Megaloblastäre Anämien

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1 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2005;5: Megaloblastäre Anämien Vitamin-B 12 -(Cobalamin-) und Folsäuremangel und die Homocysteine Connection Heidi Dazzi, Thomas Herren Megaloblastäre Anämien: Vitamin-B 12 -(Cobalamin-) und Folsäuremangel und die Homocysteine Connection Quintessenz Es besteht eine enge Verbindung zwischen dem Vitamin B 12, der Folsäure und dem Homocystein-Metabolismus. Die Diagnose eines Vitamin-B 12-Mangels ist schwierig. Es gibt keinen Goldstandardtest. Substitution mit Folsäure bei fortbestehendem Vitamin-B 12-Mangel kann die hämatologischen Veränderungen auskorrigieren, während die neurologischen Ausfälle fortschreiten. Fehlende hämatologische Veränderungen schliessen einen Vitamin-B 12-Mangel als Ursache neurologischer Störungen gerade bei älteren Patienten nicht aus. Der endgültige Beweis für einen Vitamin- B 12-Mangel ist das Ansprechen auf die Therapie. Anémies mégaloblastiques: déficit en vitamine B 12 (cobalamine) et acide folique et Homocysteine Connection Quintessence Il y a une étroite corrélation entre vitamine B 12, acide folique et métabolisme de l homocystéine. Le diagnostic de déficit en vitamine B 12 est difficile. Il n y a aucun test standard de référence. En cas de déficit persistant en vitamine B 12, la substitution d acide folique peut corriger les anomalies hématologiques, mais les déficits neurologiques continuent à progresser. L absence d anomalie hématologique ne peut exclure un déficit en vitamine B 12 comme étiologie des troubles neurologiques, d autant plus chez les patients âgés. La preuve finale d un déficit en vitamine B 12 est la réponse au traitement. Traduction Dr G.-A. Berger Megaloblastic anaemias: vitamin B 12 (cobalamin) and folate deficiency and the homocysteine connection Summary Vitamin B 12, folic acid and metabolism of homocysteine are closely connected. Vitamin B 12 deficiency is hard to diagnose. No gold-standard test exists. Substitution with folic acid in persistent vitamin B 12 deficiency may correct the haematological abnormalities whereas the neurological deficits progress. In elderly patients in particular, absence of haematological abnormalities does not rule out vitamin B 12-deficiency as the cause of neurological damage. The ultimate proof of vitamin B 12 deficiency is response to treatment. Translation R. Turnill * CME zu diesem Artikel finden Sie auf S. 452 oder im Internet unter * Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 453 ou sur internet sous

2 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2005;5: ,10-Methenyl or 5-Formyl 5,10-Methylene dump Thymidylate synthase Pyrimidines Einführung/Hintergrund Ursache der megaloblastären Anämien ist eine verminderte DNA-Synthese [1, 2]. Megaloblastäre Anämien aufgrund eines Vitamin-B 12- und Folsäuremangels oder einer Methotrexatbehandlung stehen in Zusammenhang mit verminderter Synthese von dtmp und daraus folgendem Überschuss von Deoxyuridilsäure (Abb. 1 x). Die Zellteilung ist verlangsamt, die zytoplasmatische Ausreifung hingegen verläuft normal. Es entstehen megaloblastäre Zellen mit einem erhöhten RNA/DNA-Verhältnis. Bis 90% der megaloblastären Vorläufer der Erythropoiese werden noch im Knochenmark abgebaut (normal 10 15%), was zu einer ineffektiven Hämopoiese führt mit vermehrter Zellularität des Knochenmarkes und verminderter Ausschwemmung der Erythrozyten in das Blut. Ursache einer megaloblastären Anämie ist oft ein Vitamin-B 12- oder Folsäuremangel. dttp datp dgtp DHF Purines Met B 12 HCy Dihydrofolate reductase Unklar ist die Funktion von Cobalamin im Zusammenhang mit der Integrität der Myelinscheiden