Arzneimmittelnebenwirkungen Seitenhiebe auf die Psyche

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1 medizin Arzneimmittelnebenwirkungen Seitenhiebe auf die Psyche Fallbericht: Eine 72-jährige Patientin berichtet, dass sie in der vergangenen Nacht fremde Männer in ihrem Zimmer bemerkt und sich bedroht gefühlt habe. Am Abend zuvor hatte die Patientin ihre zweite Dosis Levofloxacin 250 mg eingenommen. Das Mittel war zur Infektionsprophylaxe verschrieben worden, als ihr transurethraler Blasenkatheter durch einen suprapubischen ersetzt wurde. Weitere Levofloxacin- Dosen wurden nicht verabreicht. Episoden von Fehlwahrnehmungen traten nicht mehr auf. Chinolone haben heute einen festen Platz im Arsenal der Therapeutika gegen bakterielle Infektionen. Die derzeit wichtigsten Vertreter tragen ein Fluoratom und werden daher als bezeichnet. Der Autor Priv.-Doz. Dr. med. Klaus Mörike Universitätsklinikum Tübingen, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Abteilung Klinische Pharmakologie Otfried-Müller-Straße Tübingen med.uni-tuebingen.de n 1955 geboren in Reutlingen n Medizinstudium in Tübingen und Newcastle upon Tyne n Weiterbildung und berufliche Tätigkeiten an den Universitäten Tübingen (Toxikologie), Heidelberg (Innere Medizin) sowie in Klinischer Pharmakologie am Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie, Stuttgart, und an der Vanderbilt University, Nashville, TN (USA) n Arbeitsschwerpunkte: Arzneimitteltherapieberatung, kardiovaskuläre Pharmakotherapie, Aus- und Fortbildung in Klinischer Pharmakologie und Pharmakotherapie [ von Klaus Mörike ] wirken bakterizid durch Hemmung der bakteriellen Topoisomerasen II (oder Gyrase ) und IV, die zur Nukleinsäuresynthese benötigt werden. Deshalb werden diese Mittel oft als Gyrasehemmer bezeichnet. Der älteste Gyrasehemmer ist Nalidixinsäure (das wegen des fehlenden Fluoratoms kein Fluorchinolon ist). Nalidixinsäure und die nachfolgenden, ebenfalls nicht-fluorierten Gyrasehemmer (Pipemidsäure, Cinoxacin und Rosoxacin) spielen keine Rolle mehr. Norfloxacin war das erste Fluorchinolon; auch dieses hat keine wesentliche Bedeutung mehr. Die Paul-Ehrlich-Gesellschaft hat eine Gruppeneinteilung der vorgeschlagen. Die derzeit wichtigsten sind Ciprofloxacin, Levofloxacin und Moxifloxacin. Ofloxacin ist ein Racemat, bestehend zu jeweils der Hälfte aus dem S-(-)- und dem R-(+)-Enantiomer. Levofloxacin ist das reine Enantiomer S-(-)-Ofloxacin und R- (+)-Ofloxacin ist nicht enthalten. Levofloxacin, d.h. S-(-)-Ofloxacin, ist etwa 8- bis 128-mal stärker wirksam als R-(+)-Ofloxacin und etwa doppelt so stark wirksam wie das racemische Ofloxacin. Einige tierexperimentelle Untersuchungen deuten darauf hin, dass Levofloxacin in geringerem Maße als Ofloxacin dazu neigt, zentralnervöse Wirkungen zu verursachen. Unerwünschte Wirkungen der Häufig kommen gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe) vor. Überempfindlichkeitsreaktionen mit Hauterscheinungen (Exanthem, Erythem, Gesichtsödem) und anaphylaktische Reaktionen (Zungenschwellungen, Glottisödem, Atemnot, Schock) sind selten. Hepatische Reaktionen kommen vor, Trofloxacin wurde deshalb aus dem Handel genommen. Photosensibilität tritt sehr selten auf. Arthralgien und Myalgien wurden berichtet. Bei Kindern und Jugendlichen in der Wachstumsphase