ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

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1 ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1

2 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Durchstichflasche enthält 150 mg Trastuzumab, einen humanisierten IgG1 monoklonalen Antikörper, der aus einer Säugetierzellinie (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters, CHO) im kontinuierlichen Durchflussverfahren gewonnen wird. Die rekonstituierte Lösung mit Herceptin enthält 21 mg/ml Trastuzumab. Hilfsstoffe siehe unter DARREICHUNGSFORM Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats. Herceptin ist ein weißes bis schwach gelbes lyophilisiertes Pulver. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Herceptin ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom indiziert, deren Tumoren HER2 überexprimieren: a) als Monotherapie zur Behandlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapieregime gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Die vorangegangene Chemotherapie muss mindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, außer diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet. Bei Patienten mit positivem Hormonrezeptor-Status muss eine Hormonbehandlung erfolglos gewesen sein, außer diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet. b) in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist. Herceptin ist nur bei Patienten anzuwenden, deren Tumore bei immunhistochemischer Bestimmung als HER2 3+ eingestuft werden (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung sowie 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften). 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Der HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie mit Herceptin durchzuführen (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung sowie

3 Pharmakodynamische Eigenschaften). Eine Therapie mit Herceptin soll nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrungen in der Anwendung zytotoxischer Chemotherapie besitzt (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Die folgenden Initial- und weiteren Dosen werden für eine Monotherapie und für die Kombination mit Paclitaxel empfohlen: Initialdosis Die empfohlene Initialdosis Herceptin beträgt 4 mg/kg Körpergewicht. Nachfolgende Dosen Die empfohlene wöchentliche Dosis Herceptin beträgt 2 mg/kg Körpergewicht, beginnend eine Woche nach der Initialdosis. Art der Anwendung Herceptin wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht. Die Patienten sind für mindestens 6 Stunden nach Beginn der ersten Infusion und für 2 Stunden nach Beginn der folgenden Infusionen auf Symptome wie Fieber und Schüttelfrost oder andere infusionsbedingte Symptome zu überwachen (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung sowie 4.8 Nebenwirkungen). Eine Unterbrechung der Infusion kann dazu beitragen, diese Symptome unter Kontrolle zu bringen. Die Infusion kann fortgesetzt werden, sobald die Symptome abklingen. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so können die weiteren Dosen als 30-minütige Infusion verabreicht werden. Eine Notfallausrüstung muss verfügbar sein. Nicht als intravenöse Injektion oder Bolusgabe verabreichen. Hinweise zum Gebrauch und zur Handhabung siehe Abschnitt 6.6. Anwendung in Kombination mit Paclitaxel Paclitaxel kann am Tage nach der Initialdosis oder sofort nach den folgenden Dosen Herceptin verabreicht werden, wenn die vorausgehende Dosis Herceptin gut vertragen wurde (zur Dosierung siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Paclitaxel). Dauer der Behandlung Die Behandlung mit Herceptin sollte bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden. Dosisreduktion Während der klinischen Prüfungen wurde keine Dosisreduktion für Herceptin vorgenommen. In Phasen einer reversiblen, Chemotherapie-induzierten Myelosuppression kann die Behandlung mit Herceptin fortgeführt werden. Bitte beachten Sie die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Paclitaxel zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerung für Paclitaxel. Spezielle Patientengruppen Klinische Daten zeigen, dass die Verfügbarkeit von Herceptin durch Faktoren wie Alter oder Serum-Kreatininspiegel nicht beeinflusst wird (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). In klinischen Prüfungen erhielten ältere Patienten keine reduzierten Dosen von Herceptin. Spezielle pharmakokinetische Studien mit älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sind nicht durchgeführt worden. 3

4 Pädiatrische Anwendung Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Herceptin wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht geprüft. 4.3 Gegenanzeigen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Trastuzumab, Mausproteinen oder einem der Hilfsstoffe. Patienten mit schwerer Ruhedyspnoe aufgrund der Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung oder die eine unterstützende Sauerstofftherapie benötigen. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die Testung auf Überexpression von HER2 muss in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das eine adäquate Validierung der Testmethoden sicherstellen kann (siehe 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften). Die Anwendung von Herceptin in Kombination mit Anthrazyklinen ist mit einem hohen Risiko für Kardiotoxizität verbunden. Herceptin und Anthrazykline sollten gegenwärtig nicht in Kombination angewendet werden, außer in gut kontrollierten klinischen Studien mit Überwachung der Herzfunktion. Schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Infusionsreaktionen, Überempfindlichkeit, Allergie-ähnliche Reaktionen und pulmonale Ereignisse wurden bei Patienten während der Therapie mit Herceptin beobachtet. Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen können ein erhöhtes Risiko einer letalen Infusionsreaktion haben. Diese schwerwiegenden Reaktionen traten gewöhnlich bei der ersten Infusion von Herceptin und generell während oder unmittelbar nach der Infusion auf. Bei einigen Patienten verschlechterten sich die Symptome fortschreitend und führten zu weiteren pulmonalen Komplikationen. Anfängliche Besserung mit nachfolgender klinischer Verschlechterung und verzögerte Reaktionen mit rascher klinischer Verschlechterung wurden ebenfalls berichtet. Letale Ausgänge sind innerhalb von Stunden und bis zu einer Woche nach der Infusion aufgetreten. In sehr seltenen Fällen begannen bei den Patienten die Infusionssymptome oder pulmonalen Symptome mehr als sechs Stunden nach dem Beginn der Infusion mit Herceptin. Die Patienten sollten vor der Möglichkeit eines solch späten Auftretens gewarnt und angewiesen werden, bei Auftreten dieser Symptome Ihren Arzt aufzusuchen. Infusionsreaktionen, Allergie-ähnliche Reaktionen und Überempfindlichkeit Die schwerwiegenden Nebenwirkungen, die unter Herceptin selten berichtet wurden, beinhalten Dyspnoe, Hypotension, pfeifendes Atmen, Bronchospasmus, Tachykardie, reduzierte Sauerstoffsättigung, Anaphylaxie, Atemnot, Urtikaria und Angioödem (siehe 4.8 Nebenwirkungen). Die meisten dieser Ereignisse treten während der ersten Infusion oder innerhalb von 2,5 Stunden nach deren Beginn auf. Falls eine Infusionsreaktion auftritt, sollte die Infusion abgebrochen und der Patient bis zum Abklingen aller beobachteten Symptome beobachtet werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Bei der Mehrzahl der Patienten sind die Symptome abgeklungen und sie konnten anschließend weitere Infusionen mit Herceptin erhalten. Die schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden 4

