenzbasierten Leitlinie zur Prävention und Therapie der Osteoporose in Deutschland (4) und dem Wunsch des Arbeitsausschusses»Arzneimittel«des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen nach Aufnahme einer derartigen Empfehlung in den Leitlinienkatalog der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Diese Therapieempfehlungen repräsentieren den Konsens der jeweiligen Fachmitglieder, der allgemeinmedizinischen Kommissionsmitglieder und des Vorstandes der Arzneimittelkommission. Prof. Dr. med. R. Lasek Prof. Dr. med. B. Müller-Oerlinghausen (Vorsitzender) Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 1. Schmitz H: Philosophisches Nachwort. In: Berger M: Diabetes mellitus. München, Jena: Urban & Fischer, 2000; Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators: Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. Principal Results From the Women s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2002; 288: Pientka L, Friedrich C: Osteoporose: Die epidemiologische und gesundheitsökonomische Perspektive. Z Ärztl Fortbild Qualitätssich 2000; 94: Holtmann I, Lühmann D, Raspe H: Internationale Praxisleitlinien zum Thema Osteoporose - Bewertung der methodischen Qualität. Z Ärztl Fortbild Qualitätssich 2000; 94: Osteoporose ~ 1. Auflage 2003 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

5 GRUNDLAGEN Vorbemerkungen zur Pathologie und Pathophysiologie Die Knochenmasse des Menschen erfährt in Kindheit und Adoleszenz einen rasanten Aufbau, der auch von einschneidenden Veränderungen der Sekretion von Wachstumshormon und Sexualhormonen begleitet wird. Die maximale Knochenmasse (peak bone mass) wird schon am Ende des 2. Lebensjahrzehnts erreicht (Abbildung 1), bei Männern etwas später 1. Nach einer Plateauphase von 1-2 Jahrzehnten erfolgt ein vor allem altersbedingter langsamer kontinuierlicher Abfall. Für Aufbau und Erhalt der funktionellen Integrität des Knochens sind optimale Zusammensetzung der Nahrung mit den Bausubstanzen des Knochens (Calcium, Phosphat, Eiweiß), Vitamin D und optimale körperliche Belastung Voraussetzungen eines Bestzustandes, neben der regelhaften endokrinen Funktion von Ovarien bzw. Testes. Umgekehrt bergen Abweichungen von den optimalen Bedingungen, wie z. B. eine verzögerte Pubertät, das Risiko des Nichterreichens der peak bone mass bzw. eines vorzeitigen Knochenverlustes (siehe Osteoporoserisiken). Das weibliche Geschlecht ist gegenüber dem männlichen durch eine erhöhte Osteoporosegefährdung wie folgt belastet: Zum einen ist das Knochengerüst bei der Frau genetisch bedingt im Mittel zierlicher ausgestaltet und die Östrogeneinwirkung erzeugt nicht den gleichen Knochenzuwachs, wie es die Testosteronwirkung mit sich bringt. Zum anderen erfährt die Frau mit der Menopause den Östrogenverlust, der für etwa 10 Jahre von einem beschleunigten Knochenabbau (Abbildung 1) gefolgt wird, ehe das Verlusttempo wieder dem Altersverlust auch des Mannes entspricht. Der infolge Östrogenmangels beschleunigte Knochenabbau (high turnover) mit damit verbundenem Verlust beruht auf der Zunahme osteolytischer Zytokine, er ist also unabhängig vom Parathormon. Nach etwa einem Jahrzehnt wird er von einer Normalisierung bis Verlangsamung des Knochenstoffwechsels (low turnover) gefolgt, sofern nicht andere Faktoren den high turnover unterhalten. Ein solcher Faktor kann der Mangel an Calcium und Vitamin D sein, wie er bei der Osteoporose Typ II die Hauptrolle spielt (siehe unten). Die postmenopausale Osteoporose ist daher lebensalterbezogen die erste Entität, die durch Prävention verhindert bzw. nach Manifestation therapiert werden kann (typischerweise Wirbelfraktur; Osteoporose Typ I). Im späteren Alter steht die Schenkelhalsfraktur im Vordergrund (Osteoporose Typ II), häufig naturgemäß kombiniert mit der Wirbelfraktur 3. Bei der Osteoporose Typ II, die zunehmend auch den Mann betrifft, spielt die Änderung des Sexualhormonspiegels keine dominierende Rolle; im Vordergrund steht die im Alter zunehmende Unterversorgung mit Calcium und Vitamin D. Kleinere Essmengen bedingen eine verminderte Calciumzufuhr, verminderte körperliche Beweglichkeit bedeutet auch geringere Besonnung und latente oder absolute D-Hypovitaminose. Folge ist ein sekundärer Hyperparathyreoidismus mit beschleunigtem Knochenumbau. Der Knochenanbau hält nicht Schritt, zudem 5 Abbildung 1: Skelettalterung und Menopause (aus Wüster C, Ziegler R 2 ) Skelettalterung (Knochenmasse g/cm 2 ) Menopause 1,2 1,1 1,0 Spitzenknochenmasse (»peak bone mass«) verfrüht»normal«phase des beschleunigten Umbaus (»high turnover«) Beginn des langsamen Umbaus (»low turnover«) Erholung??»slow loss«0,9 0,8 ungenügender Aufbau Hormonmangel Calciummangel Bewegungsmangel niedriges Körpergewicht»fast loss«frakturrisikozone Mittelwert Streuung Pubertät Jahre Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Osteoporose ~ 1. Auflage 2003

6 GRUNDLAGEN 6 Tabelle 1 a: Risikofaktoren und Ursachen für die Entwicklung primärer bzw. sekundärer Osteoporosen Frauen in der frühen und mittleren Postmenopause (50-75 Jahre) 1. Anamnestische Faktoren Frakturanamnese Fraktur(en) ohne adäquates Trauma nach dem 45. Lebensjahr Familiäre Osteoporosebelastung bei Eltern oder Geschwistern Umwelt und Lebensführung Bewegungsmangel Calciummangel Geringe Sonnenexposition Rauchen Alkoholabusus* Sexualhormone Menopause vor dem 45. Lebensjahr (v. a bei später Menarche) Östrogenmangelzustände (Amenorrhoe, Oligomenorrhoe) > 1 Jahr Hyperprolaktinämie* Hypogonadismus (alle Formen)* Langzeitmedikation* Glucocorticosteroide > 6-12 Monate, > 7,5 mg Prednisolon/Tag Antiepileptika TSH-suppressive Therapie mit Schilddrüsenhormonen (nur nach der Menopause) Heparin (selten!) Andere (Grund-)Erkrankungen* Primärer Hyperparathyreoidismus Langfristig unbehandelte Hyperthyreose Hyper- und Hypokortisolismus Multiples Myelom (Plasmozytom) und andere Malignome (Tumorosteopathie) Systemische Mastozytose Rheumatoide Arthritis Andere systemisch entzündliche Erkrankungen Malabsorptionssyndrome (M. Crohn, Sprue, Z. n. Gastrektomie) Organtransplantation 2. Quantitative Risikofaktoren Tabelle 1 b: Risikofaktoren und Ursachen für die Entwicklung primärer bzw. sekundärer Osteoporosen Frauen im Senium (> 75 Jahre) Alle in Tabelle 1 a genannten Faktoren. Im Alter über ca. 75 Jahre treten Faktoren hinzu, welche die Sturzneigung und -folgen beeinflussen. Hierzu zählen: Niedriges Körpergewicht bzw. Untergewicht (BMI < 18) (auch Anorexie) Überdurchschnittliche Körpergröße (> 170 cm) Erniedrigte Knochendichte (T-Wert < -1 SD) Beschleunigter Knochenstoffwechsel (Resorptionsrate > prämenop. Mittelwert) * Häufig Induktion von sekundären Osteoporosen oder mit sekundären Osteoporosen assoziiert. Muskel- und Fettmasse (Unter- und Fehlernährung) Schlechter Gesundheitszustand* Vigilanz (Gebrauch von Sedativa und Schlafmitteln, Demenz) Motorische Kompetenz (Gehbehinderung, neurologische Erkrankungen*) Visuseinschränkungen (z. B. schlecht angepasste Brille) Sturzträchtiges häusliches Milieu (Stolperfallen, Treppen, Beleuchtung) * Häufig Induktion von sekundären Osteoporosen oder mit sekundären Osteoporosen assoziiert. sind Calcium und Vitamin D als Garanten einer Versorgung neugebildeten Knochens mit Mineral vermindert. Über die pathophysiologischen Voraussetzungen für die Entstehung einer Osteoporose verfügen prinzipiell alle Menschen. Ob es im Einzelfall zu einer Osteoporose kommt, hängt von der genetischen Ausstattung, der Lebensweise in den Aufbaujahren und dem gesundheitlichen Schicksal im späteren Leben ab. Definierte Osteoporosenoxen können zu jeder Zeit hinzutreten und dann eine sog. sekundäre Osteoporose induzieren. So kann sich z. B. bei der Langzeit-Glucocorticoid- Therapie eine Glucocorticoid-induzierte Osteoporose (GIO) entwickeln 4. Neben Pathomechanismen und Risikofaktoren, die zu einer erhöhten Fragilität des Knochens beitragen, kommen insbesondere im höheren Alter andere, z. T. externe Faktoren hinzu, die das Auftreten von Stürzen begünstigen (s. Tabelle 1). Die orientierenden Altersangaben in Tabelle 1 sind im individuellen Fall gemäß vorliegendem biologischem Alter und der Aktivität der Frau zu korrigieren. Epidemiologie Die Häufigkeitsangaben für die Osteoporose sind geographisch durchaus unterschiedlich. Für den Raum Heidelberg wurden im Rahmen der EVOS- (Europäische Vertebrale Osteoporose-) Studie in der Bevölkerung über 50 Jahre folgende Zahlen erhoben: Wirbelkörperfrakturen bei Frauen 7,7 %, bei Männern 5,3 % (ein Anteil dürfte hierbei traumatisch sein); die nichtwirbelsäulenbezogenen Frakturen betrugen bei den Frauen 12,7 %, bei den Männern 1,4 % 5. Die Sterblichkeit wird insbesondere durch Schenkelhalsfrakturen erhöht. Die Ein- Jahres-Letalität beträgt hierfür etwa 24 % (Frauen: 22 %, Männer: 35 %). Ein Jahr nach der Fraktur verbleiben etwa 18 % der Patienten versorgungsbedürftig 6. Anhand einer Stichprobe von BKK- Versicherten wurde eine jährliche Inzidenz für Schenkelhalsfrakturen in Deutschland von errechnet. Die jährlichen Kosten pro Patient im 1. Jahr nach Fraktur wurden dabei mit DM angegeben bzw. 5,4 Milliarden DM für Deutschland 7. Osteoporose ~ 1. Auflage 2003 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