und epithelialen Zellen. Die verminderte Umwandlung von Homocystein in Methionin ist teilweise mitverantwortlich für die neurologischen Ausfälle bei einem Mangel. Methionin wird für die Bildung von Cholin und cholinhaltigen Phospholipiden verwendet. Vitamin-B 12-5-Methyl- Abbildung 1. Folsäuremetabolismus. Intrazellulär transportiertes 5-Methyl-Tetrahydrofolat () wird durch einen Vitamin-B 12-abhängigen Schritt zum biologisch aktiven Tetrahydrofolat umgewandelt. Bei einem Vitamin-B 12-Mangel findet diese Reaktion verlangsamt statt, weswegen die Zelle einen sekundären Folsäuremangel entwickeln wird. wird weiter zu 5,10-Methylen- oxidiert. Als 5,10-Methenyl- oder 5-Formyl- spielt das methylierte bei der Purinsynthese (Adenin, Guanin) als 1-Kohlenstoffspender eine wichtige Rolle. 5,10-Methylen- ist auch entscheidend bei der Pyrimidinsynthese (Thymin, Cytosin), indem es ein Koenzym der Thymidylatsynthase ist, welche die Umwandlung von Deoxyuridylatmonophosphat (dump) zu Deoxythymidylatmonophosphat (dttp) katalysiert. Dieser Schritt ist für die DNA-Synthese geschwindigkeitsbestimmend. 5, 10-Methylen- kann durch das Enzym Methylentetrahydrofolatreduktase in 5-Methyl- umgewandelt werden (in der Abbildung nicht gezeigt). Methotrexat hemmt die Dihydrofolatreduktase, wodurch es zu einer Verarmung der Zelle an und damit letztlich zu einer DNA-Synthesestörung kommt. Ein anderes Zytostatikum, 5-Fluorouracil, ist ein Analogon zu dump und hemmt die Thymidylatsynthase irreversibel. Met = Methionin, HCy = Homocystein (Quelle: [2]). Physiologische und biochemische Überlegungen Vitamin B 12 Das Vitamin B 12, auch Cobalamin genannt, ist fast ausschliesslich in tierischen Produkten vorhanden: in Fleisch (v.a. Leber), Milchprodukten und Eiern. Der minimale Tagesbedarf liegt bei etwa 2,5 µg. Cobalamin wird an den Intrinsic Factor (IF) gebunden, ein 50-kDa-Glykoprotein, das von den Parietalzellen des Magens gebildet wird, und als Komplex Vitamin-B 12-IF im terminalen Ileum absorbiert. Die Körperspeicher betragen um die 4 mg und reichen für 3 6 Jahre aus. Die Hälfte davon ist in der Leber gespeichert [2]. Cobalamin gibt es in zwei biologisch aktiven Formen: Methylcobalamin und Adenosylcobalamin (Abb. 2 x). Das therapeutisch eingesetzte Vitamin B 12 ist das Cyanocobalamin, welches in die aktive Form umgewandelt werden muss. Es sind zwei Enzymsysteme bekannt, die Cobalamin als essentiellen Kofaktor benötigen [3]: 1. Das Enzym Methioninsynthase, welches Homocystein zu Methionin methyliert, benötigt Methylcobolamin als Koenzym. Bei Vitamin- B 12-Mangel kann das unkonjugierte N5-Methyltetrahydrofolat nicht durch Methyltransfer in andere Formen der Tetrahydrofolsäure umgewandelt werden (keine Polyglutamatbildung) und geht dadurch der Zelle verlustig (diffundiert aus der Zelle). Die Körperspeicher sind dabei vermindert bei normalen bis supranormalen Folsäurespiegeln im Serum. 2. Adenosylcobalamin ist ein Koenzym bei der Isomerisierung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA (Abb. 2). Diese enzymatische Reaktion ist einerseits notwendig für den Katabolismus diverser Aminosäuren (Isoleucin, Valin), andererseits wichtig bei der Oxidation von Fettsäuren mit ungerader Anzahl Kohlenstoffatome. Das entstehende Propionyl- CoA muss zuerst in Succinyl-CoA umgewandelt werden, bevor es in den Krebszyklus eingeschleust werden kann. Bei Vitamin-B 12- Mangel entstehen Methylmalonyl-CoA und Propionyl-CoA in grossen Mengen. Als Folge davon werden nicht-physiologische Fettsäuren mit ungerader Anzahl von C-Atomen synthetisiert und in die neuronalen Lipide eingebaut. Man nimmt an, dass auf diese Weise die neurologischen Komplikationen bei Vitamin- B 12-Mangel entstehen.