5 erfolgreich mit supportiven Maßnahmen wie der Gabe von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Corticosteroiden behandelt. In seltenen Fällen endete der klinische Verlauf dieser Nebenwirkungen letal. Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen könnten ein erhöhtes Risiko einer letalen Infusionsreaktion haben. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen). Pulmonale Ereignisse Atemnot, Bronchospasmus, Asthma und Hypoxie können als Teil einer Infusionsreaktion auftreten. Diese sind am häufigsten bei der ersten Infusion und ihr Schweregrad nimmt mit den weiteren Infusionen ab. Die schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden erfolgreich mit supportiven Maßnahmen wie Gabe von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Corticosteroiden behandelt. Einzelfälle von Lungeninfiltraten, Pneumonie, Pleuraerguß, Atemnot, akutes Lungenödem und respiratorische Insuffizienz wurden selten berichtet (siehe 4.8 Nebenwirkungen). Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (ARDS) wurde selten mit letalem Ausgang berichtet. Bei Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen könnte ein erhöhtes Risiko von pulmonalen Ereignissen bestehen. Deshalb sollten diese Patienten nicht behandelt werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen). Kardiotoxizität Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) wurde bei Patienten beobachtet, die Herceptin als Monotherapie oder in Kombination mit Paclitaxel im Anschluss an eine Chemotherapie erhielten, die ein Anthrazyklin (Doxorubicin oder Epirubicin) beinhaltete. Die Herzinsuffizienz kann mäßig bis schwer sein und zum Tod führen (siehe 4.8 Nebenwirkungen). Vorsicht ist bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz, Hypertonie in der Anamnese oder nachgewiesener koronarer Herzkrankheit geboten. Patienten, die für eine Behandlung mit Herceptin vorgesehen sind, insbesondere solche mit vorangegangener Behandlung mit Anthrazyklin und Cyclophosphamid (AC), sollten einer Prüfung der Ausgangsherzfunktion einschließlich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie EKG, Echokardiogramm und/oder MUGA-Scan unterzogen werden. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung muss vor der Entscheidung für eine Therapie mit Herceptin durchgeführt werden. Die Herzfunktion sollte während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 3 Monaten). Das Monitoring kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Patienten, die eine asymptomatische kardiale Dysfunktion entwickeln, könnten von einer häufigeren Überwachung (z.b. alle 6-8 Wochen) profitieren. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen, aber asymptomatisch bleiben, sollte der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit Herceptin zu sehen ist. Falls während der Therapie mit Herceptin eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diese mit geeigneten Standard-Arzneimitteln behandelt werden. Der Abbruch der Behandlung mit Herceptin sollte bei Patienten mit klinisch signifikanter Herzinsuffizienz ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. 5

6 Die Unbedenklichkeit einer Fortführung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Herceptin bei Patienten, bei denen Kardiotoxizität auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Jedoch verbesserte sich der Zustand der meisten Patienten mit Herzinsuffizienz in den Hauptstudien nach einer Behandlung mit Standardmedikation. Diese umfasste normalerweise Diuretika, Herzglykoside und/oder ACE-Hemmer. Die Mehrzahl der Patienten mit kardialen Symptomen und Hinweisen auf einen klinischen Nutzen der Behandlung mit Herceptin führten die wöchentliche Therapie mit Herceptin ohne weitere kardiale Nebenwirkungen fort. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen von anderen Arzneimitteln mit Herceptin an Menschen durchgeführt. Ein Risiko für Wechselwirkungen mit der Begleitmedikation kann nicht ausgeschlossen werden. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin durchgeführt. Sie ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Föten. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fötalen Entwicklung als plazentagängig. Ob Herceptin bei Verabreichung an schwangere Frauen eine Schädigung des Föten verursachen oder ob es die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt. Da Reproduktionsstudien am Tier nicht immer aussagekräftig für die Reaktion beim Menschen sind, sollte die Gabe von Herceptin während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potentielle Risiko für den Föten. Stillzeit Eine Studie an stillenden Cynomolgus-Affen, die das 25fache der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin erhielten, zeigte, dass Trastuzumab in die Milch übertritt. Der Nachweis von Trastuzumab im Serum von Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monat mit keinerlei Wachstums- oder Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG jedoch in die Milch abgegeben wird und das Gefährdungspotential für den Säugling nicht bekannt ist, sollten Frauen während einer Therapie mit Herceptin und für 6 Monate nach der letzten Dosis Herceptin nicht stillen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten mit infusionsbedingten Symptomen sollten jedoch angewiesen werden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen. 4.8 Nebenwirkungen Die unerwünschten Ereignisse reflektieren die Erfahrungen aus klinischen Studien und nach der Zulassung, die mit Herceptin anhand des empfohlenen Dosierungsplans in Monotherapie oder in Kombination mit Paclitaxel gewonnen wurden. 6