7 GRUNDLAGEN Definition und Klassifikation»Osteoporose ist eine systemische Erkrankung des Skelettes, die durch eine erniedrigte Knochenmasse und eine Verschlechterung der Mikroarchitektur des Knochens gekennzeichnet ist, mit der Folge einer Zunahme der Brüchigkeit und gehäuftem Auftreten von Frakturen«8. Klassifikatorische Probleme ergeben sich aus dieser WHO-Definition, da die Osteoporose hier sowohl als Erkrankung als auch als Risikofaktor für in der Folge möglicherweise entstehende Frakturen beschrieben wird. Man spricht von einer primären oder idiopathischen Osteoporose, wenn eine Leitstörung beim individuellen Krankheitsfall nicht ersichtlich ist, anderenfalls von einer sekundären Osteoporose. Der Übergang zwischen den beiden Formen ist durchaus fließend. Tabelle 1 zählt typische Risiken für die Entwicklung einer sekundären Osteoporose auf, die bei der Diagnosestellung zu beachten sind. Eine manifeste Osteoporose ist durch das Vorhandensein von Frakturen ohne adäquates Trauma gekennzeichnet. Lebensalterbezogen tritt zunächst beispielsweise postmenopausal ein Verlust des spongiösen Knochens auf und manifestiert sich als»wirbelsäulenosteoporose«sie hat die klinische Bezeichnung Typ I erhalten. Dabei kann der Stoffwechsel zunächst beschleunigt (high turnover), später nach 8-10 Jahren auch verlangsamt sein (low turnover). Der Verlust des kompakten Knochens zeigt sich dagegen meist später als Schenkelhalsfraktur die klinische Bezeichnung ist Typ II. Infolge der häufigsten Genese (sekundärer Hyperparathyreoidismus) ist der Knochenstoffwechsel zumeist beschleunigt (high turnover), kann aber gelegentlich auch verlangsamt sein (low turnover). Das Betroffensein der Kompartimente des Knochens (spongiös versus kompakt) und das Umbautempo (high versus low turnover) sind also für therapeutische Überlegungen zu unterscheiden, selbst wenn beim Menschen ein Ineinandergehen beim Fortschreiten der Osteoporose zu beobachten ist. Die einzelnen Ebenen der Prävention und Therapie werden je nach Zielkriterium der dualen Osteoporosedefinition (Osteoporose, Fraktur) in der Literatur unterschiedlich definiert 9. Im Kontext unserer Empfehlungen, die sich entsprechend der Häufigkeit insbesondere an Frauen, aber auch an Männer richten, verstehen wir unter Primärprävention vorrangig allgemeine Maßnahmen zum Erreichen einer möglichst hohen peak bone mass und Verhinderung des Knochenabbaus insbesondere bei heranwachsenden Frauen mit noch normaler Knochendichte, die in der Postmenopause physiologischerweise einen höheren Knochenmasseverlust zu erwarten haben. Sekundärprävention Die Sekundärprävention umreißt Maßnahmen, die insbesondere bei peri- und postmenopausalen Frauen mit weiteren Risikofaktoren das Entstehen einer Osteoporose verhindern sollen. Tertiärprävention/Therapie Die Tertiärprävention beinhaltet Maßnahmen zur Prävention von (weiteren) Frakturen bei Bestehen einer Osteoporose und grenzt sich damit aufgrund ihrer dualen Definition nur unscharf von der Therapie ab. Diagnostik Diagnostische Maßnahmen bei der Osteoporose dienen im Wesentlichen der Einschätzung des Osteoporoserisikos (Anamnese und körperliche Untersuchung, Knochendichte, ggf. Knochenstoffwechsel) sowie dem Ausschluss anderer Erkrankungen (Labor, Röntgen, Szintigraphie). Anamnese und körperliche Untersuchung Die Indikation zur Diagnostik ist gegeben bei begründetem Verdacht auf eine Osteoporose, auch wenn noch keine Symptome hierauf hinweisen. Eine gründliche Anamnese und körperliche Untersuchung sind unerlässlich und können bereits wichtige Aufschlüsse über eine evtl. vorliegende Osteoporose oder zu deren Risikofaktoren erbringen. Der Verdacht auf eine manifeste Osteoporose ergibt sich bei Kleinerwerden ohne Symptome oder nach Trauma, akuten oder chronischen Rückenschmerzen bzw. nichtvertebralen Frakturen ohne adäquates Trauma (besonders häufig: periphere Radiusfraktur, Schenkelhalsfraktur) und kann Tabelle 1 c: Risikofaktoren und Ursachen für die Entwicklung primärer bzw. sekundärer Osteoporosen Männer (jedes Alter) Niedrige Knochendichte (T-Wert bisher nicht definiert) Bewegungsmangel Primärer Hyperparathyreoidismus (Langfristig unbehandelte Hyperthyreose) Calciummangel Alkoholabusus* Hyperprolaktinämie* Hypogonadismus (alle Formen)* Glucocorticosteroide > 6-12 Monate, > 7,5 mg Prednisolon/Tag Antiepileptika* Hyper- und Hypokortisolismus* Multiples Myelom (Plasmozytom)* Andere Malignome (Tumorosteopathie)* Systemische Mastozytose* Rheumatoide Arthritis* Andere systemisch entzündliche Erkrankungen* Malabsorptionssyndrome (M. Crohn, Sprue, Z. n. Gastrektomie)* Im höheren Alter (> 75 Jahre) treten die in Tabelle 1 b genannten Faktoren hinzu. * Häufig Induktion von sekundären Osteoporosen oder mit sekundären Osteoporosen assoziiert. 7 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Osteoporose ~ 1. Auflage 2003

8 GRUNDLAGEN 8 durch radiologische Untersuchungen bestätigt werden. Die Diagnosestellung einer manifesten Osteoporose ist eindeutig, da der Knochen seine Frakturanfälligkeit bewiesen hat (nach Ausschluss anderer Ursachen für pathologische Frakturen). Die Knochendichte ist dabei häufig jedoch keinesfalls immer erniedrigt; osteoporotische Schenkelhalsfrakturen pro 1000 Frauenjahre 2,6 unteres Drittel mittleres Drittel 4,0 Knochendichte Kalkaneus 1,1 oberes Drittel 27,3 5,6 1,1 Frakturen finden sich beim älteren Menschen durchaus auch bei sog. normalen Knochendichtewerten 10, 11. Ein erhöhtes Risiko für Folgefrakturen ist bei manifester Osteoporose belegt 12, 13. Bei etwa 20 % der Frauen mit einer vertebralen Fraktur ist im Folgejahr eine erneute Fraktur zu erwarten 14. In seiner klinischen und prognostischen Bedeutung Abbildung 2: Abhängigkeit des Risikos für Schenkelhalsfrakturen von der Knochendichte und der Anzahl der Risikofaktoren, aus Cummings in der Modifikation von Lehmann et al. 16. Prozentuale Verteilung der Risikofaktoren in der Studienpopulation 16. Fazit: Die Identifikation eines hohen Frakturrisikos ergibt sich nicht aus der Messung der Knochendichte allein, sondern ist abhängig von der Einbeziehung und Anzahl weiterer Risikofaktoren. 14,7 1,9 9,4 0-2 (47%) 3-4 (38%) Anzahl der Risikofaktoren 5 (15%) Tabelle 2: Risikofaktoren für die primäre Osteoporose als Grundlage für die Indikationsstellung zur Osteodensitometrie (modifiziert nach DAGO ) I. Relevante Risikofaktoren Frakturen ohne adäquates Trauma Körpergrößenabnahme > 4 cm II. Weitere Risikofaktoren Östrogenexpositionszeit zwischen Menarche und Menopause von < 30 Jahren Lange amenorrhoische Phase > 1 Jahr Familiäres Osteoporoserisiko bei Verwandten 1. Grades (Hüftgelenks- und Wirbelkörperfrakturen) Unterernährung, Untergewicht (BMI < 18) Asymptomatischer Hyperparathyreoidismus* Erkrankungen, die ein Osteoporoserisiko bergen, auch durch Immobilisation* * Für Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren oder Ursachen für eine sekundäre Osteoporose kann die Auflistung in Tabelle 2 nicht ausreichen (s. Tabelle 1). Die Knochendichtemessung bedarf daher in diesen Fällen der besonderen Begründung und Dokumentation. ist daher das Frakturereignis der Knochendichte (Surrogatparameter) überlegen. Bedeutend schwieriger gestalten sich die Abschätzung des Osteoporoserisikos und die Indikationsstellung zur weiteren Diagnostik und Therapie ohne bereits eingetretene Fraktur insbesondere im Rahmen der Sekundärprävention. Prinzipiell besteht ein theoretisch erhöhtes Risiko einer Osteoporose für alle Frauen nach der Menopause; tatsächlich erkrankt jedoch nur ein Teil der Frauen später an einer manifesten Osteoporose. Dies wird neben der Variabilität der Brüchigkeit (inkl. Knochendichte) auch durch die Existenz weiterer Risikofaktoren (Tabelle 1) erklärt, die das Frakturrisiko erhöhen können 15 (Abbildung 2). Es erscheint daher durchaus plausibel, zur sekundärpräventiven Identifizierung von Hochrisikopatienten klinische Risikofaktoren und bei deren Vorhandensein die Bestimmung der Knochendichte heranzuziehen. Auch von zahlreichen anderen Institutionen und Autoren, so auch von der amerikanischen Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), wird zur sekundärpräventiven Identifizierung von Patienten mit einem hohen Osteoporoserisiko, für die eine weitere Diagnostik inkl. Knochendichtemessung und ggf. Therapie notwendig erscheinen, die Berücksichtigung zusätzlicher Risikofaktoren vorgeschlagen 9, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30. Insgesamt liegen aber bislang leider keine Untersuchungen vor, die hinreichend belegen, ob die jeweils alleinige Zugrundelegung klinischer Risikofaktoren (Risikoscores) oder der Osteodensitometrie oder die Kombination von beiden Instrumenten für die Therapieentscheidung einen Einfluss auf die Frakturrate hat 30. Bis zu dieser Fragestellung gesicherte Daten vorliegen, wird zur Vermeidung einer ungezielten Knochendichtemessung und ungezielten Pharmakotherapie auf der Grundlage der»best available evidence«folgendes Vorgehen empfohlen: Ist die Menopause das einzige Risiko und schließen die für die Beantwortung der Frage erforderliche Anamneseerhebung und körperliche Untersuchung weitere Risiken aus, sind außer einer Beratung keine weiteren ärztlichen Osteoporose ~ 1. Auflage 2003 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