3 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2005;5: Tabelle 1. Folsäuremangel. Extracellular Space TCII- Cobalamin Cytoplasm TCII Cobalamin Mitochondrion Propionyl-CoA Methylmalonyl-CoA Succinyl-CoA Adenosylcobalamin Methylmalonyl- CoA Mutase a) Inadäquate Einnahme gehäuft bei Alkoholikern, Teenagern, älteren Menschen b) Vermehrter Bedarf Kindheit, Schwangerschaft, gesteigerte Hämopoiese (hämolytische Anämien), Hämodialyse c) Malabsorption Dünndarmerkrankungen: Sprue, bakterielle Überwucherung; Medikamente wie Phenytoin, Barbiturate d) Verminderter Metabolismus Inhibitoren der Dihydrofolat-Reduktase (Methotrexat, Pyrimethamine, Pentamidin, Trimethoprim) e) Alkohol 5-Methyl- 5-Methyl- Cobalamin Methylcobalamin HCy Met Methionine Synthase Abbildung 2. Vitamin-B 12-(Cobalamin-)Metabolismus. Cobalamin katalysiert beim Menschen zwei verschiedene Reaktionen: (i) Intramolekulare Austausche von Seitenketten. Eine solche ist wichtig bei der Umwandlung von Methylmalonyl-CoA (entstehend aus Propionyl-CoA) zu Succinyl-CoA in den Mitochondrien. Vitamin B 12 ist bei dieser Reaktion in der Form von Adenosylcobalamin ein essentieller Kofaktor. Methylmalonyl-CoA entsteht bei der b-oxidation von Fettsäuren mit ungerader Anzahl von C-Atomen sowie beim Katabolismus der Aminosäuren Isoleucin und Valin. Die Umwandlung zu Succinyl-CoA ist Voraussetzung für die weitere Metabolisierung im Krebszyklus. (ii) Methylierungen, wie z.b. bei der Umwandlung des endotheltoxischen Homocysteins in Methionin. Vitamin B 12 ist in der Form von Methylcobalamin der Methyldonor in dieser Reaktion, welche durch Methioninsynthase katalysiert wird. Methionin ist wiederum ein Methyldonor in einer Reihe von wichtigen Syntheseschritten im Protein-, DNA- und RNA-Stoffwechsel (in der Figur nicht dargestellt). Ein Vitamin-B 12-Mangel wird zu Erhöhungen der Konzentrationen von Methylmalonylsäure und von Homocystein im Blut führen (siehe Text). (Quelle: [1]) TCII = Transcobalamin II, ein Betaglobulin mit einem Molekulargewicht von 38000, ist ein Transporteiweiss für Cobalamin. = Tetrahydrofolat, Met = Methionin, HCy = Homocystein. Tabelle 2. Vitamin-B 12-Mangel. a) Inadäquate Einnahme Vegetarier (selten), häufiger bei Veganern b) Malabsorption Gestörte Absorption Achlorhydrie Antacida Partielle Gastrektomie oder Magenbypass Erkrankungen oder Resektion des terminalen Ileum c) Fehlender Intrinsic Factor Perniziosa Totale Gastrektomie d) Andere Konkurrierend (Blind-Loop-Syndrom: bakterielle Überwucherung, Fischbandwurm) Medikamente: p-aminosalicylsäure, Colchizin, Neomycin, Omeprazol Selten: kongenitale Dysfunktion oder Fehlen von Intrinsic Factor IF Mangel führt wie Folsäuremangel zu erhöhten Homocysteinwerten. Folsäure Hauptquelle für die Folsäure (Pteroylmonoglutamat) oder Folate (Pteroylpolyglutamate) sind Früchte, Gemüse und Vollkornprodukte. Die Anreicherung von Folsäure in Grundnahrungsmitteln wie Brotmehl als Prophylaxe von Neuralrohrdefekt und Arteriosklerose sowie thrombembolischen Komplikationen (Hyperhomocysteinämie, siehe unten) wird viel diskutiert, in der Schweiz aber nicht durchgeführt. Folsäure ist labil und wird beim Kochen zerstört. Der tägliche Minimalbedarf ist µg, kann aber um ein Mehrfaches