7 Die Patienten in den zwei klinischen Hauptstudien erhielten Herceptin als Monotherapie oder in Kombination mit Paclitaxel. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen umfassen infusionsbedingte Symptome wie Fieber und Schüttelfrost, die gewöhnlich nach der ersten Infusion von Herceptin auftreten. Folgende unerwünschte Reaktionen wurden bei 10 % der Patienten in den zwei Hauptstudien Herceptin zugeordnet: Allgemein: Verdauungstrakt: Bewegungsapparat: Haut und Hautanhangsgebilde: Bauchschmerzen, Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, Schüttelfrost, Fieber, Kopfschmerzen, Schmerzen Diarrhöe, Übelkeit, Erbrechen Arthralgie, Myalgie Ausschlag Folgende unerwünschte Ereignisse wurden bei >1 % und <10 % der Patienten in den zwei Hauptstudien Herceptin zugeordnet: Allgemein: Herz-Kreislaufsystem: Verdauungstrakt: Blut- und Lymphsystem: Stoffwechsel: Bewegungsapparat: Nervensystem: Atemwege: Urogenitaltrakt: Haut und Hautanhangsgebilde: Sinnesorgane: Grippeähnliches Syndrom, Rückenschmerzen, Infektion, Nackenschmerzen, Unwohlsein, allergische Reaktion, Mastitis, Gewichtsverlust Vasodilatation, Tachykardie, Hypotonie, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Palpitation Anorexie, Obstipation, Dyspepsie, Druck- und Berührungsempfindlichkeit der Leber, trockener Mund, Störungen am Rektum (Hämorrhoiden) Leukopenie, Ekchymose Periphere Ödeme, Ödeme Knochenschmerzen, Beinkrämpfe, Arthritis Angstzustände, Depression, Benommenheit, Schlafstörungen, Parästhesie, Somnolenz, Hypertonus, Neuropathie, Tremor Asthma, vermehrtes Husten, Dyspnoe, Epistaxis, Lungenfunktionsstörungen, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis Harnwegsinfekte Pruritus, Schwitzen, Nagelveränderungen, trockene Haut, Alopezie, Akne, makulopapulöser Ausschlag Geschmacksveränderung 7

8 Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen Mindestens ein Fall der folgenden schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen trat in klinischen Studien bei mindestens einem Patienten auf, der mit Herceptin allein oder in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurde, oder es wurde nach der Zulassung darüber berichtet: Allgemein: Herz- Kreislaufsystem: Verdauungstrakt: Blut- Lymphsystem: Stoffwechsel: Bewegungsapparat: ZNS: Niere: Atemwege: und Haut und Hautanhangsgebilde: Sinnesorgane: Allergische Reaktion, Anaphylaxie und anaphylaktischer Schock, Angioödem, Ataxie, Sepsis, Schüttelfrost und Fieber, Asthenie, Fieber, Rigor, Kopfschmerzen, Parese, Brustschmerzen, Müdigkeit, infusionsbedingte Symptome, periphere Ödeme, Knochenschmerz, Koma, Meningitis, zerebrales Ödem, abnormes Denken, Fortschreiten einer Neoplasie Kardiomyopathie, kongestive Herzinsuffizienz, Verschlechterung einer kongestiven Herzinsuffizienz, verringerte Auswurffraktion, Hypotonie, Perikarderguss, Bradykardie, zerebrovaskuläre Störung, Herzversagen, kardiogener Schock, Perikarditis Hepatitis, Druck- oder Berührungsempfindlichkeit der Leber, Diarrhöe, Übelkeit und Erbrechen, Pankreatitis, Leberversagen, Gelbsucht Leukämie, febrile Neutropenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Prothrombinabfall Hyperkaliämie Myalgie Paraneoplastische Kleinhirndegeneration Membranöse Glomerulonephritis, Nierenversagen Bronchospasmus, Atemnot, akutes Lungenödem, respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Hypoxie, Kehlkopfödem, akute Atemnot, Atemnotsyndrom beim Erwachsenen, Cheyne-Stokes-Atmung, Lungeninfiltrate, Pneumonie Ausschlag, Dermatitis, Urtikaria Papillenödem, abnormale Tränensekretion, Netzhautblutung, Taubheit Infusionsbedingte Symptome Während der ersten Infusion mit Herceptin wird bei den Patienten häufig Schüttelfrost und/oder Fieber beobachtet. Weitere Anzeichen und/oder Symptome können Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen, Rigor, Kopfschmerzen, Husten, Benommenheit, Ausschlag und Asthenie umfassen. Diese Symptome sind gewöhnlich leicht bis mäßig schwer ausgeprägt, und sie werden bei den nachfolgenden Infusionen mit Herceptin seltener beobachtet. Diese Symptome können mit einem Analgetikum/Antipyretikum wie Meperidin oder Paracetamol 8

9 oder einem Antihistaminikum wie Diphenhydramin behandelt werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Einige Nebenwirkungen bei einer Infusion mit Herceptin einschließlich Dyspnoe, Hypotonie, pfeifendes Atmen, Bronchospasmus, Tachykardie, reduzierte Sauerstoffsättigung und Atemnot können schwerwiegend und möglicherweise letal sein (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Allergie-ähnliche Reaktionen und Überempfindlichkeit Selten wurde über das Auftreten allergischer Reaktionen, von Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock, Urtikaria und Angioödem während der ersten Infusion mit Herceptin berichtet. Mehr als ein Drittel dieser Patienten reagierte bei erneuter Exposition nicht und erhielt weiterhin Herceptin. Einige dieser Reaktionen können schwerwiegend und möglicherweise letal sein (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Schwerwiegende pulmonale Ereignisse Einzelne Fälle von Lungeninfiltraten, Pneumonie, Pleuraerguß, Atemnot, akutem Lungenödem und respiratorischer Insuffizienz wurden selten berichtet. Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (ARDS) wurde selten mit letalem Ausgang berichtet (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Kardiotoxizität Eine verringerte Auswurffraktion sowie Anzeichen und Symptome einer kardialen Dysfunktion wie Atemnot, Orthopnoe, vermehrtes Husten, Lungenödem und S 3 -Gallopp wurden bei Patienten während der Behandlung mit Herceptin beobachtet (siehe 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). In der folgenden Tabelle wird die Häufigkeit der kardialen Nebenwirkungen nach einer retrospektiven Analyse von Daten aus der Kombinationstherapiestudie (Herceptin plus Paclitaxel [H+P] im Vergleich zu Paclitaxel allein [P allein]) und aus der Monotherapiestudie mit Herceptin (H allein) dargestellt: Häufigkeit kardialer Nebenwirkungen; n; % [95%-Konfidenzintervall] P+H n=91 P allein n=95 H allein n=213 Symptomatische Herzinsuffizienz 8; 8,8% [3,9-16,6] 4; 4,2% [1,2-10,4] 18; 8,5% [5,1-13,0] Andere kardiale Diagnose als Herzinsuffizienz 4; 4,4% [1,2-10,9] 7; 7,4% [3,0-14,6] 7; 3,3% [1,3-6,7] Hämatologische Toxizität Eine hämatologische Toxizität nach alleiniger Gabe von Herceptin tritt selten auf, wobei Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie des WHO-Grades III bei weniger als 1 % der Patienten auftraten. Toxizitäten des WHO Grades IV wurden nicht beobachtet. 9