9 GRUNDLAGEN Maßnahmen erforderlich (Abbildung 3). Treten aber zum Menopauseereignis mehrere weitere Risiken (Tabelle 2, II.) oder zumindest ein relevanter Risikofaktor (Tabelle 2, I.) hinzu, ist auch eine Bestimmung der Knochendichte zu empfehlen (Abbildung 3). Osteodensitometrie Die Knochendichte ist als ein unabhängiger Risikofaktor bzw. Surrogatparameter für die Fragilität anzusehen 31, 32, 33, 34, der invers mit dem Frakturrisiko korreliert, ohne dass sich hieraus allein ein Schwellenwert und damit eine Interventionsgrenze für den individuellen Patienten ergibt 10, 35, 36. Dies ist aber Charakteristikum eines jeglichen Risikofaktors, so z. B. auch von Blutdruck oder LDL-Cholesterin bei der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse 37, 38. In diesem Sinne sind auch die osteodensitometrischen Abbildung 3: Synopsis: Vom Verdacht zur Therapie bei Osteoporose Verdacht auf postmenopausale Osteoporose Fraktur? Fraktur vorhanden Keine Fraktur falls erforderlich symptomatische Therapie Risikofaktoren für Osteoporose (gemäß Tabelle 2) Keine Risikofaktoren Osteodensitometrie (T-Wert) Osteodensitometrie (T-Wert) 9 > -1-1 bis -2,5 < -2,5-1 bis -2,5 > -1 rwv* 1-2 J rwv* 1-3 J rwv* 3-4 J Beratung zu knochengesunder Lebensweise** Differenzialdiagnostik Basislabor (Tabelle 3), ggf. Speziallabor (Tabelle 4), ggf. Histologie Beratung zu knochengesunder Lebensweise** normal pathologisch Primäre Osteoporose Sekundäre Osteoporose antiosteoporotische Pharmakotherapie ggf. Behandlung der Grundkrankheit * rwv = risikoadaptierte Wiedervorstellung. Bei Betreuung durch den Gynäkologen können diese auch im Rahmen der jährlichen Kontrolluntersuchung realisiert werden. ** ausreichende körperliche Bewegung und Optimierung der Zufuhr von Calcium und Vitamin D Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Osteoporose ~ 1. Auflage 2003

10 GRUNDLAGEN 10 Kategorien der WHO (s. unter Definition und Klassifikation) zu verstehen. Diese Definitionen sind Konvention auf der Basis epidemiologischer Kenntnisse und nicht zu verwechseln mit der klinischen Diagnose, die sich erst im Gesamtkontext aller Befunde ergibt und letztlich eine Behandlungsindikation begründen kann 10, 22, 39. Die von der WHO erstellten Knochendichte-Kategorien dienen daher nur der diagnostischen Orientierung, keinesfalls aber als scharfe diagnostische Grenzlinien. Folgende osteodensitometrische Kategorien wurden mit Hilfe der DXA- (Dual X-ray Absorptiometry-) Methode definiert: Eine normale Knochendichte (»T-Wert«) liegt bis 1 Standardabweichung unterhalb der Mittellinie der peak bone mass für gesunde prämenopausale Frauen zur Zeit vor. Eine Osteopenie liegt vor im Bereich zwischen 1 und 2,5 Standardabweichungen unterhalb des Mittelwertes der peak bone mass (»T-Wert«). Eine (osteodensitometrische) Osteoporose ergibt sich bei einem Knochendichtewert unterhalb 2,5 Standardabweichungen unter der peak bone mass (»T-Wert«). Die Knochendichte ist nur ein Instrument im Konzert aller materialbezogenen Einflüsse auf die Festigkeit des Knochens. Im individuellen Fall ergibt sich daher der multifaktoriellen Genese der Osteoporose entsprechend die Gesamtrisikokonstellation erst durch Einbeziehung weiterer Risikofaktoren (Tabellen 1 und 2, Abbildungen 2 und 3) 9, 17, 18, 10, 22, 23, 25. Für dieses auch bei der Prävention anderer Erkrankungen geübte Vorgehen, das die individuelle Intervention vom jeweiligen Gesamtrisiko abhängig macht, gibt es pathogenetisch gute Begründungen und Hinweise aus epidemiologischen Studien 15. Therapiert wird nicht der Knochendichte- Messwert, sondern der Patient 40! Die DXA-Bestimmung ist die am besten evaluierte, da in den meisten Therapiestudien als Standard eingesetzte Methode und wird in der Regel im Bereich des Schenkelhalses und am 2-4 LWK durchgeführt. Die Messung am Schenkelhals wird als bester Prädiktor für Frakturen dieser Lokalisation angesehen 10, 30. Bei der Behandlung der Osteoporose mit Bisphosphonaten finden sich Ergebnisse, die auf eine bessere Wirksamkeit und damit auf einen möglichen prädiktiven Wert einer erniedrigten Knochendichte hinweisen 41, 42, 43. Zu beachten ist weiterhin die mangelhafte Vergleichbarkeit von Ergebnissen der Geräte verschiedener Hersteller und unterschiedlicher Gerätegenerationen 44. In Deutschland werden die Kosten für die Anwendung der Osteodensitometrie erst bei Vorhandensein von Frakturen ohne adäquates Trauma rückerstattet 45. Verfahren der Osteodensitometrie mittels Ultraschall zeigen ebenfalls eine Korrelation zwischen Messwert und theoretischem Frakturrisiko. Im Vergleich zur DXA-Messung ist die Datenlage zur Vorhersage des individuellen Risikos oder zur Messwertänderung unter den verschiedenen Therapien deutlich geringer. Für die vertragsärztliche Kostenerstattung sind Ultraschallverfahren nicht zugelassen. Laboruntersuchungen Ergibt die Osteodensitometrie einen Wert < -2,5 Standardabweichungen unterhalb der Mittellinie der peak bone mass, ist auch das»kleine«labor- Tabelle 3: Basisdiagnostik zu sekundären Osteoporoseursachen BLUT Calcium, Phosphat alkalische Phosphatase (AP) Kreatinin BSG, Blutbild URIN Eiweiß (Bence Jones) Tabelle 4: Spezielle Diagnostik zum Ausschluss von Hyperkalzämien (Knochenerkrankungen, Knochenmetastasen, primärer Hyperparathyreoidismus), Hypokalzämie bei sekundärem Hyperparathyreoidismus (z. B. durch Niereninsuffizienz) Osteomalazie/Hepato- oder Cholezystopathie Niereninsuffizienz hämatologischen Systemerkrankungen, multiplem Myelom, in das Skelett metastasierendem Karzinom multiplem Myelom A. Speziallabor bei begründetem Verdacht auf sekundäre Osteoporose Parameter Testosteron, LH, FSH, evtl. Prolaktin Östradiol-17ß, FSH, evtl. Prolaktin TSH (evtl. auch T3, T4) Dexamethason-Kurztest Parathormon 25-OH-Vitamin D Rheuma-Serologie Knochenmarkausstrich, Immun- Elektrophorese B. Abschätzung der Knochenstoffwechselsituation zum Ausschluss von männlichem Hypogonadismus weiblichem Hypogonadismus Hyperthyreose Hyperkortisolismus Hyperparathyreoidismus D-Hypovitaminose rheumatoider Arthritis hämatologischen Systemerkrankungen, z. B. Myelom, Mastozytose»Knochenmarker«für Knochenanbau knochenspezifische alkalische Phosphatase (wenn AP nicht ausreichend ist) für Knochenabbau Pyridinium-Crosslinks im Urin (zur Orientierung: Kalziurie im 24-h-Urin) Osteoporose ~ 1. Auflage 2003 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

11 GRUNDLAGEN programm (Tabelle 3) zum Ausschluss sekundärer Osteoporoseursachen, die ohne Klinik einhergehen, indiziert. Ergeben sich anamnestisch oder klinisch Verdachtsmomente sekundärer Osteoporosen, erweitert sich die Laboratoriumsdiagnostik gezielt in der entsprechenden Richtung (Tabelle 4). Findet sich keine dieser Ursachen, so ist die Enddiagnose»idiopathische Osteoporose«. Röntgenuntersuchungen Durch Röntgenuntersuchungen sind Rückschlüsse auf den Schweregrad der Osteoporose (Frakturen) und deren Verlauf möglich. Zu röntgen ist die symptomatische Region. Bei nichtvertebralen Frakturen ist auch eine Röntgenuntersuchung der Wirbelsäule zu empfehlen, da die Wirbelsäulenosteoporose zeitlich am frühesten in Erscheinung tritt. Ergibt die Röntgenuntersuchung die Demineralisation des Knochens (etwa 30 % des Kalksalzgehaltes müssen für diese Aussage verschwunden sein), ist die Diagnose Osteoporose gestellt. Klinik und Labor haben auch hier zu beantworten, um welche Osteoporose (primär, sekundär) es sich handelt. Die Osteodensitometrie dient für die Diagnosestellung allenfalls noch zur Graduierung. Wesentlich ist sie aber für die weitere Beobachtung des Ansprechens auf die Therapie. Bedeutsam ist die Röntgenuntersuchung insbesondere auch zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung anderer Erkrankungen. Knochenstoffwechselmarker Ein erhöhter Knochenstoffwechsel (high turnover) wird als unabhängiger Risikofaktor für osteoporotische Frakturen, aber auch als prädiktiver Faktor für das Ansprechen einer antiresorptiven Therapie angesehen 9, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53. Diagnostische Hilfsmittel zur Differenzierung von high- und low-turnover- Osteoporose (Tabellen 4, B; 5) sind daher wünschenswert. Aufgrund der erheblichen inter- und intraindividuellen Variabilität von Knochenstoffwechsel und der Laborergebnisse von Knochenstoffwechselmarkern besitzen diese jedoch hinsichtlich der Identifizierung von Patienten mit high turnover nur eine begrenzte Bedeutung 9, 30, 47, 54, 55. Daher ist bei breiter Überschneidung zwischen Osteoporotikern und Nichtosteoporotikern vor einer Überschätzung der punktuellen Messwerte als einziger Basis für eine Interventionsentscheidung zu warnen. Auch die Datenanalyse der Agency for Healthcare Research and Quality macht deutlich, dass Sensitivität und Spezifität der Knochenmarker zu niedrig sind, um als Entscheidungsgrundlage für eine therapeutische Intervention dienen zu können 30. Noch stärker gilt diese Warnung bei manifester Osteoporose: Eine Unterscheidung zwischen der Bedeutung erhöhter Markerwerte infolge eines besonders aktiven Kallus- Stoffwechsels in einem ansonsten im langsamen Stoffwechsel umgebauten Skelett bzw. eines reduzierten Kallus- Stoffwechsels in einem aktivierten Skelett ist nicht möglich 56. Im Stadium vor der Fraktur ist die Aussagekraft der Knochenmarker hinsichtlich der Frage, ob ein beschleunigter oder ein verlangsamter Knochenstoffwechsel vorliegt, höher einzuschätzen, da Störfaktoren wie lokal erhöhter Umbau nach Fraktur noch fehlen. Für die Überprüfung des therapeutischen Ansprechens scheinen die Ergebnisse von Knochenmarker-Untersuchungen nicht über die notwendige Präzision zu verfügen 30. Nach dem bisherigen Kenntnisstand ist eine Bestimmung der Knochenmarker nur dann zu erwägen, wenn anhand anamnestischer und klinischer Befunde sowie anderer Untersuchungsmethoden keine Aussage zum Osteoporoserisiko erlangt werden kann. Eine kombinierte Verwendung anamnestischer, klinischer und paraklinischer Befunde (Tabelle 5) zur besseren Charakterisierung des Knochenstoffwechsels erscheint sinnvoll, ist allerdings bislang nicht durch klinische Prüfungen validiert Tabelle 5: Diagnostische Hinweise für die Einordnung des Knochenstoffwechsels in»high oder low turnover«nach gestellter Osteoporose-Diagnose Diagnostische Maßnahme high turnover low turnover Wertigkeit Exakte knochenbezogene bei Typ I während bei Typ I ab ca. 10 Jahre ++ Anamnese und Klinik 8-10 Jahren nach Menopause postmenopausal (sofern kein relevanter Mangel an Ca und Vitamin D) bei Typ II die Regel durch Mangel an Ca und Vitamin D bei Typ II eher Ausnahme (knochengesunde Lebensweise) Labor: Knochenstoff- hochnormal bis niedrignormal bis + wechselmarker erhöht erniedrigt (nach Fraktur keine relevante Aussage) Knochenhistologie vermehrte Osteoklasten, reduzierte Osteoklasten, +++ aus Beckenkamm-Biopsie -blasten, Resorptions- -blasten, Osteoidsäume (zuverlässigstes Kriterum, lakunen, Osteoidsäume zudem Ausschluss von Knochenmarkserkrankungen) Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Osteoporose ~ 1. Auflage 2003