erhöht sein, z.b. bei Schwangerschaft oder bei Hämolyse. In diesen Situationen wird eine tägliche Zufuhr von µg Folatäquivalent empfohlen. In den meisten Nahrungsmitteln ist die Folsäure an eine Kette mit Glutamatsäurerest gebunden. Die polare Seitenkette behindert die Absorption dieses Vitamins. Die g-glutamylcarboxypeptidase im Darmlumen konvertiert Pteroylpolyglutamat in Pteromonound Pterodiglutamate, welche leichter absorbiert werden können. Im Plasma liegt Folsäure vorwiegend als N5-Methyltetrahydrofolat vor und wird mit einem Träger in die Zelle transportiert. Intrazellulär wird die N5-Methylgruppe in einem Vitamin-B 12-abhängigen Schritt entfernt und in die Polyglutamatform zurückgewandelt. In dieser Form wird die Folsäure intrazellulär gespeichert. 5 bis 20 mg Folsäure sind so im Körper gespeichert, rund die Hälfte davon in der Leber. Ein Mangel kann nach wenigen Monaten entstehen. Die Hauptaufgabe der aktiven Form Tetrahydrofolsäure ist der Transfer von 1-Carbon-Gruppen, essentiell für die De-novo-Synthese von Purinen, Pyrimidinen und Methionin (Abb. 1). Durch die Methylierung von Homocystein zu Methionin kann der Homocysteinspiegel im Serum gesenkt werden. Ein hoher Homocysteinspiegel ist ein unabhängiger Risikofaktor für Arteriosklerose und für venöse und arterielle Thrombosen. Es besteht ein Zusammenhang zwischen einer unzureichenden Folsäureversorgung und einem erhöhten Risiko für verschiedene Schwangerschaftskomplikationen, unter anderem einem erhöhten Risiko für Neuralrohrdefekte.

4 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2005;5: Medikamente und andere Ursachen megaloblastärer Anämien Unabhängig vom Vitaminmangel verursachen Medikamente, die mit der DNA-Synthese interferieren, das Bild einer megaloblastären Anämie (z.b. Purin- und Pyrimidinantagonisten, Acyclovir, Zidovudine, Procarbazine). Selten sind erworbene Defekte der hämopoietischen Stammzelle und sehr selten angeborene Enzymdefekte (Tab. 3 p) Tabelle 3. Andere Ursachen megaloblastärer Anämien. a) Medikamente (Beeinträchtigung der DNA-Synthese) Purinantagonisten Pyrimidinantagonisten Andere: Procarbazin, Hydroxyurea, Acyclovir, Zidovudine b) Metabolische Störungen (selten) c) Megaloblastäre Anämien unklarer Ätiologien Refraktäre megaloblastäre Anämie Di Gugliemo s Syndrom kongenitale dyserythropoietische Anämie Klinik In unseren Breitengraden sind die häufigsten Ursachen der megaloblastären Anämien der Alkoholüberkonsum und die Perniziosa. Die Vitamin- B 12-Zufuhr ist meist ausreichend, ausgenommen bei Veganern. Daher ist meist die Malabsorption der Grund eines Vitamin-B 12-Mangels. Die Versorgung mit Folsäure hingegen ist oft marginal bei gelegentlich stark vermehrtem Verbrauch und verhältnismässig geringen Körperspeichern. Ein kombinierter Folsäure- und Vitamin- B 12-Mangel ist nicht selten, insbesondere, da ein Vitamin-B 12-Mangel sekundär einen Folsäuremangel hervorrufen kann. Vitamin-B 12-Mangel Die Klinik des Vitamin-B 12-Mangels betrifft das Blut, den Gastrointestinaltrakt und das Nervensystem. Die hämatologischen Symptome sind vor allem die der Anämie (Biermer sche Anämie) und ein diskreter Ikterus, Folge der ineffektiven Hämopoiese mit intramedullärer Hämolyse und erhöhtem