sowie bei Schwangeren und Stillenden sind kontraindiziert, weil in Tierexperimenten das Risiko einer Schädigung des Knorpelgewebes belasteter Gelenke beobachtet wurde. Bei spezifischen Situationen (inkl. Pseudomonas-Infektionen oder bei Zystischer Fibrose) können sie auch bei pädiatrischen Patienten in Betracht kommen. Entzündungen und Rupturen der Achillessehne wurden beobachtet. Nach einer Literaturübersicht, die 98 Fälle von Sehnenverletzungen (davon bei der Hälfte Sehnenrupturen) umfasst, ist das Risiko bei Gesunden niedrig, jedoch höher bei Niereninsuffizienz, Hämodialyse-Patienten oder Nierentransplantierten. Etwa die Hälfte der Patienten erhielt eine Dauertherapie mit Corticosteroiden. Im vorliegenden Zusammenhang von besonderer Bedeutung sind Störungen des Nervensystems. Unter den Spontanberichten über unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zugegangen sind, sind neurologische und/oder psychiatrische Störungen auffallend häufig. Dazu gehören Kopfschmerzen, Schwindel, Unruhe, Benommenheit, Verwirrtheit, Sehstörungen, Schlafstörungen, Albträume, Halluzinationen, schwere psychotische Erscheinungen sowie Krampfanfälle. Das Risiko, dass ein Verwirrtheitszustand mit einem Delir oder einem Durchgangssyndrom verwechselt wird, ist vor allem gegeben, wenn das Fluorchinolon einem schwer kranken Patienten verabreicht wird. Bild- und Quellennachweis: BilderBox (1), Tab. re. mod. nach Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 2006, Dr. Klaus Mörike (1) 26 Der Kassenarzt Nr. 1 Januar 2008

2 Die psychiatrischen Störungen von n verschwinden normalerweise innerhalb von Stunden nach Absetzen. Ein Benzodiazepin (beispielsweise Diazepam) oder Haloperidol kann hilfreich sein. Bei jeder Behandlung mit n muss gesichert sein, dass sich der Arzt am besten täglich durch ein einfaches Gespräch vom psychischen Zustand des Patienten überzeugt. Auf die Möglichkeit, dass durch diese Mittel auch Suizidgedanken verursacht werden können und diese unerwünschte Wirkung bislang unterschätzt wurde, wies die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft anhand von zwei Fallbeschreibungen hin. Es wird eine Zurückhaltung bei der Verordnung von n bei Patienten mit einer Vorgeschichte hinsichtlich psychischer Auffälligkeiten empfohlen. Halluzinationen, psychotische Reaktionen wie Unruhe, Erregungszustände, Angstzustände und Verwirrtheit wurden überwiegend bei älteren Patienten mit hochfieberhaften Infektionen des Respirationstrakts und mit Herzinsuffizienz beobachtet. Auch bei Nierenfunktionsstörungen scheinen diese UAW häufiger vorzukommen. Die pharmakologischen Mechanismen, über die die zentralnervösen Wirkungen von n vermittelt werden, sind nicht abschließend geklärt. Eine Beeinflussung der Neurotransmission über g-aminobuttersäure (GABA), exzitatorische Enantiomer kurz erklärt Unter einem Enantiomer versteht man ein Molekül eines Paares, das sich zu seinem Partner wie Bild und Spiegelbild verhält und das mit ihm nicht zur Deckung gebracht werden kann. Man spricht hier von Chiralität ( Händigkeit ), weil sich zwei Hände ebenso spiegelbildlich verhalten und nicht zur Deckung gebracht werden können ( die linke Hand passt nicht in einen rechten Handschuh ). In einer biologischen Umgebung wie einem Organismus verhalten sich Enantiomere in der Regel