12 GRUNDLAGEN Skelettszintigraphie Bei eindeutiger Klinik ist die zeitliche Einschätzung einer Fraktur bei Osteoporose unproblematisch bei mehrdeutigem klinischen Verlauf kann die Skelettszintigraphie Hinweise geben, ob eine Fraktur noch frisch und im Umbau befindlich ist oder ob ein konsolidiert erscheinender Bruch eventuell schon vor Jahren erfolgt ist und damit für die aktuelle Beurteilung eine andere Bedeutung hat (nicht die der Akutgefährdung, sondern die der grundsätzlichen Erhöhung des Risikos späterer Frakturen). Die Skelettszintigraphie kann auch differenzialdiagnostische Bedeutung beim Ausschluss anderweitiger Osteopathien besitzen (z. B. Osteomalazie). 12 Beckenkammknochenbiopsie Ist die Beantwortung der Frage nach dem Umbautempo des Knochens (low/high turnover) unsicher oder liegt insbesondere bei jüngeren Patientinnen oder Patienten der Verdacht auf eine sekundäre Osteoporose vor, ist eine Beckenkammknochenbiopsie zur Gewinnung einer Knochenhistologie zu empfehlen. Osteoporose ~ 1. Auflage 2003 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

13 PRÄVENTION/THERAPIE Nichtmedikamentöse Prävention/Therapie Prävention Es ist anzunehmen, dass gesunde Ernährung und hohe körperliche Aktivität in der Kindheit und im Jugendalter günstige Effekte hinsichtlich einer höheren peak bone mass, aber ggf. auch für die Knochengesundheit in späteren Lebensphasen haben. Kontrollierte Untersuchungen liegen hierzu jedoch nicht vor 37. Auch bei älteren, untrainierten Menschen werden mit einem mäßig dosierten, jedoch regelmäßigen Training Vorteile für die Knochendichte, aber auch über Kreislauftraining, verbesserte Koordination, Gleichgewicht und Muskelkraft für Fall- und Frakturhäufigkeit angestrebt 57. Die meisten Untersuchungen hierzu stammen aus epidemiologischen und unkontrollierten Beobachtungsstudien 58. Während die Metaanalyse von Berard et al. 59 keine signifikante Verbesserung des Knochenmineralgehaltes durch Trainingsprogramme erbrachte, zeigt eine jüngere Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien bei peri- und postmenopausalen Frauen einen günstigen konservierenden Effekt auf die Knochendichte von Wirbelsäule und Femur 60. Sichere Belege für diese Zusammenhänge insbesondere für die Frakturhäufigkeit fehlen bislang 9, 57. Von Bedeutung ist jedoch, dass das körperliche Training schon durch Erhöhung von Mobilität und Aktivitätsniveau älterer Menschen zur Frakturprophylaxe beitragen kann 9. Therapie Die Physiotherapie besitzt eine grundsätzliche Bedeutung bei der Reaktivierung von Menschen mit Osteoporose. Dabei sollen Übungsprogramme primär nicht so sehr dem Knochenaufbau dienen, da die hierfür erforderlichen Belastungsreize in der betroffenen Altersgruppe kaum mehr erreicht werden können, aber Aktivität und Lebensqualität fördern und dadurch der Gefahr von Stürzen und Frakturen entgegenwirken 57. Die Datenlage zur Sturzverhütung mit Trainings- und Instruktionsprogrammen ist recht uneinheitlich 61, 62, 63, 64. Hierzu trägt auch die mangelnde Vergleichbarkeit der Studien aufgrund unterschiedlicher Interventionsmethoden, Ziel- und Beurteilungskriterien bei. Eine jüngere Übersicht kommt zu dem Schluss, dass die Evidenzlage am ehesten individuell maßgeschneiderte Programme für Hochrisikopatienten stützt 64. Ein regelmäßiges körperliches Training ist als wichtiger Bestandteil im therapeutischen Gesamtkonzept 57 anzusehen, da es durchaus zur Muskelkräftigung, Verminderung der Gebrechlichkeit und Erhöhung der körperlichen Spontanaktivität älterer Menschen beitragen kann 65. Gelingt die Reaktivierung nicht, haben osteotrope Therapeutika wohl eher die Bedeutung einer Kosmetik. Dies gilt insbesondere für die Osteoporose Typ II, bei der die Knochendichte für das Frakturgeschehen in den Hintergrund tritt. Die Vermeidung mechanischer Frakturrisiken wie Stolperschwellen, schlechte Sicht etc. einschließlich der Reduktion von zu Schwindel führenden Sedativa ist zu beachten (Tabelle 1b). Ein gepolsterter Hüftschutz (»Hüftprotektor«) scheint das Risiko der gerade bei Typ-II- Osteoporose häufigen Schenkelhalsfrakturen zu vermindern 66, 67, 68, 69. Pharmakotherapie A. Hinweise zu einzelnen Wirkstoffen/Wirkstoffgruppen Wirksamkeitsnachweis Wirkstoffe, die zur Prävention und Therapie der Osteoporose eingesetzt werden, können in Knochenabbauhemmende»antiresorptive«und Knochenanbau-stimulierende (»osteoanabole«) Arzneistoffe eingeteilt werden (Tabelle 7). Verschiedene Institutionen (FDA, EMEA/CPMP, WHO) empfehlen den Einsatz dieser Substanzen zur Prävention erst, wenn deren Wirksamkeit bei der Therapie der Osteoporose nachgewiesen ist 70, 71, 72. Obwohl dies aus der WHO-Definition der Osteoporose nicht eindeutig hervorgeht, kommt der osteoporotischen Fraktur der eigentliche Krankheitswert zu und der Knochendichte letztendlich der Stellenwert eines Surrogatparameters 72, 73. Zu Recht fordern daher die europäischen Richtlinien des Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP)»Note for Guidance on Postmenopausal Osteoporosis in Women«72 zum Wirksamkeitsnachweis: Sorgfältig geplante doppelblinde, kontrollierte Placebo- oder Vergleichsstudien ausreichender Dauer ( 3 Jahre) und Power. Die Beeinflussung der Frakturhäufigkeit muss primärer Endpunkt sein. Als Prüfkriterium sind die Patienten mit einer neu aufgetretenen Fraktur heranzuziehen. Die Daten für Wirbelsäulen-, Schenkelhals- u. a. Frakturen sollten separat ausgewiesen sein. Meunier 74 fordert weiterhin: Die Ergebnisse verschiedener Studien zu einem Wirkstoff sollten konsistent sein. Die Studienergebnisse zu Frakturraten sollten in»peer-reviewten«zeitschriften veröffentlicht sein. Leider werden von den Herstellern Präparate, die aus patentschutzrechtlichen Gründen ökonomisch uninteressant sind, nicht in adäquaten und damit teuren Studien untersucht. Dies birgt auch die Gefahr der Verzerrung einer evidenzbasierten Übersicht, indem hieraus eher eine Beschreibung der asymmetrischen Prüfungssituation als die des»wahren«therapeutischen Potenzials der Substanzen resultieren kann. Andere Finanzierungsquellen stehen in Deutschland für die Prüfung von Medikamenten derzeit nicht zur Verfügung. In diesem Zusammenhang sei darauf verwiesen, dass beispielsweise in Großbritannien 1,5 % der Gesamtausgaben der Krankenversorgung für die klinisch evaluative Forschung verwendet werden 75. I. Knochenabbau-hemmende Wirkstoffe (»Antiresorptiva«) Calcium und Vitamin D Vitamin D reguliert über seine Angriffspunkte an Darm, Niere und Knochen physiologischerweise den Calciumstoffwechsel. Ein ggf. auch subklinischer Vitamin-D-Mangel ist in Mittel- und Nordeuropa besonders in den Wintermonaten nicht selten und wird auch als ein Risikofaktor für das Auftreten einer verminderten Knochendichte und von 13 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Osteoporose ~ 1. Auflage 2003