Bilirubinwert. Die gastrointestinalen Manifestationen sind Ausdruck der verminderten Proliferation der Mukosazellen: eine rote, brennende Zunge (Hunter sche Glossitis), Anorexie mit leichtem Gewichtsverlust, eventuell mit Diarrhoe. Die neurologischen Symptome beginnen mit Demyelinisation, gefolgt von axonaler Degeneration und eventuellem Untergang der Neuronen. Dieses Endstadium ist irreversibel. Betroffen sind vorwiegend die peripheren Nerven, das Rückenmark (Hinter- und Seitenstränge) und das Hirn. Die früheste Manifestation sind Parästhesien der Extremitäten, Schwäche und Ataxie (funikuläre Myelose), klinisch mit Nachweis eines abgeschwächten Vibrations- und Lagesinns sowie abgeschwächte Muskeleigenreflexe. Über leichte Irritationen und Vergesslichkeit bis hin zur Demenz und Psychose sind alle mentalen Veränderungen möglich [4]. Es muss ausdrücklich darauf hingewiesen werden, dass neurologische Ausfälle als Folge eines Vitamin-B 12- Mangels bei einem Patienten mit normalen hämatologischen Indices überraschend oft auftreten können, besonders bei älteren Menschen. Die Therapie mit Folsäure kaschiert die hämatologischen Merkmale und erhöht die Wahrscheinlichkeit des Fortschreitens der neurologischen Komplikationen als Folge eines übersehenen Vitamin-B 12-Mangels. Im Fleisch ist das Cobalamin stark an Enzyme gebunden und wird durch Salzsäure und Pepsin im Magen aufgespaltet. Ältere Menschen über 70 Jahre sind oft nicht mehr in der Lage, das Cobalamin aus den Nahrungsmitteln freizusetzen, können aber das kristalline Vitamin B 12, das meist in Multivitaminpräparaten enthalten ist, absorbieren. Nur wenige ältere Menschen entwickeln einen klinisch manifesten Vitamin-B 12- Mangel, 10 30% aber haben biochemische Veränderungen wie einen erniedrigten Cobalamin-Transcobalamin-II-(=Transportprotein-)Wert, eine erhöhte Plasmakonzentration von Homocystein oder beides. Diese Patienten können sich mit neurologischen und/oder psychiatrischen Störungen präsentieren, einschliesslich peripherer Neuropathie, Gangstörung, bis hin zu Gedächtnisverlust, Depressionen und demenzieller Entwicklung. Die Perniziöse Anämie ist die häufigste Ursache eines Vitamin-B 12-Mangels [5]. Sie ist charakterisiert durch eine atrophe Gastritis oder autoimmune Zerstörung der Parietalzellen mit konsekutiv eingeschränkter Produktion von Intrinsic Factor (IF). Die Prävalenz liegt bei 0,1 0,2%. Das Vorkommen ist bei Männern und Frauen gleich. Die Perniziosa kommt häufiger in Nord- als Südeuropa vor und hat ein typisches Präsentationsalter um die 60 Jahre. Die Inzidenz ist häufiger bei Patienten mit anderen Autoimmunerkrankungen, wie z.b. Hashimoto-Thyreoiditis, insulinpflichtiger Diabetes mellitus, M. Addison, M. Basedow, Myasthenia gravis, Vitiligo. Bei 90% der Patienten können Antiparietalzellantikörper und bei 60% Anti-IF-Antikörper nachgewiesen werden. Die Antiparietalzellantikörper sind unspezifisch: Sie sind bei 50% der Patienten mit atropher Gastritis ohne Perniziosa auch nachweisbar, ebenso bei 10 15% einer unselektionierten Patientengruppe. Anti-IF-Antikörper sind bei Patienten mit atropher Gastritis meist negativ, jedoch gehäuft nachweisbar bei Familienangehörigen ohne manifesten Vitamin-B 12- Mangel.