10 Patienten, die mit der Kombination von Herceptin und Paclitaxel behandelt wurden, erlitten häufiger eine hämatologische Toxizität der WHO-Grade III oder IV als Patienten, die nur Paclitaxel erhalten haben (34% gegenüber 21%). Dies ist möglicherweise das Ergebnis einer höheren Gesamtdosis Paclitaxel in dem Studienarm mit Herceptin und Paclitaxel, da die Zeit bis zur Progression der Krankheit in dieser Patientengruppe länger war als in der Gruppe, die nur mit Paclitaxel behandelt wurde (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften, Klinische Daten). Leber- und Nierentoxizität Lebertoxizität der Grade III oder IV wurde bei 12 % der Patienten, die mit Herceptin als Monotherapeutikum behandelt wurden, beobachtet. Diese Toxizität war bei 60 % dieser Patienten mit einem Fortschreiten der Erkrankung in der Leber verbunden. Lebertoxizität der WHO-Grade III oder IV wurde weniger häufig beobachtet bei Patienten, die Herceptin und Paclitaxel erhielten, als bei Patienten, die nur Paclitaxel erhielten (7% im Vergleich zu 15%). Es wurde keine Nierentoxizität der WHO-Grade III oder IV bei Patienten, die mit Herceptin behandelt wurden, beobachtet. Diarrhöe Von den Patienten, die mit Herceptin als Monotherapeutikum behandelt wurden, litten 27 % an Diarrhöe. Eine erhöhte Häufigkeit vorwiegend leichter bis mäßig schwerer Diarrhöen wurde auch bei Patienten beobachtet, die Herceptin in Kombination mit Paclitaxel erhielten, verglichen mit Patienten, die nur mit Paclitaxel behandelt wurden. Infektion Eine erhöhte Infektionshäufigkeit, die in erster Linie leichte Infektionen der oberen Atemwege mit geringer klinischer Bedeutung oder Katheterinfektionen betraf, wurde überwiegend bei Patienten beobachtet, die mit Herceptin und Paclitaxel behandelt wurden, gegenüber Patienten, die nur Paclitaxel erhielten. 4.9 Überdosierung Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor. Einzelgaben von Herceptin als Monotherapeutikum von mehr als 10 mg/kg wurden in den klinischen Prüfungen nicht verabreicht. Dosierungen bis zu dieser Höhe wurden gut vertragen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, ATC-Code: L01XC03 Trastuzumab ist ein rekombinanter humanisierter IgG1 monoklonaler Antikörper gegen den menschlichen epidermalen Wachstumsfaktor 2 (HER2). Eine Überexpression von HER2 ist bei 25 % bis 30 % aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Wie aus Studien hervorgeht, haben Patienten mit Tumoren, die HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2-überexprimierende Tumoren eine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit. Die 10

11 extrazelluläre Domäne des Rezeptors (ECD, p105) kann in den Blutstrom freigesetzt und in Serumproben gemessen werden. Sowohl in In-vitro-Versuchen wie auch am Tier wurde nachgewiesen, dass Trastuzumab die Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Darüber hinaus ist Trastuzumab ein hochwirksamer Mediator für Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In vitro wurde belegt, dass im Vergleich zu Krebszellen ohne HER2- Überexpression eine Trastuzumab-vermittelte ADCC vorzugsweise an HER2- überexprimierenden Krebszellen wirksam wird. Diagnose der HER2-Überexpression Herceptin sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren das HER2-Protein überexprimieren. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Patienten sind dann für eine Therapie mit Herceptin geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression aufweisen, wie sie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist. Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können. Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen: Einstufung der Färbungsintensität Färbungsmuster Beurteilung der HER2-Überexpression 0 Es ist keine Färbung oder eine Membranfärbung bei < 10 % der Tumorzellen zu beobachten 1+ Eine schwache/kaum wahrnehmbare Membranfärbung ist bei > 10 % der Tumorzellen zu beobachten. Die Zellen sind nur an Teilen ihrer Membran gefärbt. 2+ Eine schwache bis mäßige Färbung der gesamten Membran ist bei > 10 % der Tumorzellen zu beobachten. 3+ Eine mäßige bis starke vollständige Membranfärbung ist bei > 10 % der Tumorzellen zu beobachten. Negativ Negativ Leicht bis mäßige Überexpression Mäßige bis starke Überexpression Klinische Daten Herceptin wurde in klinischen Prüfungen als Monotherapeutikum an Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom verabreicht, deren Tumoren HER2 überexprimierten und die auf eine oder mehrere Chemotherapien ihrer metastasierten Erkrankung nicht angesprochen hatten (H allein). 11