14 PRÄVENTION/THERAPIE 14 Frakturen angesehen 76, 77. Die Ergebnisse klinischer Studien einer Monotherapie mit Vitamin D oder Calcium sind hinsichtlich der Frakturreduktion unsicher 35, 74, 78, 79. In vielen Studien zur Prüfung von Antiosteoporotika wird eine kombinierte Basismedikation, bestehend aus Vitamin D und Calcium (aus ethischen Gründen auch in der Placebogruppe), durchgeführt. Für alle Therapeutika gilt daher in der Regel die Aussage zur Wirksamkeit im Vergleich zur Basistherapie (Vitamin D und Calcium). Die Kombination von Vitamin D und Calcium ist auch Basismedikation der meisten zur Prävention oder Therapie eingesetzten Schemata (Dosierung siehe Tabelle 7). Die gemeinsame Gabe von Vitamin D (800 IE/700 IE) und Calcium (1200 mg/500 mg) führte bei älteren Frauen (im Mittel 84 Jahre) und bei Frauen und Männern im Mindestalter von 65 Jahren zu einer nur mäßigen Beeinflussung der Knochendichte 80, aber zu einer deutlichen Reduktion des Erstauftretens von Frakturen wie Schenkelhalsfrakturen und anderen nicht- 81, 82 vertebralen Frakturen 80, 81, 82. Unerwünschte Wirkungen (s. a.tabelle 7) sind bei der Gabe von Vitamin D und Calcium nicht zu erwarten, sofern klinisch (Nierensteinanamnese) und im kleinen Labor (Serumkalzium) potenzielle Risiken wie Nephrolithiasis oder hyperkalzämische Erkrankungen ausgeschlossen werden. Vitamin-D-Analoga Die klinischen Studien zu Vitamin-D-Analoga (Calcitriol, Alfacalcidol) zeigen hinsichtlich der Beeinflussung der Frakturrate widersprüchliche Ergebnisse, indem einige Autoren über eine signifikante Reduktion von Wirbelfrakturen berichten 83, 84, 85, andere nicht 39, 86, 87, 88. In keinem Falle erfolgte ein Vergleich mit genuinem Vitamin D in äquipotenter Dosierung, sodass eine Überlegenheit der Metaboliten (die höhere Therapiekosten rechtfertigen würde) nicht belegt ist. Östrogene (Östrogen- Gestagen-Kombinationen) Ein Östrogendefizit wird als Ursache der Osteoporose (Typ I) bei postmenopausalen Frauen, aber auch der des Mannes angesehen 89. Östrogene hemmen die Knochenresorption, indem sie vermutlich unter Mitwirkung von Zytokinen, wie z. B. TNF-, die Aktivität und Zahl der Osteoklasten beeinflussen 90, 91. Der Östrogenausfall wird von einer Aktivitätszunahme osteolytischer Zytokine (IL-6) gefolgt. Zur Prophylaxe oder Therapie der Osteoporose sind in Deutschland verschiedene Östrogene/ Östrogen-Gestagen-Kombinationen (z. B. Östradiol, konjugierte Östrogene) in unterschiedlichen Darreichungsformen (oral, transdermal, intramuskulär) und Applikationsschemata (zyklisch, sequenziell, kontinuierlich) zugelassen (Tabelle 6). Oft wird hierbei auch, berechtigt zumindest für die frühe Menopause, von Hormonersatz- bzw. -substitutionstherapie, englisch: hormone replacement therapy (HRT), gesprochen. Außer bei hysterektomierten Frauen ist dabei die Kombination mit Gestagenen zur Verhütung des Endometriumkarzinoms obligat, wobei die Gestagene für die erwünschte Wirkung auf den Knochen nicht relevant sind. Ungeklärt ist, bis zu welchem Alter, d. h. bis zu wie vielen Jahren nach der Menopause, ein Neubeginn mit der Östrogen-Gestagen-Kombination sinnvoll sein könnte. Ab etwa 10 Jahre nach der Menopause ist das Tempo des Knochenmasseverlustes verlangsamt. Daten aus der Framingham- Studie lassen bei Frauen über 75 Jahre einen positiven Effekt von Östrogenen auf die Knochendichte vermissen 97. Zudem nimmt die Akzeptanz für die Östrogengabe bei diesen Patientinnen ab 69, 92, 93. Mehrere kontrollierte klinische Studien belegen und auch Kohortenstudien weisen darauf hin, dass Östrogene bei postmenopausalen Frauen mit und ohne manifeste Osteoporose zu einem Anstieg der Knochendichte insbesondere im Bereich von Wirbelsäule und Unterarm, weniger im Oberschenkel führen können 9, 35, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103. Für die Senkung der Frakturhäufigkeit, als eines über die Bedeutung eines Surrogatparameters hinausgehenden Belegs zur Wirksamkeit bei der Osteoporose, liegen die Ergebnisse mehrerer nichtintervenierender Studien, z. T. auch gepoolt mittels Metaanalysen 104, 105, 106, vor, in denen bei Langzeitanwendung über eine deutliche Reduktion von Hüft-, Wirbelsäulen- und Radiusfrakturen 9, 15, 93, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, berichtet wird 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122. Am Beispiel der Schenkelhals- bzw. Hüftfrakturen, der gravierendsten osteoporotischen Ereignisse, konnte gezeigt werden, dass die in diesen epidemiologischen Untersuchungen gefundene Schutzwirkung um so ausgeprägter geschildert wird, je geringer die methodische Aussagekraft der zugrunde liegenden Studie ist 73. Sie nimmt bereits von den besonders Verzerrungs-(»Confounding-«) 107, 108, 110, anfälligen Fallkontrollstudien 111, 112, 113, 115, 119 zu retrospektiven Kohortenstudien ab, um bei prospek- 114, 116, , 118, 120 tiven Kohortenstudien nahezu nicht mehr nachweisbar zu sein , 123 Einzelne Frakturstudien sind aufgrund mehrerer Limitierungen (Patientenzahl, Power, Dauer, Auswertungsverfahren) nicht als 35, 74, 124, 125 hinreichender Beleg für die Wirksamkeit einer Östrogenbehandlung bei der Osteoporose anzusehen. Die an über gesunden postmenopausalen Frauen durchgeführte randomisierte placebokontrollierte Women s Health Initiative- (WHI-) Studie 126 erbrachte erstmals einen aussagekräftigen Beleg zur Frakturreduktion durch eine Östrogen-Gestagen- Kombination (konjugierte equine Östrogene 0,625 mg und Medroxyprogesteronacetat 2,5 mg, beides jeweils täglich). Der Unterschied gegenüber Placebo war bei Einbeziehung aller Frakturen deutlich, für Schenkelhalsfrakturen und Wirbelkörperfrakturen nur schwach signifikant. Es ist allgemein anerkannt, dass das postmenopausale Östrogendefizit ein wichtiger Risikofaktor für die Osteoporose ist. Daher erscheint der Ansatz einer Hormonersatztherapie mit Östrogenen pathophysiologisch durchaus begrün- Osteoporose ~ 1. Auflage 2003 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

15 PRÄVENTION/THERAPIE det. Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien und kontrollierten klinischen Studien bestätigen in weitgehender Übereinstimmung einen günstigen Effekt auf die Knochendichte, einen Surrogatparameter für das Frakturrisiko. Zur Prophylaxe und Therapie der Osteoporose mit Östrogenen bzw. Östrogen-Gestagen-Kombinationen liegen überwiegend nichtintervenierende Studien vor. Diese sind aufgrund der immer vorhandenen Möglichkeit einer systematischen Verzerrung durch unbekannte Störgrößen und damit einer geringeren internen Validität prinzipiell nicht zum Nachweis der Wirksamkeit eines Arzneimittels geeignet 127, 128, 129, 130. Untersuchungen haben gezeigt, dass Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie durchführen, bereits a priori eine bessere gesundheitliche Prognose aufwiesen und sich daher deutlich von den Nichtanwenderinnen unterschieden 127, 131, 132. Die qualitativen Nachteile dieser Studien werden auch durch deren nachträgliche metaanalytische Betrachtung nicht kompensiert 130, 133. In Anbetracht der sozialmedizinischen Bedeutung dieser Erkrankung sind daher randomisierte und kontrollierte Studien dringend erforderlich 35, 73, 74, 95, 101, 103, 122, 127, 133, 134. Die große WHI- Studie 126 liefert daher einen wichtigen Beitrag, da sie sich im Kontext mit der Prüfung mehrerer potenzieller Indikationen oder Risiken der Hormonsubstitutionstherapie auch dem Parameter»Frakturen«widmet, wobei zwar die Ermittlung im Rahmen eines sekundären Endpunktes formal nicht den vom CPMP 72 oder von Meunier 74 aufgestellten Kriterien an den Wirksamkeitsnachweis von Antiosteoporotika entspricht, aber das Ergebnis aufgrund der großen Fallzahl und einer ausreichenden Power (> 80 %) durchaus als Wirksamkeitsbeleg angesehen werden kann. Der vorzeitige Abbruch dieses Teiles der WHI-Studie zur Östrogen-Gestagen-Kombination (konjugierte equine Östrogene und Medroxyprogesteronacetat) erfolgte aufgrund des erhöhten Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse, das sich bereits im ersten Jahr der Hormoneinnahme zeigte, sowie der nach dem 4. Behandlungsjahr sichtbaren Zunahme der Brustkrebsinzidenz; diese Risiken wurden höher bewertet als der potenzielle Nutzen (verminderte Risiken für Frakturen und kolorektale Karzinome). Die grundsätzliche pharmakologische Vergleichbarkeit legt die Übertragbarkeit der in der WHI- Studie anhand von konjugierten equinen Östrogenen in Kombination mit Medroxyprogesteronacetat erhobenen Befunde auf andere Östrogen-Gestagen- Behandlungsregime, auch nach Ansicht des Bundesinstitutes für Arzneimittelund Medizinprodukte (BfArM), nahe 135 und sollte, solange keine sichere Evidenz für das Gegenteil vorhanden ist, in die Überlegungen zur Indikationsstellung einbezogen werden. Die erforderliche Langzeitbehandlung von Frauen mit einem hohen Osteoporoserisiko oder einer manifesten Osteoporose erfordert daher eine besonders gründliche individuelle und gemeinsame Abwägung mit der Patientin auch hinsichtlich der oben beschriebenen möglichen Risiken und nachweislich wirksamen Behandlungsalternativen 136. Zur kardiovaskulären Prävention sollten Maßnahmen eingesetzt werden, deren Wirksamkeit belegt ist oder zumindest wahrscheinlich gemacht wurde, ohne selbst ein weiteres bedeutsames Risiko hinzuzufügen (ausreichende körperliche Aktivität und gesunde Lebensweise, Behandlung von Blutdruck- und LDL- Erhöhung, Diabetes mellitus, Tabakentwöhnung etc.) 137, 138, 139. Tibolon Tibolon ist ein Gestagen (Derivat des Norethynodrels) mit geringen östrogenen und androgenen Partialwirkungen 140. Tibolon führt selten zu einer endometrialen Proliferation und ist in Deutschland nur zur Behandlung klimakterischer Beschwerden zugelassen. In kontrollierten klinischen Studien zur Primär- und Sekundärprävention konnte gezeigt werden, dass Tibolon eine Zunahme vorzugsweise der vertebralen Knochendichte bewirkt 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149. Hierbei scheint Tibolon der Östrogen-Gestagen- Medikation vergleichbar zu sein 150, 151. Kontrollierte klinische Studien zum Einfluss von Tibolon auf die Frakturrate liegen nicht vor 9, 39, 147, 150. An unerwünschten Wirkungen sind u. a. Gewichtsanstieg, Ödeme und Insulinresistenz und Androgenisierungserscheinungen beschrieben. Phyto-Östrogene Phyto-Östrogene weisen schwache östrogene Eigenschaften auf. Hinreichende Belege zur Wirksamkeit bei Osteoporose liegen nicht vor 25, 152, 153, 154, 155, 156, 157. Bisphosphonate Bisphosphonate (Etidronat, Alendronat, Risedronat, Clodronat, Pamidronat, Ibandronat, Tiludronat, Zoledronat) sind stabile Analoga natürlich im Organismus vorkommender Pyrophosphate und starke Hemmer der Osteoklastentätigkeit. Sie hemmen damit nicht nur die durch Östrogenentzug aktivierte Knochenresorption, sondern auch die basale Resorption. Aus diesem Grunde wirken sie noch etwas stärker antiresorptiv als die Östrogene. Sie sind hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Knochendichte auch im Vergleich zu Calcitonin die potentesten Antiresorptiva 158 und besonders wirksam bei erhöhtem Knochenabbau. Bisphosphonate sind daher auch Mittel der Wahl bei hyperresorptiven Knochenerkrankungen wie Tumorosteopathie, Morbus Paget des Skelettes u. a. In Deutschland sind bislang nur Etidronat, Alendronat und Risedronat zur Therapie der Osteoporose zugelassen. Bei Dosierung und Applikation wurden kontinuierliche und intermittierende Therapieschemata erprobt (Dosierung s. Tabelle 7). Vorteile oder Nachteile hinsichtlich der Wirksamkeit wurden nicht ersichtlich. Therapiert wird über 3 4 Jahre, ggf. länger. Etidronat: In klinischen Studien wurde für Etidronat bei postmenopausalen Frauen mit und ohne manifeste Osteoporose eine Zunahme 41, 43, 159, der vertebralen Knochendichte 160, 161, 162, 163, 164, 165 gefunden. Der Anstieg der Knochendichte ist im ersten Jahr deutlich, nimmt jedoch danach ab um sich zuweilen sogar nicht mehr signifikant von der Kontrollgruppe zu unterscheiden 43, 159, 162,166. Ein nur geringer 15 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Osteoporose ~ 1. Auflage 2003