5 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2005;5: Folsäuremangel In den letzten Jahren werden z.b. in den USA verschiedene Nahrungsmittel mit Folsäure angereichert. Ursache eines Folsäuremangels ist meistens eine Fehl- oder Unterernährung (Alkoholiker, «Junk food»). Die gastrointestinalen Symptome sind ähnlich wie die beim Vitamin- B 12-Mangel, nur ausgeprägter. Diarrhoe, Cheilosis und Glossitis sind oft vorhanden. Im Gegensatz zum Vitamin-B 12-Mangel treten keine neurologischen Ausfälle auf. Ein vermehrter Bedarf an Folsäure besteht während der Schwangerschaft. Ein Mangel in den ersten Wochen erhöht das Risiko eines Neuralrohrdefektes. Seit dieser Erkenntnis und der entsprechenden Folsäuresubstitution konnte die Inzidenzrate um 50% gesenkt werden. Kinder und Adoleszente in den Wachstumsphasen haben ebenfalls einen erhöhten Folsäurebedarf. Hämodialysierte Patienten verlieren Folsäure über das Dialysat und müssen substituiert werden. Die einheimische Sprue kann Ursache eines signifikanten Folsäuremangels sein, was zur zunehmenden Absorptionsstörung durch die zusätzlich geschädigte Darmmukosa führt. Diagnose Eine signifikante Makrozytose (MCV >100 fl) lässt den Verdacht auf eine megaloblastäre Anämie aufkommen. Differentialdiagnostisch kommen neben einem Vitamin-B 12- oder Folsäuremangel die Hämolyse, Lebererkrankungen, der Alkoholismus, die Hypothyreose und aplastische Anämien in Betracht. Bei gleichzeitigem Eisenmangel oder Thalassämie ist die Makrozytose weniger ausgeprägt. Das MCV steigt meist an, bevor es zu einem Hämoglobinabfall kommt. Dennoch ist nicht selten bei nachgewiesenem Vitamin-B 12-Mangel das MCV im Normbereich. Die Retikulozytenzahl ist erniedrigt. Der Blutausstrich zeigt die typische Aniso- und Poikilozytose mit Makroovalozyten sowie Neutrophile mit hypersegmentierten Kernen (>6 Lobuli). Die Aussagekraft wird jedoch überbewertet und erfordert viel Erfahrung. Das Knochenmark (für die Diagnosestellung nicht indiziert) ist hyperzellulär mit erniedrigtem Myelo-/Erythropoiese-Verhältnis und weist freiliegendes Eisen auf. Die ineffektive Erythropoiese führt zu einem erhöhten indirekten Bilirubin und LDH-Isoenzym 1 im Plasma. Zur Abklärung eines Patienten mit megaloblastärer Anämie [1] gehört die Messung des Cobalamins im Serum (normal pg/ml). Die Sensitivität und Spezifität dieses Testes für die Diagnose eines Vitamin-B 12-Mangels werden in verschiedenen Publikationen sehr unterschiedlich gewertet. Der fehlende «Goldstandard» und unterschiedliche Messparameter (Erfassen des Ansprechens auf die Substitution nach Klinik vs. Metabolitenbestimmungen) sind mögliche Erklärungen für die unterschiedlichen Wertungen. Eine Konzentration von <100 pg/ml ist Ausdruck eines klinisch relevanten Vitamin-B 12- Mangels mit einer Sensitivität von 97% und Spezifität von 90%. Ein «subklinischer» Vitamin-B 12- Mangel kann bei gemessenen Serumwerten von pg/ml vermutet werden. Diese Patienten mit «normalen» gemessenen Vitamin-B 12- Werten können bereits elektrophysiologische nachweisbare neurologische Störungen haben (siehe oben). Umgekehrt werden auch «falsch» tiefe Werte gemessen; die Ursache ist meist unklar (Tab. 4 p). Tabelle 4. Ursachen für falsche Vitamin-B 12-Werte. Falsch «normaler» Wert Myeloproliferative Syndrome Lebererkrankungen Intestinale bakterielle Überwucherung Vorherige Gabe von Vitamin B 12 Falsch tiefe Werte Folsäuremangel Schwangerschaft Antikonzeptiva Multiples Myelom Eine erhöhte Plasmakonzentration des Homocysteins (>15 µmol/l) ist ein sehr sensitiver Indikator eines Vitamin-B 12-Mangels in der frühen Phase, aber leider wenig spezifisch. Einem erhöhten Homocysteinwert liegt eher selten ein erniedrigter Vitamin-B 12-Wert zu Grunde und ist zudem abhängig vom Kreatininwert. Die