unterschiedlich, weil sowohl Zielstrukturen für Arzneimittelwirkungen (zum Beispiel Rezeptoren oder Enzyme) als auch eliminierende Mechanismen (zum Beispiel Abbau durch arzneimittelmetabolisierende Enzyme) mit Enantiomeren nicht in gleicher Weise umgehen. Deswegen haben Enantiomere meist unterschiedliche pharmakodynamische und pharmakokinetische Eigenschaften. Ein Enantiomer hat, wie bei anderen Strukturisomeren auch, die gleiche Summenformel wie sein Partner. Ein reines Enantiomer anstelle des Razemats als Arzneimittel zu verwenden, kann Vorteile haben, nämlich wenn es ein günstigeres Nutzen-Risiko-Verhältnis hat. Das ist dann der Fall, wenn erwünschte (therapeutische) Wirkungen dem einen beziehungsweise unerwünschte Wirkungen dem anderen Enantiomer überwiegend zukommen. In der Realität ist diese Rollenverteilung allerdings nicht immer so eindeutig. Daher ist bei jedem chiralen Arzneistoff gesondert zu bewerten, ob der Schritt vom Racemat zum reinen Enantiomer einen therapeutischen Fortschritt darstellt. Aminosäuren (EAA) und möglicherweise weitere Mechanismen wird diskutiert. Bei In-vitro-Untersuchungen wird die GABA-Rezeptorbindung in Gegenwart verschiedener nichtsteroidaler Antiphlogistika deutlich gesteigert. sind nicht die einzigen bei deren Anwendung psychiatrische Nebenwirkungen beobachtet wurden. Nachfolgend wird ein kurzer Überblick gegeben. Gruppeneinteilung der nach Vorschlag der Paul-Ehrlich-Gesellschaft Gruppe I II III IV Gruppenbeschreibung orale mit im Wesentlichen auf Harnwegsinfektionen eingeschränkter Indikation breiter anwendbare mit Indikation bei allen gramnegativen Infektionen einschließlich Urosepsis oder Peritonitis mit verbesserter Aktivität gegen grampositive und atypische Erreger, indiziert somit insbesondere bei Infektionen der oberen und unteren Atemwege mit verbesserter Aktivität gegen grampositive Pneumokokken und atypische Erreger sowie zur Anwendung bei akuten oberen und unteren Atemwegsinfektionen einschließlich der ambulant erworbenen Pneumonie, außerdem bei Infektionen mit atypischen Mikroorganismen (Mykoplasmen, Chlamydien, Legionellen), schweren Infektionen mit gramnegativen Keimen und bei Verdacht auf Anaerobierbeteiligung (z.b. bei Aspirationspneumonie) relevante Wirkstoffe Norfloxacin Ciprofloxacin, Ofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin Nr. 1 Januar 2008 Der Kassenarzt 27

3 medizin Wann drohen welche Nebenwirkungen? Arzneimittelgruppe Stoffklasse Beispiel(e) die delirante Zustände Mittel gegen Infektionskrankheiten Tuberkulosemittel antibakterielle Mittel Isoniazid, Rifampicin Chloroquin Penicilline, Sulfonamide, Spasmolytika Amitriptylin und Verwandte Biperiden,, Amantadin Atropin, Scopolamin Phenytoin, Valproinsäure, Barbiturate, Barbiturat-Entzug kardiovaskuläre Pharmaka Herzglycoside Diuretika Propranolol, Metoprolol u.a. Hydrochlorothiazid, Furosemid die eine Depression... die Schläfrigkeit verursachen können... die Fantasie- und Albträume verursachen können... die Verhaltensstörungen kardiovaskulär wirkende Mittel Mittel gegen Infektionskrankheiten Immunmodulatoren (inkl. Corticosteroide) Magen-Darm-Mittel andere Sedativa/Hypnotika und Anxiolytika Therapeutika bei Alkoholkrankheit nicht-steroidale Antiphlogistika Opioide Neuroleptika Therapeutika bei Alkoholkrankheit Corticosteroide Interferon