16 PRÄVENTION/THERAPIE 16 oder inkonsistenter Einfluss wird auf die Knochendichte extravertebraler Regionen, insbesondere den Schenkelhals, beschrieben 9, 41, 43, 159, 160, 161, 165, 167. In den wenigen klinischen Studien, die zur Behandlung der manifesten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit Etidronat vorliegen, wird über eine Reduktion vertebraler Frakturen berichtet 41, 43, 160, 165, 167. Während sich in der Studie von Watts et al. 41 eine Reduktion der Wirbelfrakturen für die gesamte Studienpopulation sichern ließ, ergab sich im Nachfolgebericht 43 ein signifikanter Effekt nur für die ersten zwei Behandlungsjahre oder eine Subgruppe mit hohem Osteoporoserisiko (niedrige Knochendichte und über 3 vorbestehende Wirbelfrakturen). Auch im ersten Bericht zeigte sich ein deutlicherer Effekt von Etidronat auf vertebrale Frakturen, wenn eine niedrige Knochendichte vorlag 41. Einige Studien weisen zudem mehrere methodische Schwächen auf (z. B. Wirbelfrakturen waren nicht primärer Endpunkt, post hoc definierte Subgruppen, fehlende Intentionto-treat-Auswertung) und erschweren somit die Interpretation 9, 39, 74. Eine Verminderung extravertebraler Frakturen konnte nicht dokumentiert werden 168. Etidronat: Für postmenopausale Frauen ohne manifeste Osteoporose, d. h. ohne vorbestehende Frakturen, liegen keine Daten vor, die die Reduktion künftiger Frakturen belegen würden. Alendronat: Von allen Bisphosphonaten liegen für Alendronat die umfangreichsten Daten zur Osteoporose vor. Für Alendronat wurde ein Anstieg der Knochendichte in Wirbelsäule und Schenkelhals anhand 9, 53, 169, 170, 171, 172, mehrerer Studien belegt 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179. Hierbei ist Alendronat dem Calcitonin 173, 180, 181, evtl. auch dem Etidronat 182 überlegen. Die Erhöhung der Knochendichte ist auch unter Alendronat am ausgeprägtesten im ersten (und zweiten) Jahr der Behandlung 53, 173, 180, 183, wonach sie sich wieder verringert, jedoch als Restwirkung auch nach Absetzen noch für einige Zeit über dem Placebo- bzw. Ausgangsniveau verbleibt 178, 179. In zwei großen Studien an postmenopausalen Frauen mit manifester Osteoporose 177, 184 reduzierte Alendronat signifikant die Inzidenz von Wirbelfrakturen. In der FIT I-Studie 184, bei der das Auftreten neuer vertebraler Frakturen auch primärer Endpunkt war, wurde neben der Verminderung der Zahl von Patientinnen mit neuen Wirbelfrakturen um etwa die Hälfte auch der Hinweis auf eine etwa vergleichbare Reduktion von Schenkelhals- und Unterarmfrakturen erbracht. Alendronat: Für postmenopausale Frauen ohne manifeste Osteoporose, d. h. ohne vorbestehende Frakturen, konnte in der FIT II- Studie 175 für Alendronat hinsichtlich des primären Endpunktes (alle klinischen Frakturen) keine signifikante Überlegenheit gegenüber der Kontrollgruppe gesichert werden. Lediglich im Rahmen einer post-hoc- Subgruppenanalyse fand sich für Frauen mit der niedrigsten Knochendichte (T-Score < -2,5) eine Reduktion asymptomatischer Wirbelfrakturen innerhalb von 4 Behandlungsjahren von 3,8 auf 2,1 %. In der FOSIT- Studie 172 wurde bei postmenopausalen Frauen mit verringerter Knochendichte (T-Score < -2,0) nach einem Jahr eine signifikante Reduktion symptomatischer extravertebraler Frakturen unter Alendronat berichtet, wobei jedoch u. a. angemerkt werden muss, dass die Frakturrate nicht als primärer Endpunkt vorgesehen war und vor der Studie keine radiologische Wirbelsäulendiagnostik erfolgte. Risedronat: Bei postmenopausalen Frauen mit niedriger Knochendichte oder auch manifester Osteoporose kann die Behandlung mit Risedronat zu einem Anstieg der Knochendichte 42, 185, 186, 187, bei manifester Osteoporose auch zu einer 186, 187 Abnahme neuer vertebraler und extravertebraler 186 Frakturen führen. In der HIP- (Hip Intervention Program-) Studie konnte für ältere Frauen eine Reduktion von Schenkelhalsfrakturen (Placebo 11,2 %, Risedronat 9,4 %) gesichert werden, die eine niedrige Knochendichte und vorbestehende vertebrale Frakturen, d. h. eine manifeste Osteoporose, aufwiesen 42. Mehrere Untersuchungen zu Antiresorptiva, z. B. zu Alendronat, zeigen, wenn auch nicht ohne gegenteilige Befunde 169, dass der bei high-turnover- Osteoporose erhöhte Knochenstoffwechsel auf prämenopausale Werte reduziert wird und durch Antiresorptiva eine bessere Wirkung bei high-turnover- 46, 48, Osteoporose erwartet werden kann 49, 50, 51, 52, 53. Leider ist für alle Osteoporose- Therapiestudien mit Bisphosphonaten anzumerken, dass stratifizierte Frakturdaten nach beschleunigtem (high turnover) und verlangsamtem (low turnover) Knochenstoffwechsel bisher nicht vorgelegt wurden. An unerwünschten Wirkungen (s. a. Tabelle 7) sind vor allem gastrointestinale Störungen zu nennen. Für Alendronat besteht bei Nichtbeachtung der Einnahmevorschriften die Gefahr von Ösophagusulzera 188. Zu beachten sind die Einnahme auf nüchternen Magen und eine aufrechte Körperhaltung über 30 Minuten danach (als Vorsorge gegen die Entwicklung einer Ösophagitis und von Ösophagusulzera). Das ulzerogene Potenzial von Alendronat scheint das von Risedronat zu übersteigen 189. Nach 4-jähriger Applikation von Etidronat wurden bei etwa 1/3 der Patienten durch Knochenbiopsien Mineralisationsstörungen im Sinne einer Osteomalazie gefunden 161. Aufgrund der hypokalzämischen Wirkung von Bisphosphonaten sollte eine Basistherapie mit Vitamin D und Calcium erfolgen. Bei Patienten mit hohem gastrointestinalem Risiko ist eine intravenöse Bisphosphonat-Applikation zu überlegen. Pamidronat in der Dosis von 30 mg i. v. alle 3 Monate verabreicht führt zur Zunahme der Knochendichte; Frakturdaten sind nicht ausreichend belegt 190. Nach entsprechender Aufklärung muss von den Patienten das Einverständnis zu dieser Therapie eingeholt werden, da bisher keine Zulassung für die Indikation Osteoporose in Deutschland besteht. Die Therapie sollte daher nur von Ärzten mit entsprechender Erfahrung durchgeführt werden. Osteoporose ~ 1. Auflage 2003 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