Methylmalonsäure (MMA) ist mindestens gleich sensitiv wie das Homocystein mit einer höheren Spezifität. Die Normwerte sind noch nicht definiert (Änderungen in den letzten Jahren). Abnorme Werte werden gemessen bei Nierenisuffizienz, bei Volumenmangel, wahrscheinlich auch bei bakterieller Überwucherung des Darmes. Es gibt unterschiedliche Normwerte für Kinder und ältere Patienten. Dieser Test ist teuer und aufwendig, er hat sich in der Klinik als Routineuntersuchung noch nicht etabliert. Mehr als 90% aller Patienten mit einem Vitamin- B 12-Mangel haben eine Absorptionsstörung von freiem Vitamin B 12. Da eine Perniziosa die häufigste Ursache ist, kann diese im Serum mit IF- Antikörper und Serumgastrin nachgewiesen werden. Der positive Nachweis von IF-Antikörper hat eine Sensitivität von 70% mit einer Spezifität von fast 100%. Die Parietalzellen Antikörper sind diagnostisch unzuverlässig. Eine Endoskopie des oberen Gastrointestinaltraktes gibt Auskunft über andere Erkrankungen (Sprue, maligne Erkrankung, bakterielle Überwucherung). Der Schillingtest [6] wird eingesetzt, um eine Absorptionsstörung von Vitamin B 12 nachzuweisen. Er kann in der weiteren Differentialdiagnose hilfreich sein, wenn die oben erwähnten Blutteste und die endoskopische Untersuchung nicht diagnostisch sind. Seine Durchführung ist jedoch

6 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2005;5: beschwerlich und Fehlern unterworfen. Er wird immer seltener durchgeführt. Bei diesem Test wird die Absorption des an IF gebundenen Cobalamins im distalen Ileum gemessen. Der Patient schluckt radioaktiv markiertes, kristallines Cobalamin, dessen Absorption in einer 24-Stunden-Urinmenge bestimmt wird (Schilling I). Zum Nachweis von fehlendem IF kann dieser zusätzlich zum Cobalamin peroral verabreicht werden (Schilling II). Nicht erfasst werden oder zu falschen Interpretationen führen können ein partieller IF-Mangel oder Hypohydrochlorie des Magens, Absorptionsstörungen des terminalen Ileums als Folge einer Mukosaschädigung wegen Vitamin-B 12-Mangels, fehlerhafte Urinsammlung und Niereninsuffizienz. Ungelöst ist das Problem der Diagnostik beim subklinischen Vitamin-B 12- Mangel mit Verdacht auf neurologische Defizite. Die Folsäurekonzentration im Serum beträgt 6 20 ng/ml, Werte <4 ng/ml gelten als diagnostisch für einen Folsäuremangel. Serumwerte geben nur Auskunft über kürzlich stattgefundene Änderungen in der Einnahme und sind kurzzeitigen Fluktuationen unterworfen. Die Folsäurebestimmung in den Erythrozyten gibt bessere Informationen über den wahren Stand und wird zur weiteren Abklärung empfohlen. Therapie Nachdem die Ursache gefunden und, falls möglich, behandelt worden ist, muss Vitamin B 12 substituiert werden. Empfohlen werden 1000 µg Cyanocobalamin intramuskulär 1x wöchentlich während 8 Wochen, gefolgt von 1000 µg Cyanocobalamin alle 3 Monate lebenslänglich. Cobalaminmangel kann auch durch die perorale Gabe von 2 mg kristallinem Vitamin B 12/Tag korrigiert werden. Nach 4 5 Tagen beginnen die Retikulozyten anzusteigen mit einem Peak nach 7 Tagen und Normalisierung der Anämie über die nächsten Wochen. Kommt es nicht zu der erwarteten Retikulozytenkrise, so muss nach anderen Ursachen gesucht werden. In der frühen Phase der Substitution kann es zu einer Hypokaliämie kommen. Sollte bei einer schweren Anämie eine Bluttransfusion notwendig werden, muss diese mit grosser Sorgfalt durchgeführt werden, da es zu einer Volumenüberlastung kommen kann. Die neurologischen Symptome erholen sich nicht immer; die besten Resultate sind zu erwarten, wenn der Mangel möglichst früh erkannt wird. Bei der Perniziosa besteht ein erhöhtes Risiko von Magenkarzinomen, regelmässige endoskopische Kontrolluntersuchungen sind deshalb indiziert. Die Folsäure wird mit täglich 1 mg ersetzt, bei Malabsorption sind Dosen bis 5 mg indiziert. Der Anstieg der Retikulozyten und die Korrektur der Anämie erfolgen über den ähnlichen Zeitraum wie nach Substitution mit Cobalamin. Wie oben erwähnt muss nochmals mit Deutlichkeit darauf hingewiesen werden, dass therapeutische Dosen von Folsäure die hämatologischen Veränderungen eines Vitamin-B 12-Mangels voll auskorrigieren können, währenddem die neurologischen Defizite unverändert zum Nachteil des Patienten fortschreiten. Ausschau/Zukunft Homocystein heute: Die Folsäure-Cobalamin-Connection Die Homocysteinkonzentration im Blut ist normalerweise niedrig mit Konzentrationen von 5 15 µmol/l. Eine Hyperhomocysteinämie ist ein unabhängiger Risikofaktor für vaskuläre Erkrankungen und Thrombosen [7, 8]. Homocystein wird im Plasma zu Homocystin autooxidiert; bei diesem Prozess entsteht unter anderem Hydrogenperoxid, welches endotheltoxisch wirkt und die Oxidation von LDL fördert. Das Endothel nimmt bei hohen Homocysteinkonzentrationen im Blut einen prothrombotischen Phänotyp an. Die Produktion von NO wird gehemmt, was gefässkonstriktiv wirkt. Ausserdem ist Homocystein ein Mitogen für die glatten Muskelzellen. Alle diese Mechanismen fördern die Atherosklerose. Der Metabolismus von Homocystein erfolgt über zwei enzymatische Wege: entweder wird Homocystein zu Methionin remethyliert oder es wird in einem Vitamin-B 6-abhängigen Schritt zu Cystein umgewandelt und schliesslich als Sulfat im Urin ausgeschieden (Transsulfurierung). Der Metabolismus von Homocystein erfordert somit Folsäure, Vitamin B 12 und Vitamin B 6 als Kofaktoren. Ein Vitaminmangel kann einfach behoben werden, zum Beispiel mit je einer Tablette Benexol und Folvite täglich während vier Wochen. Ob diese Korrektur auch ein verringertes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen mit sich bringt, ist noch zu beweisen. Eine prospektive Kohortenstudie mit > Frauen (Nurses health study [9]) zeigte eine signifikante umgekehrte Beziehung der Mortalität wie auch Morbidität für kardiovaskuläre Erkrankungen zur täglichen Einnahme von Folsäure (und Vitamin B 6). Der Follow-up betrug über 14 Jahre mit einer relativen Reduktion von 31% einer koronaren Erkrankung für Frauen in der höchsten Quintile verglichen mit Frauen in der niedrigsten Quintile. Dank Unser Dank gilt Frau Dr. med. L. Quadri und Herrn Dr. M. Risti für die kritische Durchsicht des Manuskripts und Frau S. Banz für die Sekretariatsarbeit.

7 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2005;5: Korrespondenz: Dr. med. Heidi Dazzi Medizinische Klinik Spital Limmattal Urdorferstrasse 100 CH-8952 Schlieren Literatur 1 Carmel R, Rosenblatt DS, Watkins D. Update on cobalamin, folate, and homocysteine. Education Program Book. ed. San Diego: American Society of Hematology; p Babior BM, Bunn HF. Megaloblastic anemias. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL (eds.). Harrison s Principles of Internal Medicine. 15 th edition. New York: McGraw-Hill; p Carmel R. Current concepts in cobalamin deficiency. Annu Rev Med 2000;51: Carmel R, Gott PS, Waters CH, Cairo K, Green R, Bondareff W, et al. The frequently low cobalamin levels in dementia usually signify treatable metabolic, neurologic and electrophysiologic abnormalities. Eur J Haematol 1995;54: Toh BH, van Driel IR, Gleeson PA. Pernicious anemia. N Engl J Med 1997;337: Snow CF. Laboratory diagnosis of vitamin B 12 and folate deficiency: a guide for the primary care physician. Arch Intern Med 1999;159: Hankey GJ, Eikelboom JW. Homocysteine and vascular disease. Lancet 1999;354: Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med 1998;338: Willet WC, Stampfer MJ. Dietary fat and the risk of breast cancer. N Engl J Med 1987;316:622 8.