12 Herceptin wurde auch in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten eingesetzt, die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihr metastasiertes Mammakarzinom erhalten hatten. Patienten, die vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthrazyklin-Basis erhalten hatten, erhielten Paclitaxel (175 mg/m 2, Infusionsdauer 3 Stunden) mit (H + P) oder ohne (P allein) Herceptin. Die Patienten konnten bis zur Progredienz der Erkrankung mit Herceptin behandelt werden. Die Wirksamkeit von Herceptin in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten, die vorher kein adjuvantes Anthrazyklin erhalten haben ist nicht nachgewiesen. Wirksamkeit bei Patienten mit HER2-Überexpression (3+ mit IHC) Die Testmethode auf HER2-Überexpression, die in den klinischen Prüfungen eingesetzt wurde, um die Eignung der Patienten zu bestimmen, basierte auf immunhistochemischer Färbung des HER2 an fixiertem Material von Brustkrebstumoren unter Verwendung der monoklonalen Mausantikörper CB11 und 4D5. Diese Gewebe wurden in Formalin oder Bouin's Lösung fixiert. Dieser Assay der klinischen Prüfung wurde in einem zentralen Laboratorium durchgeführt, wobei eine Skala von 0 bis 3+ verwendet wurde. Patienten, deren Anfärbung als 2+ und 3+ eingestuft wurde, wurden eingeschlossen, während diejenigen mit einer Anfärbung von 0 oder 1+ ausgeschlossen wurden. Die Daten legen nahe, dass die positiven Effekte bei Patienten mit stärkerer Überexpression von HER2 (3+) ausgeprägter waren. Die Wirksamkeitsdaten der Studien zur Monotherapie und zur Kombinationstherapie sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst: Wirksamkeit bei Patienten mit HER2-Überexpression (3+ mit IHC): Median (95% Konfidenzintervall) Parameter Kombinationstherapie Monotherapie H+P n=68 P n=77 H n=172 Mittlere Ansprechzeit (Monate) 8,3 (7,3-8,8) 4,6 (3,7 7,4) 9,1 (5,6 10,3) Median TTP (Monate) 7,1 (6,2-12,0) 3,0 (2,0 4,4) 3,2 (2,6 3,5) Mittlere Überlebenszeit (Monate) 24,8 (18,6-33,7) 17,9 (11,2 23,8) 16,4 (12,3 n.b.) Ansprechrate (%) 49 % (36 61) 17 % (9 27) 18 % (13-25) TTP = time to progression (Zeitspanne bis zur Progredienz); "n.b." bedeutet, dass der Wert nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war. Immunogenität Außer in zwei Fällen wurden alle Patienten der beiden Hauptstudien auf die Entwicklung von Antikörpern untersucht. Humane Antikörper gegen Trastuzumab wurden bei einem Patienten festgestellt, bei dem sich keine Symptome einer allergischen Reaktion manifestierten. Auftreten einer Progression 12

13 Nach der Therapie mit Herceptin und Paclitaxel wurde bei den Patienten der Hauptstudie eine Progression der metastasierten Erkrankung an den folgenden Lokalisationen gefunden: Lokalisation* H+P (n=87) % P allein (n=92) % insgesamt 70,1 95,7 p-wert Abdomen Knochen 17,2 16,3 0,986 Brust 5,7 13,0 0,250 Leber 21,8 45,7 0,004 Lunge 16,1 18,5 0,915 Distaler Knoten 3,4 6,5 0,643 Mediastinum 4,6 2,2 0,667 ZNS 12,6 6,5 0,377 Andere 4,6 9,8 0,410 *Die Progression kann bei Patienten an mehreren Stellen lokalisiert gewesen sein Bei Patienten, die mit der Kombination von Herceptin und Paclitaxel behandelt worden waren, trat eine Progression in der Leber signifikant seltener auf. Eine Progression im ZNS trat bei mehr Patienten auf, die mit Herceptin und Paclitaxel behandelt worden waren, als bei Patienten, die mit Paclitaxel allein behandelt worden waren. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde bei Brustkrebspatienten mit metastasierter Erkrankung untersucht. Einmal wöchentlich verabreichte intravenöse Kurzzeitinfusionen von 10, 50, 100, 250 und 500 mg Trastuzumab bei Patienten belegten ein dosisabhängiges pharmakokinetisches Profil. Halbwertszeit In klinischen Prüfungen, in denen eine Initialdosis von 4 mg/kg Trastuzumab, gefolgt von einer weiteren wöchentlichen Dosis von 2 mg/kg verabreicht wurde, lag die mittlere Halbwertszeit bei 5,8 Tagen (Spanne = 1 bis 32 Tage). Die mittleren Halbwertszeiten erhöhten sich mit Dosiserhöhungen. Steady State und maximale Konzentration In den klinischen Phase-III-Studien lagen die geschätzten Steady-State-Konzentrationen von Trastuzumab im Durchschnitt bei 53 µg/ml, die mittleren maximalen Konzentrationen nach 8 Wochen Behandlung wurden auf ca. 100 µg/ml geschätzt. In der Phase-III-Studie H0648g zeigten die über den Zeitraum von Studienwoche 1 bis 32 beobachteten Daten der Serumkonzentration von Trastuzumab, dass die mittleren Talspiegel zwischen Woche 20 bis 32 ein Plateau erreichten. Clearance 13

14 Die Clearance nahm mit zunehmender Dosis ab. In klinischen Prüfungen mit einer Initialdosis von 4 mg/kg Trastuzumab, gefolgt von einer weiteren wöchentlichen Dosis von 2 mg/kg, betrug die mittlere Clearance 5,15 ml/kg/tag. Es wurde der Einfluss von Faktoren wie Alter der Patienten und Serum-Kreatinin auf die Verfügbarkeit von Trastuzumab untersucht. Das Datenmaterial deutet darauf hin, dass die Verfügbarkeit von Trastuzumab in keiner dieser Patientengruppen verändert war (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung), jedoch waren die Studien nicht speziell darauf ausgerichtet, den Einfluss einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik zu untersuchen. Verteilungsvolumen Das Verteilungsvolumen entsprach in allen klinischen Prüfungen etwa dem Serumvolumen, ca. 44 ml/kg. Zirkulierendes Shed-Antigen Messbare Konzentrationen der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-Rezeptors (Shed-Antigen) werden im Serum einiger Patienten mit Brusttumoren, die HER2 überexprimieren, gefunden. Die Bestimmung des Shed-Antigens in Ausgangsserumproben ergab, dass 64 % (286/447) der Patienten messbares Shed-Antigen aufwiesen, welches bis 1880 ng/ml (Mittelwert = 11 ng/ml) reichte. Patienten mit höheren Ausgangswerten des Shed- Antigens hatten eher niedrigere minimale Serumkonzentrationen von Trastuzumab. Die meisten Patienten mit erhöhten Shed-Antigen-Werten erreichten jedoch im Zuge der wöchentlichen Dosierung die angestrebten Serumkonzentrationen für Trastuzumab bis zur Woche 6 und es konnte keine signifikante Beziehung zwischen Ausgangswert des Shed- Antigens und der klinischen Wirkung beobachtet werden. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In Studien von bis zu 6 Monaten ergab sich kein Anhaltspunkt für eine akute Toxizität oder Toxizität bei wiederholter Dosierung, und Studien zur Teratogenität, weiblichen Fertilität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität. Herceptin ist nicht genotoxisch. Eine Studie zu Trehalose, einem wesentlichen Hilfsstoff der Formulierung, ergab keine Anzeichen auf eine Toxizität. Es wurden keine Langzeit-Tierversuche zum kanzerogenen Potential von Herceptin und zu seinem Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere durchgeführt. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe L-Histidinhydrochlorid L-Histidin α,α-trehalosedihydrat Polysorbat Inkompatibilitäten 14

15 Nicht mit Glukoselösung verdünnen, da dadurch eine Proteinaggregation verursacht wird. Herceptin darf nicht mit anderen Präparaten außer den unter 6.6 genannten gemischt oder verdünnt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre Nach der Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke ist die Lösung physikalisch und chemisch 48 Stunden bei 2 C 8 C stabil. Jegliche verbleibende Lösung muss verworfen werden. Infusionslösungen mit Herceptin sind in Polyvinylchlorid- oder Polyethylen-Beuteln mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung 24 Stunden bei Temperaturen bis 30 C physikalisch und chemisch haltbar. Aus mikrobiologischen Gründen sind die rekonstituierte Lösung und die Infusionslösung mit Herceptin umgehend zu verwenden. Nach Rekonstitution und Verdünnung ist das Präparat nicht zur Lagerung bestimmt, es sei denn, dies wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt. Falls die Lösung nicht umgehend verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen nach Anbruch in der Verantwortlichkeit des Anwenders. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Bei 2 o C 8 o C lagern. Rekonstituierte Lösung nicht einfrieren. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Durchstichflasche mit Herceptin: Eine 15-ml-Durchstichflasche aus Klarglas Typ I mit Fluorharzfilm-beschichtetem Butyl- Gummistopfen. Jede Packung enthält eine Durchstichflasche. 6.6 Hinweise für die Handhabung Zubereitung zur Anwendung Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Jede Durchstichflasche mit Herceptin wird mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert. Andere Lösungsmittel zur Rekonstitution sollten vermieden werden. Es ergibt sich 7,4 ml Lösung zur Einmalanwendung mit ungefähr 21 mg/ml Trastuzumab mit einem ph von ca. 6,0. Ein Volumenüberschuss von 4% gewährleistet, dass jeder Durchstichflasche die angegebene Menge von 150 mg entnommen werden kann. Herceptin sollte während der Rekonstitution vorsichtig gehandhabt werden. Falls während der Rekonstitution oder durch Schütteln des rekonstituierten Herceptin übermäßige 15

16 Schaumbildung auftritt, kann dies zu Problemen hinsichtlich der Menge Herceptin führen, die der Durchstichflasche entnommen werden kann. Anweisungen zur Rekonstitution: 1) Verwenden Sie eine sterile Spritze und injizieren Sie langsam 7,2 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Durchstichflasche mit Herceptin, wobei Sie den Strahl auf den Lyophilisat-Kuchen richten. 2) Schwenken Sie die Durchstichflasche vorsichtig, um die Rekonstitution zu erreichen. NICHT SCHÜTTELN! Leichtes Schäumen durch die Rekonstitution ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die Durchstichflasche für etwa 5 Minuten ruhig stehen. Das rekonstituierte Herceptin ergibt eine farblose bis schwach gelbliche durchsichtige Lösung und sollte praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein. Bestimmen Sie das erforderliche Volumen auf der Basis der Initialdosis von 4 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht oder der weiteren wöchentlichen Dosis von 2 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht: Volumen (ml) = Körpergewicht (kg) x Dosis (4 mg/kg initial oder 2 mg/kg bei weiteren Dosen) 21 (mg/ml, Konzentration der rekonstituierten Lösung) Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstichflasche entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer 0,9 %igen Natriumchloridlösung zugefügt werden. Keine Glukoselösung verwenden (siehe 6.2 Inkompatibilitäten). Der Beutel sollte vorsichtig umgedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen. Parenterale Lösungen sind vor Verabreichung durch Sichtprüfung auf Schwebepartikel und Verfärbung zu untersuchen. Nach der Zubereitung sollte die Infusion umgehend verwendet werden. Bei Verdünnung unter aseptischen Bedingungen kann sie für 24 Stunden aufbewahrt werden (nicht über 30 C aufbewahren). Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Herceptin und Beuteln aus Polyvinylchlorid oder Polyethylen beobachtet. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Vereinigtes Königreich. 8. NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFT 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 16

17 10. STAND DER INFORMATION 17

18 ANHANG II A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN 18

19 A INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist Hoffmann-LaRoche AG Emil-Barell-Str. 1 D Grenzach-Wyhlen Deutschland Die Herstellungserlaubnis wurde am 16. August 1996 durch das Regierungspräsidium Tübingen, Deutschland, erteilt. B BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2). 19

20 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE [Anmerkung: Die grau unterlegten Überschriften sollen dem Antragsteller beim Ausfüllen der Textvorlage helfen; während der Bearbeitungsphase sollten sie im Anhang so belassen werden. In der endgültigen Fassung der gedruckten Verpackungsmaterialien (Andrucke/Muster) dürfen sie jedoch nicht erscheinen).] 20

21 ETIKETTIERUNG 21

22 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM BEHÄLTNIS Faltschachtel 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats Trastuzumab 2. ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E) Die Durchstichflasche enthält 150 mg Trastuzumab. Nach Rekonstitution enthält 1 ml Konzentrat 21 mg Trastzumab. 3. HILFSSTOFFE L-Histidinhydrochlorid, L-Histidin, Polysorbat 20, α,α-trehalosedihydrat 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 1 Durchstichflasche 5. ART(EN) DER ANWENDUNG Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung Packungsbeilage bezüglich Handhabung und Anweisungen beachten 6. KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren 7. GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE 8. VERFALLDATUM 22

23 Verw. bis: 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Bei 2 ºC - 8 ºC aufbewahren (im Kühlschrank) 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Vereinigtes Königreich 12. NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFT EU/0/00/000/ CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 23

24 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN Etikette 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH, ART(EN) DER ANWENDUNG Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Trastuzumab Zur intravenösen Anwendung 2. ART DER ANWENDUNG 3. VERFALLDATUM Verw. bis: 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 24

25 B. PACKUNGSBEILAGE 25

26 GEBRAUCHSINFORMATION Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. - Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. - Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was Herceptin ist und wofür es angewendet wird 2. Hinweise vor der Anwendung von Herceptin 3. Wie Herceptin anzuwenden ist 4. Mögliche Nebenwirkungen 5. Hinweise zur Aufbewahrung von Herceptin [Bezeichnung des Arzneimittels] Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats Trastuzumab [Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe] Der arzneilich wirksame Bestandteil von Herceptin ist Trastuzumab. Jede Durchstichflasche enthält 150 mg Trastuzumab. Die sonstigen Bestandteile (Hilfsstoffe) sind L-Histidinhydrochlorid, L-Histidin, α,α- Trehalosedihydrat, Polysorbat 20. [Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist] Name des Pharmazeutischen Unternehmers: Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Vereinigtes Königreich. Hersteller, der für Import und Chargenfreigabe verantwortlich ist: Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, Grenzach-Wyhlen, Deutschland 1. WAS HERCEPTIN IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD [Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe] Herceptin wird bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs angewendet, bei denen die Tumore zuviel des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (HER2-Protein) ausbilden (überexprimieren). Dies ist ein Protein, das in großen Mengen an der Oberfläche von bestimmten Krebszellen gefunden werden kann und deren Wachstum fördert. Herceptin enthält als Wirkstoff Trastuzumab, einen humanisierten monoklonalen Antikörper. Monoklonale Antikörper sind Eiweiße, die ganz bestimmte andere Körpereiweiße, sogenannte Antigene, erkennen können und speziell an diese binden. Trastuzumab bindet bei metatasiertem Brustkrebs selektiv an das Antigen HER2 auf der Oberfläche von Tumorzellen, 26

27 die HER2 überexprimieren. Die Bindung des Antikörpers stoppt das Wachstum solcher Zellen. Jede Packung Herceptin enthält eine Durchstichflasche. Die Durchstichflasche enthält ein weißes bis gelbliches lyophilisiertes Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats. Das lyophilisierte Pulver muss vor der Anwendung rekonstituiert und verdünnt werden. [Anwendungsgebiete] Herceptin wird vom Arzt zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs verordnet, wenn die Tumoren HER2 überexprimieren. Als Monotherapie wird es bei Erkrankungen angewendet, die auf andere Behandlungsformen nicht angesprochen haben. Es wird außerdem in Kombination mit der chemotherapeutischen Substanz Paclitaxel zur Erstbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs verabreicht. 2. HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON HERCEPTIN [Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen] [Gegenanzeigen] Herceptin darf nicht angewendet werden, wenn Sie allergisch gegenüber Trastuzumab, Mäuseeiweiß oder einem der sonstigen Bestandteile von Herceptin sind. wenn Sie aufgrund Ihrer Krebserkrankung schwerwiegende Atembeschwerden im Ruhezustand haben, oder wenn Sie eine Sauerstoffbehandlung benötigen. [Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise] Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von Herceptin: Wenn Sie mit Herceptin behandelt werden, können selten schwerwiegende Allergie-ähnliche Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Grippe-ähnliche Symptome, Schwellungen am Gesicht und den Lippen, Ausschlag, Atembeschwerden, pfeifendes Atmen, Herzrhythmusstörungen und Blutdruckabfall auftreten. Diese Symptome treten vor allem bei der ersten Infusion und innerhalb der ersten Stunden nach Beginn der Infusion auf. Deshalb werden Sie während der Infusion und mindestens sechs Stunden nach der ersten Infusion und zwei Stunden nach den darauf folgenden Infusionen von qualifiziertem medizinischem Personal beobachtet. Wenn sich bei Ihnen eine Reaktion entwickelt, wird Ihr Arzt Sie in geeigneter Weise behandeln und eventuell die Infusion unterbrechen oder beenden. Sehr selten können Patienten, die vor der Behandlung schon schwerwiegende Atembeschwerden hatten, sterben, wenn Ihnen eine Infusion mit Herceptin verabreicht wird. In sehr seltenen Fällen können diese Nebenwirkungen später als sechs Stunden nach der Infusion auftreten. In einigen Fällen können sich einige Symptome verschlechtern, nachdem sie anfangs eine Verbesserung zeigten. Falls dies bei Ihnen auftritt, benachrichtigen Sie unverzüglich Ihren Arzt. Ihr Arzt wird Ihre Behandlung mit Herceptin genau überwachen. Eine Therapie mit Herceptin kann Störungen der Herzfunktion verursachen. Daher wird Ihre Herztätigkeit vor und im Laufe der Behandlung mit Herceptin überprüft. Wenn bei Ihnen eine Herzschwäche auftritt, wird Ihr Arzt die Behandlung mit Herceptin eventuell einstellen müssen. Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: 27

28 Für die Empfehlung einer Behandlung mit Herceptin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen zur Zeit noch nicht genügend Erkenntnisse vor. [Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und Getränken] [Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit] Schwangerschaft Vor Beginn der Behandlung müssen Sie Ihren Arzt darüber informieren, ob Sie schwanger sind, meinen schwanger zu sein, oder ob Sie eine Schwangerschaft planen. Ihr Arzt wird mit Ihnen die Risiken und den Nutzen einer Behandlung mit Herceptin während der Schwangerschaft besprechen. Stillzeit Stillen Sie Ihren Säugling nicht während einer Therapie mit Herceptin und für 6 Monate nach der letzten Dosis Herceptin. [Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen] Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen: Es ist nicht bekannt, ob Herceptin die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinflusst. Falls Sie jedoch Symptome wie Schüttelfrost oder Fieber verspüren, die mit der Infusion von Herceptin zusammenhängen (siehe 4. Mögliche Nebenwirkungen), dürfen Sie so lange nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, bis diese Symptome abgeklungen sind. [Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen] Bei Einnahme von anderen Medikamenten: Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Medikamente einnehmen oder vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. 3. WIE HERCEPTIN ANZUWENDEN IST [Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung] Dosierung und Häufigkeit der Anwendung [Dosierungsanleitung] Ihr Arzt wird eine Dosierung und einen Behandlungsplan festlegen, die auf Ihre Bedürfnisse abgestimmt sind. Die Dosis von Herceptin hängt von Ihrem Körpergewicht ab. Abhängig davon, wie Sie auf die Therapie ansprechen, wird Ihr Arzt mit Ihnen besprechen, wie viele Infusionen mit Herceptin Sie erhalten werden. Sie werden Herceptin einmal wöchentlich erhalten. Art der Anwendung [Art(en) der Anwendung] Herceptin wird als intravenöse Infusion von qualifiziertem medizinischem Personal verabreicht. Die erste Dosis wird über einen Zeitraum von 90 Minuten infundiert. Die weiteren Dosen können innerhalb von 30 Minuten verabreicht werden. Wenn Sie mit Herceptin behandelt werden, werden Sie für mindestens sechs Stunden nach Beginn der 28

29 ersten Infusion und für zwei Stunden nach Beginn der folgenden Infusionen beobachtet werden. [Häufigkeit der Anwendung] [Dauer der Behandlung] 4. MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN [Beschreibung der Nebenwirkungen] Wie alle Arzneimittel kann Herceptin Nebenwirkungen haben. Einige dieser Nebenwirkungen können schwerwiegend sein und zu einer Einweisung in das Krankenhaus führen. Wenn Sie mit Herceptin behandelt werden, können Reaktionen wie Schüttelfrost, Fieber oder andere Grippe-ähnliche Symptome auftreten. Diese Wirkungen stellen sich überwiegend bei der ersten Infusion ein und sind vorübergehender Natur. Weitere infusionsbedingte Symptome sind: Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen, erhöhte Muskelspannung (Rigor), Kopfschmerzen, Benommenheit, schwere Atembeschwerden (Atemnot), Kurzatmigkeit (Dyspnoe), pfeifendes Atmen, Blutdruckabfall (Hypotonie), Ausschlag und Abgeschlagenheit (Asthenie). Diese Beschwerden können schwerwiegend sein, und einige Patienten sind daran gestorben (siehe 2. Hinweise vor der Anwendung von Herceptin, "Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von Herceptin"). Während der Infusion werden Sie für mindestens sechs Stunden nach Beginn der ersten Infusion und für zwei Stunden nach Beginn der folgenden Infusionen von medizinischem Fachpersonal überwacht. Sollten solche Reaktionen auftreten, wird Ihr Arzt die Infusion möglicherweise vorübergehend unterbrechen und Sie in geeigneter Weise behandeln. Nach Besserung der Symptome wird Ihr Arzt entscheiden, ob die Infusion fortgesetzt werden kann. In einigen Fällen können sich einige Symptome verschlechtern, nachdem sie anfangs eine Verbesserung zeigten. Falls dies bei Ihnen auftritt, benachrichtigen Sie unverzüglich Ihren Arzt. Weitere Nebenwirkungen, die bei Behandlung mit Herceptin auftreten können, sind Anzeichen und Symptome einer Herzerkrankung wie Atembeschwerden (auch während der Nacht), vermehrtes Husten, Flüssigkeitsansammlung in Beinen und Armen (periphere Ödeme), Herzbeutelentzündung (Perikarditis), Herzrhythmusstörungen und mögliche Schwächung der Herzmuskelfunktion. Weitere sehr häufige Nebenwirkungen von Herceptin, die bei mehr als 10 von 100 Patienten auftreten, sind: Durchfall, Schwächegefühl, Hautausschlag, Schmerzen im Brustkorb, Bauchschmerzen, Gelenkschmerzen und Muskelschmerzen. Weitere häufige Nebenwirkungen von Herceptin, die bei weniger als 10 von 100 Patienten auftreten, sind: Allergische Reaktionen, Störungen des Blutbildes (Anämie, Thrombozytopenie und Leukopenie), Verstopfung, Sodbrennen (Dyspepsie), Infektionen, Flüssigkeitsansammlung (Ödeme), Entzündung der Brust, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen, gesteigerte Muskelspannung/-steifheit (Hypertonus), Zittern, Taubheit oder Kribbeln in den Fingern oder Zehen (Parästhesien und Neuropathien), Nagelveränderungen, Haarausfall, Schlaflosigkeit (Insomnia), Schläfrigkeit (Somnolenz), 29