17 PRÄVENTION/THERAPIE Entsprechendes gilt für das ebenfalls intravenös zu verabreichende Ibandronat 191. Zoledronat, als Infusion verabreicht, führte auch bei jährlich einmaliger Gabe zu einer Erhöhung der Knochendichte 192. Nähere Aussagen lassen sich erst dann treffen, wenn durch Frakturstudien und Ergebnisse zur Arzneimittelsicherheit Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nachgewiesen sind. Calcitonine Das Peptidhormon Calcitonin hemmt die Osteoklastenaktivität und damit die Calciumfreisetzung aus dem Knochen. Calcitonine wirken damit antiresorptiv, vergleichbar den Bisphosphonaten. In Deutschland sind Calcitoninpräparate zur Injektion (s. c., i. m.) und als Nasenspray im Handel (Dosierung s. Tabelle 7). Für Calcitonin liegen mehrere, häufig kleine klinische Studien vor, die einen positiven Effekt auf die 9, 35, vertebrale Knochendichte fanden 193, 194, 195, 196, 197, 198. Die antiresorptive Wirkung der Calcitonine erscheint jedoch schwächer als diejenige der Bisphosphonate, wie auch eine vergleichende Osteoporosestudie (Alendronat vs. Calcitonin) gezeigt hat 173. Die wenigen kontrollierten klinischen Studien zur Frakturhäufigkeit offenbaren eine inkonsistente und unzureichende Datenlage 74, 88. Eine breit angelegte Frakturstudie hat unerklärlicherweise nur für die mittlere Dosis nasalen Calcitonins eine signifikante Zunahme der Knochendichte in Verbindung mit einer Abnahme von Frakturen erbracht 199. In der Untersuchung von Overgaard zu nasal appliziertem Calcitonin wurde erst nach kombinierter (post hoc?) Auswertung aller drei Dosisgruppen eine signifikante Verminderung vertebraler Frakturen erreicht 194. Zwei weitere kleinere Studien beziehen sich lediglich auf die Gesamtrate der Frakturen 74, 200, 201. Zu erwähnen ist eine gewisse analgesierende Wirkung des Calcitonins 202, 203, die von manchen Therapeuten als Indikation einer Kurzzeittherapie bei frischen osteoporotischen Wirbelfrakturen genommen wird. Ob es hierbei Vorteile gegenüber einer situativen Therapie mit Analgetika gibt, erscheint nicht erkennbar. Unerwünschte Wirkungen (s. a. Tabelle 7) von Calcitoninen sind Lokalschmerz am Injektionsort, Hitzewallungen (Flush), Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Bei Gabe tierischer Calcitonine (Lachs) kann es zur Ausbildung von neutralisierenden Antikörpern kommen, die das Hormon unwirksam machen 204. Das gleiche Phänomen kann aus biologischen Gründen eintreten (Escape-Phänomen), ohne dass es klinisch außer dem fehlenden Ansprechen in Erscheinung tritt. Raloxifen Raloxifen ist, wie auch Tamoxifen, ein selektiver Estrogen-Rezeptor-Modulator (SERM) und in Deutschland zur Prophylaxe und Therapie der postmenopausalen Osteoporose zugelassen. Raloxifen wirkt östrogenagonistisch auf den Knochen und Cholesterinstoffwechsel, aber östrogenantagonistisch an Brust- und Uterusgewebe (Dosierung s. Tabelle 7). Die positive Wirkung von Raloxifen auf die Knochendichte von Wirbelsäule und Schenkelhals ist anhand größerer klinischer Studien gesichert 205, 206. In der MORE- Studie (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) führte Raloxifen gegenüber Placebo zu einem Anstieg der Knochendichte von etwa 2 % am Schenkelhals und etwa 3 % an der Wirbelsäule 206. Bei den etwa 7000 Patientinnen der MORE-Studie lag der Eintritt der Menopause über ca. 20 Jahre zurück und die Kriterien einer Osteoporose waren erfüllt. In beiden mit Raloxifen (60 mg, 120 mg) behandelten Gruppen erlitten nach 3 Jahren signifikant weniger Frauen eine neue Wirbelsäulenfraktur als unter Placebo (Raloxifen 60 mg: 6 %, 120 mg: 5,4 %; Placebo: 10,1 %) % dieser Wirbelfrakturen waren dabei asymptomatisch und wurden radiologisch diagnostiziert. Die Wirkung war bei Frauen mit vorbestehender Wirbelsäulenfraktur (manifeste Osteoporose) am deutlichsten. Auf nichtvertebrale Frakturen, so auch auf die im hohen Alter bedeutsamen Schenkelhalsfrakturen, hatte Raloxifen keinen Einfluss. Ergebnisse einer klinischen Studie, die Raloxifen direkt mit Östrogenen (konjugierte Östrogene) vergleicht, zeigen eine signifikant stärkere Wirkung der Östrogene auf die Knochendichte 207. Die klinische Relevanz dieser Befunde, insbesondere hinsichtlich deren Bedeutung für die Frakturhäufigkeit, erfordert die Bewertung durch weitere Untersuchungen. Auch für Raloxifen wird oft ein Zusatznutzen in Anspruch genommen: Eine Abnahme der Brustkrebshäufigkeit unter der Therapie ist wahrscheinlich. So zeigen die Daten der MORE-Studie bei einer Beobachtungszeit von 40 Monaten für Placebo 4,3 Mammakarzinomfälle pro 1000 Frauenjahre, für Raloxifen 1, Nach 4 Jahren (Mittelwert) wurden 4,7 Mammakarzinome/1000 Frauenjahre in der Placebound 1,3 in der Raloxifengruppe beobachtet 209. Raloxifen führt in einer Dosierung von 60 mg pro Tag per os zu einer Reduktion von LDL- und Gesamtcholesterin, während HDL und Triglyceride nicht beeinflusst werden 205. Eine post-hoc-auswertung der MORE- Studie erbrachte insgesamt keine Beeinflussung kardiovaskulärer Ereignisse durch Raloxifen, aber eine Reduktion dieser Ereignisse in einer Subgruppe von Patientinnen mit hohem kardiovaskulären Risiko 210. Der Befund bedarf der Prüfung durch eine ausreichend große kontrollierte Studie mit kardiovaskulärem Endpunkt. Eine mögliche positive Beeinflussung kognitiver Funktionen bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose ließ sich anhand klinischer Studien nicht bestätigen 211. Klimakterische Beschwerden werden nicht gelindert. An unerwünschten Wirkungen (s. a. Tabelle 7) sind insbesondere thromboembolische Ereignisse (Venenthrombosen, Lungenembolien) zu nennen, die unter Raloxifen wie auch bei Östrogenen etwa 3fach häufiger als unter Placebo auftreten 206. Weiterhin werden grippeähnliche Symptome, Hitzewallungen, Wadenkrämpfe und periphere Ödeme genannt Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Osteoporose ~ 1. Auflage 2003

18 PRÄVENTION/THERAPIE 18 Thiazide Thiaziddiuretika fördern die Calciumrückresorption im distalen Tubulus und wirken somit Calciumverlusten entgegen. Obwohl mehrere epidemiologische Untersuchungen auf ein vermindertes Auftreten osteoporotischer Frakturen, insbesondere des Oberschenkels, unter Thiazidmedikation hinweisen 212, 213, liegt hierzu bislang keine Bestätigung anhand einer randomisierten und kontrollierten Studie vor. Derartige Studien liegen jedoch zum Einfluss von Thiaziden auf die Knochendichte vor 214, 215, wobei die Studie von LaCroix bei 3-jähriger Behandlung mit 25 mg Hydrochlorothiazid eine mit etwa 1 % nur geringe Verbesserung der Knochendichte an Schenkelhals und Wirbelsäule und keinen signifikanten Unterschied der gesamten Knochendichte des Körpers gegenüber Placebo fand 214. Insgesamt erscheint damit die Wirksamkeit von Thiaziden zur Prävention/Therapie der Osteoporose nicht hinreichend nachgewiesen. II. Knochenanbau-stimulierende Wirkstoffe (»Osteoanabolika«) Fluoride Fluoride stimulieren in therapeutischen Dosen die Aktivität der Osteoblasten, indem sie die Wirkung endogener Wachstumsfaktoren verstärken. Zudem fördern sie die Bildung der Knochengrundsubstanz. In höheren Dosierungen führen Fluoride zu toxischen Wirkungen (Mineralisationsstörungen) am Knochen, die durch Calciummangel verstärkt werden. Dosisabhängig erhöht die Fluoridgabe die Knochendichte, wobei mit hohen Dosen zwar ein beträchtlicher Knochendichtezuwachs (Größenordnung 10 %/Jahr) zu erzielen ist, ohne dass aber die Stabilität damit Schritt hält: Fluorid-induzierter osteosklerotischer Knochen ist nicht frakturstabil. Dies wird auch begünstigt durch die Pharmakokinetik nichtretardierter Fluoridpräparate, die zu hohen Konzentrationsspitzen und damit übermäßiger Inkorporation von Fluorid in den Knochen führt. Im Vergleich zu neueren Wirkstoffen liegen für die nicht mehr patentgeschützten Fluoride nur wenige kontrollierte Studien mit ausreichender Patientenzahl vor 216. Die beschriebenen pathophysiologischen Zusammenhänge und deren Komplexität werden durch die Ergebnisse klinischer Studien reflektiert. Die Studie von Riggs machte deutlich, dass die Zunahme der Knochendichte nicht gleichbedeutend mit einer erhöhten Frakturstabilität ist. Trotz deutlich erhöhter Knochendichte in Wirbelsäule und Schenkelhals entsprach die Anzahl der Wirbelfrakturen unter Fluoridmedikation derjenigen der Placebogruppe; extravertebrale Frakturen waren sogar vermehrt unter der allerdings recht hohen Fluoridmedikation. Spätere klinische Studien, die versuchten, mit einer niedrigen Fluoriddosierung, verzögerter Freisetzung oder mit einer intermittierenden Fluoridapplikation dessen Toxizität zu vermindern, erzielten neben einer erhöhten oder gleichbleibenden Knochendichte bei postmenopausalen Frauen 218, 219, 220, 221 und in einer Studie bei Männern 222 auch eine Reduktion von Wirbelfrakturen, nicht jedoch für Schenkelhalsfrakturen. Eine weitere Studie mit niedriger Fluoriddosierung erbrachte aber trotz 10 %iger Erhöhung der Knochendichte keinerlei Reduktion der Wirbelfrakturen 223. Die Diskrepanzen zu den o. g. Studien, die günstige Wirkungen auf die Frakturrate erbracht haben, werden einmal durch die kurze Studiendauer (2 Jahre), andererseits mit der Verwendung der pharmakodynamisch aktiveren Kontrollmedikation (Vitamin D + Calcium) gegenüber alleiniger Calciumgabe in den anderen Studien erklärt 223. Insgesamt ist die Datenlage anhand klinischer Studien somit widersprüchlich. Auch ein Review der Cochrane Collaboration 224 kommt zu einer kritischen Einschätzung der Studienergebnisse zur Beeinflussung vertebraler Frakturen, wobei jedoch bei der globalen Bewertung der Studien die unterschiedlichen Dosierungen, Darreichungsformen und Therapieschemata (intermittierende Gabe) keine ausreichend differenzierende Berücksichtigung erfahren. Kontrollierte Studien zur niedrigdosierten Fluoriddosierung an einer ausreichenden Patientenzahl wären wünschenswert. Obwohl insbesondere bei low-turnover- Osteoporose günstige Wirkungen auf die Knochendichte zu vermuten sind, liegen für Fluoride, auch unter Anwendung bestimmter Applikationsformen oder Respektierung eines therapeutischen Fensters, keine hinreichenden, konsistenten Frakturdaten vor, die ein allgemein verbindliches Therapieschema begründen könnten. Unerwünschte Wirkungen (s. a. Tabelle 7) treten bei niedriger Dosierung kaum auf. Erst in höheren Dosierungen sind Osteosklerose mit erhöhter Fragilität, Knochenschmerzen (Mikrofrakturen) und gastrointestinale Symptome zu erwarten. Anabolika Anabolika wirken muskulotrop und osteotrop, wie vom Missbrauch bei Sportlern bekannt. Aufgrund ihrer maskulinisierenden Eigenschaften gehören sie nicht zum Routinerepertoire der medikamentösen Osteoporosetherapie, die hauptsächlich Frauen in der Postmenopause betrifft (Dosierung s. Tabelle 7). Studien bei Osteoporose erfolgten nur in bescheidenem Umfang 9, 225. Die Zunahme der Knochendichte ist plausibel, Frakturdaten aus prospektiven kontrollierten Studien fehlen 9. Potenzielle schwere unerwünschte Wirkungen (s. a. Tabelle 7) stehen einer breiten Anwendung entgegen: Hepatotoxizität, atherogene Lipidveränderungen, Virilisierung. Statine Für Lipidsenker vom Typ der Hydroxymethyl-glutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)- Reduktasehemmer (»Statine«) wurden in tierexperimentellen und in-vitro- Untersuchungen antiresorptive, aber auch osteoanabole Mechanismen postuliert 226, 227, 228. Einige Fallkontrollstudien weisen darauf hin, dass unter einer Statintherapie die Knochendichte Osteoporose ~ 1. Auflage 2003 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