Protonenpumpeninhibitoren Antihistaminika Phenothiazine Muskelrelaxanzien Schlafmittel (bei Entzug), Bromocriptin, Amantadin, Benzodiazepin-Entzug Phenothiazine Indometacin Pentazocin Propranolol, Metoprolol u.a. Chlorpromazin, Fluphenazin, Thioridazin Mefloquin Ofloxacin, Ciprofloxacin Prednison, Prednisolon u.a. Omeprazol Isotretinoin Diphenhydramin Thioridazin Amitriptylin Ofloxacin, Ciprofloxacin Baclofen Propranolol, Metoprolol Absetzen von n Quellennachweis: nach Davison & Hassanyeh 1991, modifiziert und ergänzt Tab. li. Gurwitz et al. 2003); Ralph & McNicholas 2000, Lue 2000, Müller-Oerlinghausen & Ringel Der Kassenarzt Nr. 1 Januar 2008

4 medizin Wann drohen welche Nebenwirkungen? Arzneimittelgruppe Stoffklasse Beispiel(e) die paranoide oder schizophreniforme Psychosen Stimulanzien Oflo bzw. Levofloxacin, Ciprofloxacin u.a. Mefloquin, Bromocriptin, Biperiden Phenobarbital Amphetamine Herzglykoside Propranolol, Metoprolol Immunmodulatoren (inkl. Corticosteroide) Corticosteroide Prednison, Prednisolon die halluzinatorische Zustände auslösen können nicht-steroidale Antirheumatika Antidementiva Indometacin, Bromocriptin, Biperiden Amitriptylin und Verwandte Donepezil, Rivastigmin, Galantamin Herzglycoside Propranol, Metoprolol Magen-Darm-Mittel Protonenpumpeninhibitoren Omeprazol Ofloxacin, Ciprofloxacin u.a. die mit Hyponatriämie assoziiert wurden ACE-Hemmer / Diuretika Lipidsenker Antidepressiva Antiepileptika Enalapril, Captopril / Thiazide, Furosemid Clofibrat SSRI, Trizyklika, MAO-Hemmer Haloperidol, Phenothiazine, Clozapin Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin Opioidanalgetika nicht-steroidale Antirheumatika Morphin und Verwandte Diclofenac, Celecoxib die mit erektiler Dysfunktion assoziiert wurden Diuretika zentralwirksame Fibrate Propranolol, Atenolol, Metoprolol u.a. Thiazide, Spironolacton, Triamteren, Carboanhydrasehemmer Gemfibrozil, Clofibrat Antidepressiva Hypnotika/Sedativa Alkoholkrankheit SSRI, Trazodon, MAO-Hemmer, Zolpidem Phenothiazine (Chlorpromazin, Thioridazin, Fluphenazin, Promethazin), Risperidon Phenytoin, Carbamazepin Azol-Antimykotika Ketoconazol andere Isotretinoin, Allopurinol Nr. 1 Januar 2008 Der Kassenarzt 31

5 medizin a. Verhaltensstörungen (behavioural toxicity, minimal or borderline reactions): Dazu werden hier Symptome wie beispielsweise Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Phantasie- und Albträume, leichte Depression oder Erregung, Angst, Reizbarkeit, Lärmempfindlichkeit, Teilnahmslosigkeit und Unruhe bzw. Rastlosigkeit gerechnet. Unerwünschte arzneimittelbedingte ereignisse (Ade) bei älteren ambulanten Krankenversicherten Kohortenstudie bei Krankenversicherten (Medicare) 65 Jahre, Personenjahre, identifizierte ADE, davon 421 (27,8 %) vermeidbar Häufigkeit [%] aller ADE % 10 neuropsychiatr. Ade an 8. Stelle gastrointestinal Elektrolyte/renal hämorrhag. metabol/ endokrin dermatolog./ allerg. Infektion 5 respirator. neurosynkope/ psychiatr. Ödeme Schwindel kardiovaskulär hepatisch 0 Arten arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse bei älteren ambulanten Krankenversichterten (Ergebnisse einer Kohortenstudie aus den USA). b. Delir (confusional state, acute brain syndrome): Delir ist durch eine Bewusstseinstrübung (manifestiert als zeitliche und/oder räumliche Desorientierung) gekennzeichnet, wobei ein fluktuierender Verlauf häufig ist. Die Stimmungslage ist labil. Die Tabelle beinhaltet die mit deliranten Zuständen in Zusammenhang gebracht wurden. c. Depression: Die Übersicht beinhaltet die mit der Auslösung bzw. Begünstigung von Depressionen in Zusammenhang gebracht wurden. d. Paranoide und schizophreniforme Psychosen (organic delusional disorder): Die Übersicht beinhaltet die mit solchen Psychosen in Zusammenhang gebracht wurden. e. Halluzinatorische Zustände (organic hallucinosis): Die Tabelle beinhaltet die mit solchen Zuständen in Zusammenhang gebracht wurden. Arten vermeidbarer arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse bei älteren ambulanten Krankenversicherten. Psychische UAW sind nicht selten. Ältere Patienten sind besonders anfällig. In einer US-amerikanischen Kohortenstudie, in der bei älteren (> 65 Jahre) ambulanten Versicherten während eines Jahres bei einem Beobachtungsumfang von Personenjahren insgesamt unerwünschte Ereignisse registriert wurden, lagen neuropsychiatrische Ereignisse mit 4,9 Prozent an achter Stelle und damit noch vor kardiovaskulären (4,3 Prozent) oder hepatischen (1,5 Prozent) Ereignissen, unter den vermeidbaren Ereignissen sogar an fünfter Stelle. Unter den verursachenden Arzneimitteln lagen kardiovaskuläre Pharmaka an der Spitze. Dies zeigt, wie wichtig es ist, gerade auch fachfremde Arzneimittel in die Überlegungen zu psychischen UAW einzubeziehen. Psychische Störungen, die mit der Anwendung von Arzneimitteln assoziiert sein können Grundlage der auf den vorangegangenen Seiten dargestellten Gruppierung psychiatrischer UAW in unterschiedliche Syndrome (a e) bildet die Einteilung von McClelland, ergänzt um die Abschnitte Hyponatriämie (f), die ihrerseits zu verschiedenen psychiatrischen Störungen führen kann, und Sexualstörungen (g). 32 Der Kassenarzt g. Sexualstörungen: Erektile Dysfunktion (Impotenz) ist die wichtigste Form der sexuellen Dysfunktion. Die Übersicht beinhaltet die damit in Verbindung gebrachten Arzneimittel. Fazit für die Praxis Neuropsychiatrischen Nebenwirkungen von Arzneimitteln kommt hohe Bedeutung zu. gehören zu den Mitteln, bei deren Anwendung solche Störungen auftreten können. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte für psychiatrische Auffälligkeiten ist Vorsicht geboten. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, auch Verdachtsfälle, sollten der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft ( gemeldet werden. n Literatur in der Redaktion Nr. 1 Januar 2008 Quellennachweis: Gurwitz et al. 2003) Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) verschiedener Arzneimittel auf die Psyche f. Hyponatriämie: Hyponatriämie kann mit verschiedenen psychiatrischen Symptomen einhergehen. Diese können zum Beispiel Schläfrigkeit, Verwirrtheit oder Psychosen beinhalten. Verschiedene Arzneimittel können eine Hyponatriämie bewirken und auf diesem Weg psychische UAW auslösen. Die Mechanismen, über die Arzneimittel zu einer Hyponatriämie führen, können eine Stimulation der Sekretion des antidiuretischen Hormons (ADH) (zum Beispiel bei Carbamazepin, Antidepressiva, Opioide) oder eine Verstärkung der ADH-Wirkung an der Niere (zum Beispiel nicht-steroidale Antirheumatika) sein; oft ist die Ursache unklar (zum Beispiel Haloperidol).