19 PRÄVENTION/THERAPIE erhöht wird 229 und das Frakturrisiko möglicherweise bis zu 50 % abnehmen kann 230, 231, 232, 233. Diese günstigen Ergebnisse anhand von Beobachtungsstudien können jedoch noch nicht als Nachweis der Wirksamkeit von Statinen in einer neuen Indikation dienen, da auch gegenteilige Ergebnisse aus nichtintervenierenden Studien vorliegen 234, 235, die letztlich der Überprüfung mittels aussagekräftiger prospektiver und randomisierter Studien bedürfen. In der großen Heart Protection-Studie 236, aber auch in einer Sekundäranalyse der Daten aus der LIPID-Studie 237, konnte kein Einfluss einer Simvastatinbzw. Pravastatinmedikation auf die Frakturrate gefunden werden. Bis zum Beleg der Wirksamkeit anhand geeigneter klinischer Studien zur Osteoporose sollte der therapeutische Einsatz der Statine daher auf ihre Indikation als Lipidsenker beschränkt bleiben. Parathormon (PTH) In leicht supraphysiologischen Dosen und intermittierender Verabreichung scheint PTH osteoanabol zu wirken, sodass es zu einer verbesserten Frakturstabilität kommt. Die Ergebnisse erster Studien erbrachten für eine Injektionstherapie mit rekombinantem humanem PTH eine Zunahme der Knochendichte sowie eine Abnahme von Wirbelfrakturen und der Gesamtzahl nichtvertebraler Frakturen 238,239, 240, 241. Die geringe Anzahl der einzelnen extravertebralen Frakturen inkl. der Schenkelhalsfrakturen ließ keine sichere statistische Aussage zu 240. Ungeklärt ist bislang die optimale Ausgangslage des Knochenstoffwechsels für eine PTH-Behandlung: Zu vermuten ist»low turnover«. Eine befürchtete Beeinträchtigung des kompakten Knochens zeichnete sich bisher nicht ab. Zur Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von PTH erscheinen weitere Untersuchungen erforderlich. PTH ist in Deutschland nicht zur Behandlung der Osteoporose zugelassen. Die Tabellen 6 und 7 geben Auskunft über Dosierung, Nebenwirkungen, Interaktionen und Kontraindikationen von Antiosteoporotika. B. Hinweise zum therapeutischen Vorgehen Interventionsebenen (Tabelle 8): Primärprävention (allgemeine Empfehlungen zur Gesunderhaltung des Knochens) Sekundärprävention (Prophylaxe der Entwicklung einer Osteoporose) Tertiärprävention/Therapie (der manifesten Osteoporose =»Verschlimmerungsprophylaxe«) Präventions- und Therapieziele Die wichtigsten Ziele der Prophylaxe und Therapie der Osteoporose sind mit unterschiedlicher Gewichtung in den einzelnen Stadien der Prävention und Tabelle 6: Östrogene und Östrogen-Gestagen-Kombinationen zur Prävention und Therapie der Osteoporose, Dosierung s. Fachinformationen, wichtige Nebenwirkungen, Interaktionen und Kontraindikationen (UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkungen, IA: Arzneimittelinteraktionen, pd: pharmakodynamische IA, pk: pharmakokinetische IA, KI: Kontraindikationen) 19 Wirkstoffe Wichtige UAW, IA u. KI Östrogen-Monopräparate UAW: endometriale Blutungen; Mastodynie; Übelkeit; Estradiol (-valerat): oral, Pflaster migräneartige Kopfschmerzen; Ödeme, Gewichtszunahme und Blutdruckerhöhung; erhöhtes Östrogene (konjugiert): oral Auftreten von Thromboembolien, Herzinfarkt u. Schlaganfall; depressive Verstimmung; Leberfunktionsstörungen; erhöhtes Risiko für Kombinationspräparate Lebertumoren, Mammakarzinom, Endometrium- Östrogen-/Gestagen-Kombinationen: oral, Pflaster karzinom, evtl. auch Ovarialkarzinom (bei alleiniger Östrogengabe) und Gallenwegs- Östrogen (konjugiert)/gestagen- erkrankungen Kombinationen: oral IA: Wirkungsverminderung von gerinnungshemmenden und antidiabetisch wirkenden Medikamenten (pd), Verminderung der Östrogenwirkung durch Enzyminduktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) möglich (pk) KI: Mammakarzinom oder andere östrogenabhängige Tumoren (Endometriumkarzinom); Lebertumoren oder schwere Leberfunktions- bzw. Stoffwechselstörungen; bestehende oder anamnestisch bekannte Venenentzündungen, -thrombosen, Thromboembolien; Zustand nach Herzinfarkt oder Schlaganfall; angeborene Fettstoffwechselstörungen; Otosklerose; Schwangerschaft und Stillzeit; nicht abgeklärte Uterusblutungen, Endometriose Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Osteoporose ~ 1. Auflage 2003

20 PRÄVENTION/THERAPIE Therapie sowie des jeweils vorliegenden Osteoporose-Typs (I/II) die Vermeidung bzw. Verminderung der Osteoporoseentstehung Verhinderung osteoporotischer Frakturen Reduktion der damit verbundenen Komorbidität und Letalität Verminderung von Symptomen und Beschwerden infolge von Frakturen und Deformitäten Optimierung der altersadäquaten, physischen und koordinativen Leistungsfähigkeit. Medikamentöse Prävention und Therapie Die medikamentöse Prävention und Therapie der Osteoporose wird immer ergänzt durch nichtmedikamentöse Maßnahmen (s. a. S. 22, Tabelle 8), die in Abhängigkeit vom individuellen Fall auch Priorität haben können. Bei der Wirkstoffauswahl zur Prävention oder Therapie der Osteo- Tabelle 7 a: Zur Prävention und Therapie der Osteoporose eingesetzte Antiresorptiva (orale Darreichungsformen), mittlere Tagesdosen, wichtige Nebenwirkungen, Interaktionen und Kontraindikationen (UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkungen, IA: Arzneimittelinteraktionen, pd: pharmakodynamische IA, pk: pharmakokinetische IA, KI: Kontraindikationen) Wirkstoffe Mittlere Tagesdosierung Wichtige UAW, IA u. KI (mg) oral Östrogene s. Tabelle 6 20 Calcium mg UAW: Hyperkalzurie, Hyperkalzämie bei zu hoher Dosierung, + Vitamin D Prävention: IE Hypophosphatämie, Übelkeit, Obstipation Typ I-Therapie: 1000 IE IA: Erhöhung der Digitalistoxizität (pd), Hyperkalzämie Typ II-Therapie: IE bei Thiazidgabe (pd), 2-3-stündlicher Abstand zur Einnahme von Eisen, Tetracyclinen, Fluoriden und Bisphosphonaten (pk) KI: Hyperkalzämie/-urie (Immobilisierung), Nierensteine, Gewebsverkalkungen (Nephrokalzinose), Niereninsuffizienz, primärer Hyperparathyreoidismus, Vitamin-D-Hypervitaminose (Cave: Schwangerschaft), Myelom, Knochenmetastasen Bisphosphonate Etidronat 400 mg p. o. UAW: Gastrointestinale Beschwerden (Dyspepsie, Obstipaüber 14 Tage, anschließend tion, Diarrhoe), Ösophagusulzerationen (Alendronat), 1000 mg Calcium Mineralisationsstörungen (Etidronat), Muskel-, über 10 Wochen. Knochen-, Gelenkschmerzen, Verminderung der Danach nächster Zyklus Serumkalziumkonzentration à 3 Monate IA: Verminderung der Bisphosphonatabsorption durch Antazida oder Kalzium (pk), daher Einnahme im Alendronat 10 mg p. o. Abstand von 2 Stunden, Verstärkung gastrointestinaler kontinuierlich einmal täglich oder Beschwerden durch NSAR (pd) 70 mg p. o. KI: Alendronat und Risedronat: Entleerungsverzögerung einmal wöchentlich der Speiseröhre (z. B. Strikturen, Achalasie, Unfähigkeit für 30 min aufrecht zu stehen oder zu sitzen), Hypo- Risedronat 5 mg p. o. kalzämie, Osteomalazie (Etidronat), schwere Nierenkontinuierlich (1 Tablette) insuffizienz, Schwangerschaft Raloxifen 60 mg p. o. UAW: Thromboembolien, Hitzewallungen, grippeähnliche kontinuierlich (1 Tablette) Symptome, Wadenkrämpfe, periphere Ödeme, Gewichtszunahme, gastrointestinale Beschwerden IA: orale Antikoagulanzien: Verringerung der Prothrombinzeit, Colestyramin hemmt Absorption (pk) KI: Gebärfähigkeit, Thromboembolien in der Vorgeschichte, eingeschränkte Leberfunktion, schwere Niereninsuffizienz, ungeklärte Uterusblutungen, Endometrium- oder Brustkrebs Calcitonin 2 x 50 µg s. c. UAW: Lokalschmerz am Injektionsort, Hitzewallungen (nasal 400 µg) (Flush), Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, anaphylaktoide Reaktionen, Antikörperbildung IA: Verminderung der Lithium-Serumkonzentration (pk) KI: Überempfindlichkeit, Hypokalzämie, Schwangerschaft und Laktation Osteoporose ~ 1. Auflage 2003 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft